( PDB access number:2V0Z)阿利吉伦与肾素结合的单晶衍射复合物结构(S3亚口袋对提 高阿利吉伦的活性发挥了关键作用) 阿利吉伦:无上述作用于RAS系统药物的副作用,不会引起血液肾素活性的升高;半衰期 合理,只需每日口服给药一次;与其他抗高血压药物合用具有协同作用。 小结: 选择肾素作为作用于RAS系统的抗高血压药物作用靶点无论是在理论上还是在实践中都证 实是成功的,且由于其位于RAS系统顶端,没有潜在的底物蓄积效应,因此该靶点优于血 管紧张素转化酶和血管紧张素AT1受体,这是基于机理和基于靶点药物设计的成功经验 阿里吉伦的发现是基于结构的药物设计(SBDD)(肾素单晶衍射结构、吉伦类药物候选物 的研究经验)和基于性质的药物设计(PBDD)(第一代—第三代肾素抑制剂)相结合的 典型案例,对于药物设计学课程的学习具有重要的启发意义 参考文献 Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 7, 399（PDB access number: 2V0Z）阿利吉伦与肾素结合的单晶衍射复合物结构（S3sp 亚口袋对提 高阿利吉伦的活性发挥了关键作用） 阿利吉伦：无上述作用于 RAS 系统药物的副作用，不会引起血液肾素活性的升高；半衰期 合理，只需每日口服给药一次；与其他抗高血压药物合用具有协同作用。 小结： 选择肾素作为作用于 RAS 系统的抗高血压药物作用靶点无论是在理论上还是在实践中都证 实是成功的，且由于其位于 RAS 系统顶端，没有潜在的底物蓄积效应，因此该靶点优于血 管紧张素转化酶和血管紧张素 AT1受体，这是基于机理和基于靶点药物设计的成功经验。 阿里吉伦的发现是基于结构的药物设计（SBDD）（肾素单晶衍射结构、吉伦类药物候选物 的研究经验）和基于性质的药物设计（PBDD）（第一代——第三代肾素抑制剂）相结合的 典型案例，对于药物设计学课程的学习具有重要的启发意义。 参考文献: Nature Reviews Drug Discovery, 2008, vol 7, 399