复旦学报(医学版) Fudan Univ J Med Sci 2008Nov,35(6) 自噬与肿瘤的发生和治疗研究进展 王树彦4周易明陈宗祐 (复旦大学附属华山医院普外科上海200040) 【摘要】自噬作用是一种细胞自我降解的过程,以清除受损或多余的蛋白质和细胞器。当细胞代谢能量不足 时,细胞依靠自噬作用实现细胞内成份的循环利用,从而维持自我稳态和生存。近期的研究发现,自噬作用在肿 瘤的形成中亦起着重要作用。具有凋亡缺陷的肿瘤细胞可以凭借自噬作用减少坏死和炎症反应,以减轻代谢压 力下的基因损伤,维持长久生存。但另一方面,自噬作用的缺陷与肿瘤的增长亦相关。对于自噬作用的研究进 步揭示了肿瘤发生、发展的潜在机制,也为肿瘤的治疗和预防提供了新的思路。 【关键词】自噬;凋亡;肿瘤发生;肿瘤治 【中图分类号】R730【文献标志码】A Advancement in the study of relations of autophagy carcinogenesis and cancer therapy WANG Shur-yanA, ZHOU Yi-ming, CHEN Zong-you ( De partment of General Surgery, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China) [Abstract] Autophagy is a cellular degradation pathway in which damaged or superfluous proteins and organelles are cleared. Autophagy can also maintain homeostasis and viability of cells under metabolic stress by the recycling of these intracellular constituents. As to tumor cell with defect in apoptosis autophagy limits its necrosis and inflammation, reduces the damage of genome and prolongs its survival under metabolic stress. Paradoxically, autophagy defect is also associated with carcinogenesis cording to recent evidence. The research of autophagy has revealed the effect of autophagy on carcinogenesis and provides us a promising avenue for cancer therapy and prevention. (Key words] autophagy: apoptosis; carcinogenesis: cancer therapy 自噬作用( autophagy)是细胞在饥饿、能量缺乏等代谢步研究中,却发现了自噬抑制与肿瘤的发生存在相关性。通 压力下的一种生理过程,细胞内的蛋白、细胞器和胞质通过过对自噬作用的研究,进一步揭示了肿瘤发生、发展的潜在 自噬作用被包裹、消化降解成核苷、氨基酸和脂肪酸循环利机制,为肿瘤的预防和治疗提供了新的思路 用,合成新的大分子和ATP,从而维持细胞的正常代谢和生 自噬的分类和功能 存。同时,在某些情况下它可以选择性地清除某些细胞成 自噬的分类根据细胞物质运送到溶酶体内的途径不 分,如受损或多余的过氧化物酶体、内质网线粒体、DNA,同,自噬可分为以下3种:①巨自噬( macroautophagy) 减少异常蛋白、细胞器的堆积,维持细胞自我稳态 是最主要的自噬形式,它包含以下过程。最初,细胞质中产 自噬作用不仅具有维持细胞自我稳态、促进细胞生存的生一C形双层膜结构,两端延伸最后形成一空泡;然后部分 作用,过度上调的自噬作用也可以引起细胞死亡,即“自噬性细胞质和细胞器被裹入空泡中,形成自噬小体 细胞死亡”,也称为Ⅱ型程序化细胞死亡。然而,自噬作用是 autophagosome)。近期的研究提示,细胞可能是通过成核 通过什么机制在“促进生存”和“诱导死亡”间切换的,目前尚组装延伸形成小的双层膜性结构,最后互相合拢,并包裹细 不完全明了,可能与细胞代谢失衡消耗过度有关 胞质成分而形成该膜性结构的。随后自噬小体与溶酶体结 自噬作用在机体的生理和病理过程中都能见到,与人类合,其外层膜与溶酶体膜融合,内层膜包裹的自噬体进入溶 的多种疾病,尤其是恶性肿瘤存在密切关系。在代谢压力酶体并被溶酶体水解酶降解,其中的一些重要成分得以循 下,肿瘤细胞可以依靠自噬作用维持生存和活性。但在进一环。②微自噬( microautophagy):溶酶体膜直接内陷,包裏 ACorresponding author E-mail: helen, vancouver@ gmail cot复旦学报（医学版） Ｆｕｄａｎ ＵｎｉｖＪ ＭｅｄＳｃｉ ２００８Ｎｏｖ，３５（６） 自噬与肿瘤的发生和治疗研究进展 王树彦△ 周易明 陈宗祐 （复旦大学附属华山医院普外科 上海 ２０００４０） 【摘要】 自噬作用是一种细胞自我降解的过程，以清除受损或多余的蛋白质和细胞器。当细胞代谢能量不足 时，细胞依靠自噬作用实现细胞内成份的循环利用，从而维持自我稳态和生存。近期的研究发现，自噬作用在肿 瘤的形成中亦起着重要作用。具有凋亡缺陷的肿瘤细胞可以凭借自噬作用减少坏死和炎症反应，以减轻代谢压 力下的基因损伤，维持长久生存。但另一方面，自噬作用的缺陷与肿瘤的增长亦相关。对于自噬作用的研究进 一步揭示了肿瘤发生、发展的潜在机制，也为肿瘤的治疗和预防提供了新的思路。 【关键词】 自噬； 凋亡； 肿瘤发生； 肿瘤治疗 【中图分类号】 Ｒ７３０ 【文献标志码】 Ａ △Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ Ｅｍａｉｌ：ｈｅｌｅｎ．ｖａｎｃｏｕｖｅｒ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ 犃犱狏犪狀犮犲犿犲狀狋犻狀狋犺犲狊狋狌犱狔狅犳狉犲犾犪狋犻狅狀狊狅犳犪狌狋狅狆犺犪犵狔， 犮犪狉犮犻狀狅犵犲狀犲狊犻狊犪狀犱犮犪狀犮犲狉狋犺犲狉犪狆狔 ＷＡＮＧＳｈｕｙａｎ△ ，ＺＨＯＵＹｉｍｉｎｇ，ＣＨＥＮＺｏｎｇｙｏｕ （犇犲狆犪狉狋犿犲狀狋狅犳犌犲狀犲狉犪犾犛狌狉犵犲狉狔，犎狌犪狊犺犪狀犎狅狊狆犻狋犪犾，犉狌犱犪狀犝狀犻狏犲狉狊犻狋狔，犛犺犪狀犵犺犪犻２０００４０，犆犺犻狀犪） 【犃犫狊狋狉犪犮狋】 Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｓａｃｅｌｌｕｌａｒｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｉｎｗｈｉｃｈｄａｍａｇｅｄｏｒｓｕｐｅｒｆｌｕｏｕｓｐｒｏｔｅｉｎｓａｎｄ ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓａｒｅｃｌｅａｒｅｄ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙｃａｎａｌｓｏｍａｉｎｔａｉｎｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｖｉａｂｉｌｉｔｙｏｆｃｅｌｌｓｕｎｄｅｒｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔｒｅｓｓｂｙｔｈｅｒｅｃｙｃｌｉｎｇｏｆｔｈｅｓｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔｓ．Ａｓｔｏｔｕｍｏｒｃｅｌｌｗｉｔｈｄｅｆｅｃｔｉｎａｐｏｐｔｏｓｉｓ， ａｕｔｏｐｈａｇｙｌｉｍｉｔｓｉｔｓｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｒｅｄｕｃｅｓｔｈｅｄａｍａｇｅｏｆｇｅｎｏｍｅａｎｄｐｒｏｌｏｎｇｓｉｔｓｓｕｒｖｉｖａｌ ｕｎｄｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｔｒｅｓｓ．Ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌｌｙ，ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｄｅｆｅｃｔｉｓａｌｓｏ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｒｅｃｅｎｔｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｈａｓｒｅｖｅａｌｅｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｕｓａｐｒｏｍｉｓｉｎｇａｖｅｎｕｅｆｏｒｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ． 【犓犲狔狑狅狉犱狊】 ａｕｔｏｐｈａｇｙ； ａｐｏｐｔｏｓｉｓ； ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ； ｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ 自噬作用（ａｕｔｏｐｈａｇｙ）是细胞在饥饿、能量缺乏等代谢 压力下的一种生理过程，细胞内的蛋白、细胞器和胞质通过 自噬作用被包裹、消化，降解成核苷、氨基酸和脂肪酸循环利 用，合成新的大分子和 ＡＴＰ，从而维持细胞的正常代谢和生 存［１］。同时，在某些情况下它可以选择性地清除某些细胞成 分，如受损或多余的过氧化物酶体、内质网、线粒体、ＤＮＡ［２］， 减少异常蛋白、细胞器的堆积，维持细胞自我稳态。 自噬作用不仅具有维持细胞自我稳态、促进细胞生存的 作用，过度上调的自噬作用也可以引起细胞死亡，即“自噬性 细胞死亡”，也称为Ⅱ型程序化细胞死亡。然而，自噬作用是 通过什么机制在“促进生存”和“诱导死亡”间切换的，目前尚 不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度有关。 自噬作用在机体的生理和病理过程中都能见到，与人类 的多种疾病，尤其是恶性肿瘤存在密切关系。在代谢压力 下，肿瘤细胞可以依靠自噬作用维持生存和活性。但在进一 步研究中，却发现了自噬抑制与肿瘤的发生存在相关性。通 过对自噬作用的研究，进一步揭示了肿瘤发生、发展的潜在 机制，为肿瘤的预防和治疗提供了新的思路。 自噬的分类和功能 自噬的分类 根据细胞物质运送到溶酶体内的途径不 同，自噬可分为以下３种［３］：① 巨自噬（ｍａｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）： 是最主要的自噬形式，它包含以下过程。最初，细胞质中产 生一Ｃ形双层膜结构，两端延伸最后形成一空泡；然后部分 细 胞 质 和 细 胞 器 被 裹 入 空 泡 中，形 成 自 噬 小 体 （ａｕｔｏｐｈａｇｏｓｏｍｅ）。近期的研究提示，细胞可能是通过成核、 组装、延伸形成小的双层膜性结构，最后互相合拢，并包裹细 胞质成分而形成该膜性结构的。随后自噬小体与溶酶体结 合，其外层膜与溶酶体膜融合，内层膜包裹的自噬体进入溶 酶体并被溶酶体水解酶降解，其中的一些重要成分得以循 环。② 微自噬（ｍｉｃｒｏａｕｔｏｐｈａｇｙ）：溶酶体膜直接内陷，包裹 ９２８