290 遗传Hereditas(Beijing)2016 第38卷 嘌呤的单链突出序列。研究表明，端粒末端通过3' 进行延伸，同时细胞中也存在一种不依赖端粒酶的端 单链突出侵入到端粒的双链中，形成一个套锁样结 粒延伸机制，称为端粒的替代延伸途径(Alternative 构一Tlo0p,然后端粒结合蛋白与其结合以保持此 lengthening of telomeres,ALT),其主要机制是同源重 结构稳定四。“Shelterin'”复合体由6个特异性结合端 组。大部分癌细胞都利用完整的RNA分子作为端 粒的蛋白构成，包括端粒重复序列结合因子1(TRFI)、粒DNA反转录合成的模板，通过端粒酶依赖途径进 端粒重复序列结合因子2(TRF2)、抑制/激活蛋白 行染色体末端更新。通常情况下，正常细胞的端粒 (RAP1)、端粒保护蛋白1(POT1)、TRFI相互作用核 酶活性主要存在于胚胎细胞、精子细胞和干细胞中， 因子2(TIN2)和TPP1(POT1和TN2组织蛋白)，2。 而体细胞几乎完全缺乏，但是大部分癌细胞具有端 这些蛋白可以特异性结合端粒DNA,具有维持端粒 粒酶活性，为癌症检测和治疗提供了重要靶标。 长度、促进T-loop形成、招募端粒酶(Telomerase) 端粒酶最初在纤毛虫(Tetrahymena thermophila) 到端粒末端并且防止染色质末端作为DNA损伤灶 中发现，是大多数哺乳动物体内负责端粒延伸的特 被识别等功能，。由于DNA的半不连续复制导致 异性反转录酶。端粒酶主要包含两个亚单位：端粒 了染色质末端的不完整，以及端粒面临着核酸酶和 酶RNA模板(Telomerase RNA component,,TERC)和 其他有害因子的危害，因此在每一次细胞分裂后端 具有催化性的反转录酶(Telomerase reverse transcip- 粒都会发生缩短，图1显示了端粒末端的结构。维持 tase,TERT)。其中，TERC包含一个与端粒互补的序 端粒长度的主要机制是通过端粒酶对端粒重复序列 列，是端粒重复序列d(TTAGGG)复制的模板。而端 2~30kb的端粒重复序列 50-300bp的突出末端 TTAGGG] TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG-3 AATCCCI AATCCCAATCCC AATC-5 Shelterin Shelterin Shelterin Shelterin Shelterin 染色体末端 DNA损伤信号 HR和NHEJ 保护结构的形成 的抑制 信号通路的抑制 B [TTAGGGL TTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAGGGTTAG-3 [AATCCCI AATCCCAATCCC AATC-5 TELOMERASE Shelterin Shelterin NUCLEASE Shelterin 抑制过量核酸酶的降解 端粒的正、负调控 图1端粒未端的结构及功能 Fig.1 The structure and function of the telomeric ends A:端粒末端保护结构及其功能：B:端粒长度的动态平衡。 粒的延伸是通过其催化组分TERT完成的，另外一 些端粒/端粒酶相关蛋白与这两个组分结合在一起 ?1994-2016 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net290 遗传 Hereditas (Beijing) 2016 第 38 卷 嘌呤的单链突出序列。研究表明，端粒末端通过 3′ 单链突出侵入到端粒的双链中，形成一个套锁样结 构——T-loop，然后端粒结合蛋白与其结合以保持此 结构稳定[1]。“Shelterin”复合体由 6 个特异性结合端 粒的蛋白构成，包括端粒重复序列结合因子 1(TRF1)、 端粒重复序列结合因子 2(TRF2)、抑制/激活蛋白 (RAP1)、端粒保护蛋白 1(POT1)、TRF1 相互作用核 因子 2(TIN2)和 TPP1(POT1 和 TIN2 组织蛋白) [1,2]。 这些蛋白可以特异性结合端粒 DNA，具有维持端粒 长度、促进 T-loop 形成、招募端粒酶(Telomerase) 到端粒末端并且防止染色质末端作为 DNA 损伤灶 被识别等功能[1,3]。由于 DNA 的半不连续复制导致 了染色质末端的不完整，以及端粒面临着核酸酶和 其他有害因子的危害，因此在每一次细胞分裂后端 粒都会发生缩短，图 1 显示了端粒末端的结构。维持 端粒长度的主要机制是通过端粒酶对端粒重复序列 进行延伸，同时细胞中也存在一种不依赖端粒酶的端 粒延伸机制，称为端粒的替代延伸途径(Alternative lengthening of telomeres, ALT)，其主要机制是同源重 组[4]。大部分癌细胞都利用完整的 RNA 分子作为端 粒 DNA 反转录合成的模板，通过端粒酶依赖途径进 行染色体末端更新。通常情况下，正常细胞的端粒 酶活性主要存在于胚胎细胞、精子细胞和干细胞中， 而体细胞几乎完全缺乏，但是大部分癌细胞具有端 粒酶活性，为癌症检测和治疗提供了重要靶标。 端粒酶最初在纤毛虫(Tetrahymena thermophila) 中发现，是大多数哺乳动物体内负责端粒延伸的特 异性反转录酶。端粒酶主要包含两个亚单位：端粒 酶 RNA 模板(Telomerase RNA component, TERC)和 具有催化性的反转录酶(Telomerase reverse transcip￾tase, TERT)。其中，TERC 包含一个与端粒互补的序 列，是端粒重复序列 d(TTAGGG)复制的模板。而端 图 1 端粒末端的结构及功能 Fig. 1 The structure and function of the telomeric ends A：端粒末端保护结构及其功能；B：端粒长度的动态平衡。 粒的延伸是通过其催化组分 TERT 完成的，另外一 些端粒/端粒酶相关蛋白与这两个组分结合在一起