给药,因为口服给药时,利多卡因在肝脏经代谢生成(3-115),后者被微粒体酰胺酶迅 速水解,生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺( Tocainide,3-116),因为 结构中存在α-甲基甘氨酸结构,在肝脏仅被缓慢代谢,是一个有效的口服抗心律失常药 )M+-C-CHN-CaHls CHNH (3-114 3-115) (二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于先导化合物只提供一种新作用 的结构类型,往往因作用强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用,不能直接用于临床。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰,以优化出具有良好的药效、合理的药代 和最低的毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法,主要有药物的潜伏化(Drug lantentiation)和软药( Soft drug)设计。药物的潜伏化又包括前药( Prodrug)和生物前体 ( Bioprecursor)。 药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物,后者在体内经酶或化学作 用,生成原药,发挥药理作用。例如,许多抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉 素和红霉素等,由于结构中有许多极性基团,在使用过程中口服生物利用度较低,不能更 好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药,可増加其脂溶性,提高其口服生物利用 度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后,经水解产生活性,如氨苄青霉素( Ampicillin 3—-117a)亲脂性较差,口服用药只吸收30%-40%,将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 ( Pivampicillin,3-117b),口服吸收好,在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。 CoOR G-117a)R叫Ho (3-517b)R=hD 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体,在体内起作用后,经预料的和可 控制的代谢作用,转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀胆碱(3-113)例子, 实际也属于软药的范畴。 药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容,详见本书第四章药物设计原理。给药，因为口服给药时，利多卡因在肝脏经代谢生成(3—115)，后者被微粒体酰胺酶迅 速水解，生成无活性的二甲苯胺。利多卡因的衍生物妥卡胺(Tocainide，3—116)，因为 结构中存在α-甲基甘氨酸结构，在肝脏仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药。 (二)利用药物代谢知识进行先导化合物的优化 先导化合物的优化是研究和开发新药的重要环节。由于先导化合物只提供一种新作用 的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理以及药物不良作用，不能直接用于临床。 需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以优化出具有良好的药效、合理的药代 和最低的毒副作用的新药。 利用药物代谢知识来进行先导化合物优化的方法，主要有药物的潜伏化 (Drug lantentiation)和软药(Soft drug)设计。药物的潜伏化又包括前药(Prodrug)和生物前体 (Bioprecursor)。 药物的潜伏化是指将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作 用，生成原药，发挥药理作用。例如，许多抗生素如青霉素、头孢菌素、四环素、林可霉 素和红霉素等，由于结构中有许多极性基团，在使用过程中口服生物利用度较低，不能更 好地发挥其抗菌活性。若将其结构酯化制成前药，可增加其脂溶性，提高其口服生物利用 度和抗菌活性。这些前药在体内吸收后，经水解产生活性，如氨苄青霉素(Ampicillin， 3—117a)亲脂性较差，口服用药只吸收30％—40％，将极性基团羧基酯化后生成匹氨西林 (Pivampicillin，3—117b)，口服吸收好，在体内经水解后产生氨苄青霉素而发挥作用。 软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可 控制的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。本节提及的氯化琥珀胆碱（3-113）例子， 实际也属于软药的范畴。 药物潜伏化和软药在药物设计中应用的内容，详见本书第四章药物设计原理