体育科学 CHINA SPORT SCIENCE 2020年(第40卷)第4期 章编号:1000-677X(202004-0059-08 Do:10.16469css.202004007 运动对骨质影响的表观遗传机制研究进展 胡晓磐12,李世昌12,孙朋12 (1.华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室,上海200241; 2.华东师范大学体育与健康学院,上海200241) 摘要:骨质变化除了与性别、年龄、激素水平、生活方式和机械受力等因素有关外,还与表观遗传调控途径有关。表 观遗传调控的3大主要途径包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。在遗传-环境范畴内,运动作为外源性力 学刺激,可以通过调控DNA去甲基化促成骨生成,调控鉏蛩白修饰雏持骨稳态和非编码RNA影响骨代谢迺路,这些 均是运动通过表观遗传途径改善骨质健康的可能杋制。梳理近年来表观遗传调控在骨鉏织运动医学领域的研究进 展,有助于为运动健骨和防治骨质疏松等代谢性疾病提供新思路。 关键词:表观遗传;骨质疏松;运动;骨代谢;DNA甲基化;组蛋白修饰;非编码RNA 中图分类号:G8042文献标识码:A 随着系统生物学、骨分子生物学和遗传学硏究的发2003);不益于骨健康的高危环境因素则包括营养失衡 展,骨形成或骨吸收不仅受激素、代谢和机械应力的影钙摄入不足、缺乏运动和不良的生活习惯等( Bloomfield, 响,还可能与表观遗传( epigenetic)有关( Amjadi- Moheb et2003)。DNA甲基化正是在遗传-环境-骨质变化范畴内 al.2019)。表观遗传在不改变核酸序列的情况下,使基由基因和外界环境的相互作用,引起生命周期内骨质改 因表达发生可遗传变化,以DNA甲基化( DNA methy la-变的表观遗传调控方式之一。研究发现,妊娠期妇女缺 ion)、组蛋白修饰( histone modifications)和非编码RNA失维生素D将导致CYP2R1和CYP24A1等基因位点高甲 ( non-coding rnas, ncRNAs)3种方式为主( Letarouilly et基化,使子代基因沉默,造成后代整体表观遗传程序功能 al.2019)(表1)。而与基因突变有所不同的是,表观遗传障碍( Michou,20l8; Pike et al.2015; Von et a.,2018)(图 的改变具有可逆性(张严焱等,2018)。有研究发现,身体2),由此可解释孕期维生素D不足与胎儿骨发育迟缓和 活动通过影响相关基因的表观遗传修饰,从而起到预防儿童期骨量减损的联系。Wang等(2018)发现,骨质疏松 和改善病症的效用( Zimmer et al.,2016)(图1),这意味着 steoporosis,OP)患者骨组织内促破骨细胞分化的核因 运动作为外源性刺激,可充当环境表观遗传调制器,在不子kB受体活化因子配体( receptor activator of nuclear fac- 影响DNA编码的前提下,通过直接或间接作用于骨组织tor- kB ligand, RANKL)呈基因启动子低甲基化,而抑制破 细胞,发挥提升骨量、骨密度,改善骨强度等骨骼机械性骨细胞生成的骨保护素( osteoprotegerin,OPG)表现为启 能的功能。这可能是引起基因组一致的同卵双生子在不动子高甲基化,使得 RANKL高表达而OPG不足。这与正 同环境下呈现出身高及骨健康状况差异的原因,也是解常骨组织中 RANKL/OPG通路状态相反,反映出原发性骨 释了运动影响骨质变化的潜在机制。基于此,本文综述质疏松所表现的 RANKL/OPG通路紊乱,可能是由于 国内外运动对骨质影响的表观遗传学研究进展,并系统DNA甲基化状态改变所致。 闸述其中表观遗传的可能机制。 收稿日期:2019-02-14;修订日期:2020-0401 1表观遗传与骨质变化 基金项目:上海市科委基础研究重点项目(16JC1400500 1.1DNA甲基化与骨质 第一作者简介:胡晓磐(1995-),女,在读博士研究生,主要研究方向 骨质的强健与遗传及环境因素密切相关,主要候选基 为运动人体科学,Emai:18817873319a163com *通信作者简介:李世昌(1956-),男,教授博士研究生导师,主要研究 因涉及钙磷代谢调节激素、性激素、细胞因子及其相应的 方向为运动对骨影响的分子机制, E-mail:scli@tx.ecmu 受体基因和I型胶原蛋白基因(张奎等,2017; Qi et a2020年（第40卷）第4期 Vol. 40,No.4,59-66,2020 体 育 科 学 CHINA SPORT SCIENCE 运动对骨质影响的表观遗传机制研究进展 胡晓磐1,2 ，李世昌1,2* ，孙 朋1,2 （1. 华东师范大学“青少年健康评价与运动干预”教育部重点实验室，上海 200241； 2. 华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241） 摘 要：骨质变化除了与性别、年龄、激素水平、生活方式和机械受力等因素有关外，还与表观遗传调控途径有关。表 观遗传调控的3大主要途径包括DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA。在遗传-环境范畴内，运动作为外源性力 学刺激，可以通过调控DNA去甲基化促成骨生成，调控组蛋白修饰维持骨稳态和非编码RNA影响骨代谢通路，这些 均是运动通过表观遗传途径改善骨质健康的可能机制。梳理近年来表观遗传调控在骨组织运动医学领域的研究进 展，有助于为运动健骨和防治骨质疏松等代谢性疾病提供新思路。 关键词：表观遗传；骨质疏松；运动；骨代谢；DNA甲基化；组蛋白修饰；非编码RNA 中图分类号：G804.2 文献标识码：A 随着系统生物学、骨分子生物学和遗传学研究的发 展，骨形成或骨吸收不仅受激素、代谢和机械应力的影 响，还可能与表观遗传（epigenetic）有关（Amjadi-Moheb et al.，2019）。表观遗传在不改变核酸序列的情况下，使基 因表达发生可遗传变化，以 DNA 甲基化（DNA methyla‐ tion）、组 蛋 白 修 饰（histone modifications）和 非 编 码 RNA （non-coding RNAs，ncRNAs）3 种方式为主（Letarouilly et al.，2019）（表 1）。而与基因突变有所不同的是，表观遗传 的改变具有可逆性（张严焱 等，2018）。有研究发现，身体 活动通过影响相关基因的表观遗传修饰，从而起到预防 和改善病症的效用（Zimmer et al.，2016）（图 1），这意味着 运动作为外源性刺激，可充当环境表观遗传调制器，在不 影响 DNA 编码的前提下，通过直接或间接作用于骨组织 细胞，发挥提升骨量、骨密度，改善骨强度等骨骼机械性 能的功能。这可能是引起基因组一致的同卵双生子在不 同环境下呈现出身高及骨健康状况差异的原因，也是解 释了运动影响骨质变化的潜在机制。基于此，本文综述 国内外运动对骨质影响的表观遗传学研究进展，并系统 阐述其中表观遗传的可能机制。 1 表观遗传与骨质变化 1.1 DNA甲基化与骨质 骨质的强健与遗传及环境因素密切相关，主要候选基 因涉及钙磷代谢调节激素、性激素、细胞因子及其相应的 受体基因和 I 型胶原蛋白基因（张奎 等，2017；Qi et al.， 2003）；不益于骨健康的高危环境因素则包括营养失衡、 钙摄入不足、缺乏运动和不良的生活习惯等（Bloomfield， 2003）。DNA 甲基化正是在遗传-环境-骨质变化范畴内， 由基因和外界环境的相互作用，引起生命周期内骨质改 变的表观遗传调控方式之一。研究发现，妊娠期妇女缺 失维生素 D 将导致 CYP2R1 和 CYP24A1 等基因位点高甲 基化，使子代基因沉默，造成后代整体表观遗传程序功能 障碍（Michou，2018；Pike et al.，2015；Von et al.，2018）（图 2），由此可解释孕期维生素 D 不足与胎儿骨发育迟缓和 儿童期骨量减损的联系。Wang 等（2018）发现，骨质疏松 （osteoporosis，OP）患者骨组织内促破骨细胞分化的核因 子 kB 受体活化因子配体（receptor activator of nuclear fac‐ tor-kB ligand，RANKL）呈基因启动子低甲基化，而抑制破 骨细胞生成的骨保护素（osteoprotegerin，OPG）表现为启 动子高甲基化，使得 RANKL 高表达而 OPG 不足。这与正 常骨组织中 RANKL/OPG 通路状态相反，反映出原发性骨 质 疏 松 所 表 现 的 RANKL/OPG 通 路 紊 乱 ，可 能 是 由 于 DNA 甲基化状态改变所致。 文章编号:1000-677X(2020)04-0059-08 DOI:10.16469/j.css.202004007 收稿日期：2019-02-14；修订日期：2020-04-01 基金项目：上海市科委基础研究重点项目（16JC1400500）。 第一作者简介：胡晓磐（1995-），女，在读博士研究生，主要研究方向 为运动人体科学，E-mail: 18817873319@163.com。 *通信作者简介：李世昌（1956-），男，教授，博士研究生导师，主要研究 方向为运动对骨影响的分子机制，E-mail: scli@tyxx.ecnu. edu.cn。 59