药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(7:1175-1178 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 研制替格瑞洛是从具有弱拮抗作用的ATP开始的,用药物化学的构效美系和概念验证,几乎对AP结构的 东西南北中”进行了全面的改造,合成的6000多个目标化合物足以说明曲折复杂的研发过程和从事首创药物 的艰辛。研发者为满足临床的不同需求,在一个研发的路径上,相继诞生了两个不同结构的注射用药和口服用 (编者按) DO:10.16438/0513-4870.20141l1 从ATP到替格瑞洛的结构演化轨迹 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1概说 验。将人血小板经洗涤后悬浮于 Tyrode缓冲液中,加 替格瑞洛是抑制血小板聚集的药物,由阿斯利入ADP以使血小板聚集,加入不同浓度的受试物以 康公司研制,于2010和2011年分别在欧盟和美国上抑制聚集过程,用浊度仪测定聚集程度,计算受试物 市。它的作用靶标是二磷酸腺苷(ADP)受体P2Y12,的活性ICo或 pICo( Humphries RG, Tomlinson W, 与已经上市的血小板抑制剂氯吡格雷等作用靶标相 ngall Ah,etal.FPL66096: a novel, highly potent and 同,但结合位点不同,氯吡格雷在P2Y12受体与 ADP selective antagonist at human platelet P2T-purinoceptors 竞争结合位点,发生不可逆结合;而替格瑞洛可逆性 Br J Pharmacol,1994,11:1057-1063) 地结合于P2Y12变构区 4化学线索一ATP对P2Y12具有弱抑制作用 2研制背景与靶标 ADP(1)是P2Y12受体激动剂,而ATP(2)对 血小板的生理功能是止血,血管破裂出血,经血PY12具有弱抑制作用,plCs0=36,虽然ATP水溶性 小板聚集促使血凝。然而血小板在动脉壁斑块上的聚良好(logD4=-3),适于注射应用,但由于对其他受 集会形成血栓,造成栓塞,可发生危及生命的心肌梗体亚型也有抑制作用,而且在体内的稳定性差,不 死和脑卒中。所以防止血栓形成是降低心脑血管疾病药用。但ATP可作为研发P2Y12拮抗剂的起始物 的重要环节 5结构改造 血小板上具有核苷受体,其中P2Y12受体亚型, 对ATP的结构改造主要集中在3个部位,即三磷 经ADP结合而活化,在动脉血栓形成的过程中起关酸链、C2的取代和C6上的胺基(N6)取代,如通式 键作用。ADP结合于血小板的P2Y12受体,使血小3所示 板形状改变,暴露出糖蛋白 nb/lla(Ib/a为血小板5.1磷酸侧链的变换ATP比ADP多出一个γ磷酸 与纤维蛋白原发生交联的位点)。再经内源性聚集调基,对P2Y12作用正好相反,由ADP的激动转变为 节剂如血栓烷A2、5-HT和ADP等的释放,发生放大ATP的拮抗作用,推测归因于ATP的y-磷酸基负电荷 效应,形成持续性的血小板聚集 起重要作用(这是一个科学假定)。推论保持3个磷酸 3评价活性的模型 单元是维持拮抗作用之必需。然而在心血管组织细胞 化合物抑制血小板聚集的初筛模型是用离体实表面存在外核苷酸酶( ectonucleotidase,可将ATP的药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (7): 1175 −1178 · 1175 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 研制替格瑞洛是从具有弱拮抗作用的 ATP 开始的, 用药物化学的构效关系和概念验证, 几乎对 ATP 结构的 “东西南北中”进行了全面的改造, 合成的 6 000 多个目标化合物足以说明曲折复杂的研发过程和从事首创药物 的艰辛。研发者为满足临床的不同需求, 在一个研发的路径上, 相继诞生了两个不同结构的注射用药和口服用 药, 一石二鸟。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-1117 从 ATP 到替格瑞洛的结构演化轨迹 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 概说 替格瑞洛是抑制血小板聚集的药物, 由阿斯利 康公司研制, 于 2010 和 2011 年分别在欧盟和美国上 市。它的作用靶标是二磷酸腺苷 (ADP) 受体 P2Y12, 与已经上市的血小板抑制剂氯吡格雷等作用靶标相 同, 但结合位点不同, 氯吡格雷在P2Y12受体与ADP 竞争结合位点, 发生不可逆结合; 而替格瑞洛可逆性 地结合于 P2Y12 变构区。 2 研制背景与靶标 血小板的生理功能是止血, 血管破裂出血, 经血 小板聚集促使血凝。然而血小板在动脉壁斑块上的聚 集会形成血栓, 造成栓塞, 可发生危及生命的心肌梗 死和脑卒中。所以防止血栓形成是降低心脑血管疾病 的重要环节。 血小板上具有核苷受体, 其中 P2Y12 受体亚型, 经 ADP 结合而活化, 在动脉血栓形成的过程中起关 键作用。ADP 结合于血小板的 P2Y12 受体, 使血小 板形状改变, 暴露出糖蛋白 IIb/IIIa (IIb/IIIa 为血小板 与纤维蛋白原发生交联的位点)。再经内源性聚集调 节剂如血栓烷 A2、5-HT 和 ADP 等的释放, 发生放大 效应, 形成持续性的血小板聚集。 3 评价活性的模型 化合物抑制血小板聚集的初筛模型是用离体实 验。将人血小板经洗涤后悬浮于 Tyrode 缓冲液中, 加 入 ADP 以使血小板聚集, 加入不同浓度的受试物以 抑制聚集过程, 用浊度仪测定聚集程度, 计算受试物 的活性 IC50 或 pIC50 (Humphries RG, Tomlinson W, Ingall AH, et al. FPL 66096: a novel, highly potent and selective antagonist at human platelet P2T-purinoceptors. Br J Pharmacol, 1994, 113: 1057−1063)。 4 化学线索—ATP 对 P2Y12 具有弱抑制作用 ADP (1) 是 P2Y12 受体激动剂, 而 ATP (2) 对 P2Y12 具有弱抑制作用, pIC50=3.6, 虽然 ATP 水溶性 良好 (logD7.4 = −3), 适于注射应用, 但由于对其他受 体亚型也有抑制作用, 而且在体内的稳定性差, 不能 药用。但 ATP 可作为研发 P2Y12 拮抗剂的起始物。 5 结构改造 对 ATP 的结构改造主要集中在 3 个部位, 即三磷 酸链、C2 的取代和 C6 上的胺基 (N6) 取代, 如通式 3 所示。 5.1 磷酸侧链的变换 ATP 比 ADP 多出一个 γ-磷酸 基, 对 P2Y12 作用正好相反, 由 ADP 的激动转变为 ATP 的拮抗作用, 推测归因于 ATP 的 γ-磷酸基负电荷 起重要作用 (这是一个科学假定)。推论保持 3 个磷酸 单元是维持拮抗作用之必需。然而在心血管组织细胞 表面存在外核苷酸酶 (ectonucleotidase), 可将ATP的