四、炎症反应的促进剂 炎症是机体对外来刺微产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细跑。巨噬细孢的局 部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细孢因子起到重要的促进作用，如L-,L-6、L-&.TNFa等可促进炎症细胞的聚集，活化和炎症介 质的释放可直接刺激发热中枢引起全身发烧，L~8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞 因子的水平升高用某些细胞因子给动物注射，可直接诱导某些炎症现象，这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用基于上述理论研究 结果，目前已开始利用细抱因子抑制剂治疗炎症性疾病，例如利用L.1的受体桔抗剂IL,Ireceptor antagonist,.IL-lra)和抗TNFa抗体治疗败血性休 克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效 五、其它 血醇L1刺激 被骨细胞、软骨细 6促进肝细 的一些功能。如L8具有促进新生血管形成的作用：M,CSF可降 蛋白等 这些作用为免疫 系统与其它系统之间的相互调节提供了需 第四节细胞因子的临床意义 一、细胞因子与疾病 正常情况下，细胞因子表达和分论受机体严格的调控，在病理状态下、细孢因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细 胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。 (一)细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，列如先天性的性联重症联合免疫缺陷病人(XSCD】,表现为体液免疫和细胞免疫的双重或 陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而天折.现已发现这种患者的L2受体？链缺陷，由此导致L-2、L4和7的功能陶 得，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染。肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒(HV)感染并破坏T用后，可导致 TH细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征(IDS)的一系列症状. (仁)细胞因子表达过高 在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细跑因子的表达量可成百上干倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现L 1、L6、L,8水平明显高于正常人，而这些细抱因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这为类症性细胞因子 水平升高的疾病. (三)可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细孢因子受体可脱落下来，成为可溶性细跑因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细跑因子受 体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细跑因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能， 二、细胞因子与治疗 前利用基因工程技术生产的重组细的因子做为生物应答节剂(BR》治神瘤、浩血得、感染第已收至到良好的疗效，成为新一十 的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处，例如细孢因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发 挥作用，因而疗效显着，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些经难病症不可缺 的治疗手段。目前已批准生产的细胞因子药物包括 L2,正在进行临床试验的包括， M-CSF, CF,TGF-B等（表4- 44.)这 此细胞因子的主要应症包括钟感染（如肝炎、 、血功能得创伤。炎症等」 表4-3已批准生产的细因子多肽药物 物名 病、两 导致的员血、恶性钟瘤或化疗致的贫血、失血后贫血 表44已批准临床试验的细胞因子多肽药物 IL-I 的 小板缺乏 移植、化疗佐剂。外阔血干细狗形植 生种疫苗佐剂 TN 儿-1受体桔抗剂四、炎症反应的促进剂 炎症是机体对外来刺激产生的一种病理反应过程，症状表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现有大量炎症细胞如粒细胞、巨噬细胞的局 部浸润和组织坏死，在这一过程中，一些细胞因子起到重要的促进作用，如IL-1、IL-6、IL-8、TNFα等可促进炎症细胞的聚集、活化和炎症介 质的释放,可直接刺激发热中枢引起全身发烧,IL-8同时还可趋化中性粒细胞到炎症部位,加重炎症症状.在许多炎症性疾病中都可检测到上述细胞 因子的水平升高.用某些细胞因子给动物注射,可直接诱导某些炎症现象,这些实验充分证明细胞因子在炎症过程中的重要作用.基于上述理论研究 结果,目前已开始利用细胞因子抑制剂治疗炎症性疾病,例如利用IL-1的受体拮抗剂(IL-1receptor antagonist,IL-lra)和抗TNFα抗体治疗败血性休 克、类风湿关节炎等，已收到初步疗效。 五、其它 许多细胞因子除参与免疫系统的调节效应功能外，还参与非免疫系统的一些功能。例如IL-8具有促进新生血管形成的作用；M-CSF可降低 血胆固醇IL-1刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；IL-6促进肝细胞产生急性期蛋白等。这些作用为免疫系统与其它系统之间的相互调节提供了新 的证据。 第四节 细胞因子的临床意义 一、细胞因子与疾病 正常情况下，细胞因子表达和分泌受机体严格的调控，在病理状态下、细胞因子会出现异常性表达，表现为细胞因子及其受体的缺陷，细 胞因子表达过高，以及可溶性细胞因受体的水平增加等。 （一）细胞因子及其受体的缺陷 包括先天性缺陷和继发性缺陷两种病理情况，例如先天性的性联重症联合免疫缺陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺 陷，出生后必须在无菌罩中生活，往往在幼儿期因感染而夭折。现已发现这种患者的IL-2受体γ链缺陷，由此导致IL-2、IL-4和IL-7的功能障 碍，使免疫功能严重受损。细胞因子的继发性缺陷往往发生在感染、肿瘤等疾病以后，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染并破坏TH后，可导致 TH细胞产生的各种细胞因子缺陷，免疫功能全面下降，从而表现出获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的一系列症状。 （二）细胞因子表达过高 在炎症、自身免疫病、变态反应、休克等疾病时，某些细胞因子的表达量可成百上千倍地增加，例如为风湿关节炎的滑膜液中可发现IL- 1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。应用细胞因子的抑制剂有可能治疗这为类症性细胞因子 水平升高的疾病。 （三）可溶性细胞因子受体水平升高 细胞膜表面的细胞因子受体可脱落下来，成为可溶性细胞因子受体，存在于体液和血清中，在某些疾病条件下，可出现可溶性细胞因子受 体的水平升高。这类分子可能结合细胞因子，使其不再与膜表面的细胞因子受体结合，因而封闭了细胞因子的功能。 二、细胞因子与治疗 目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子做为生物应答调节剂（BRM）治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代 的药物。重组细胞因子做为药物具有很多优越之处。例如细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，很低剂量即可发 挥作用，因而疗效显着，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。目前已批准生产的细胞因子药物包括 干扰素α、β、γ，Epo，GM-CSF，G-CSF，IL-2，正在进行临床试验的包括IL-1、3、4、6、11，M-CSF，SCF，TGF-β等（表4-3、4-4。）这 些细胞因子的主要适应症包括肿瘤、感染（如肝炎、AIDS）、造血功能障碍、创伤、炎症等。 表4-3 已批准生产的细胞因子多肽药物 药物名称 适应症 IFNα 白血病、Kaposi肉瘤、肝炎、恶性肿、AIDS IFNV 慢性肉芽、生殖器疣、恶性肿瘤、过敏性皮炎、感染性疾病、类风湿关节炎 G-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、AIDS、白血病、再生障碍性贫血 GM-CSF 自身骨髓移植、化疗导致的血细胞减少症、AIDS、再生障碍性贫血、MDS Epo 慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血 IFNβ 多发性硬化症 表4-4 已批准临床试验的细胞因子多肽药物 IL-Iα 放疗、化疗所致的骨髓抑制、恶性肿瘤 IL-1β 放化疗所致的骨髓抑制、癌症、促进伤口愈合 IL-3 骨髓衰竭、血小板缺乏、自身骨髓移植、化疗佐剂、外周血干细胞移植 IL-4 免疫缺陷、恶习性肿瘤、疫苗佐剂 IL-6 放化疗所致血小板减小、恶习性肿瘤、疫苗佐剂 M-CSF 恶性肿瘤、白血病、骨髓移植、降胆固醇 TNF 恶性肿瘤 干细胞因子（SCF） 骨髓衰竭 TGF-β 炎症 IL-11 血小板减少症 IL-1受体拮抗剂 败血性休克，类风湿关节炎