第一节喹诺酮类药物 第二节磺胺类药 第三节其他合成抗菌药 第一节喹诺酮类药物 喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶(DNA gyrase)具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅 速，临床广为使用。 一、喹诺酮类药物概述 (一)简史 萘啶酸(nalidixic acid)是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸 (pipemidic acid)抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星 (norfloxacin),随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类(fluoroquinolones)· (二)化学结构与作用关系 本类药物的构效关系研究表明：4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性：7位引进哌嗪环 可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿 透性提高，半衰期延长。在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等），N-1修饰以环丙基团（环丙沙星） 或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性 使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 COOH COOH H CHs CH 1-童诺酮 燕定酸 吡哌酸 COOH ()H H 洛氧沙星 环内沙星 COOH COOH H.C-HI CH 诺氟沙屈 氧氟沙星 喹诺酮类化学结构 (三)抗菌作用机制 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B 亚单位组成，分子量分别为10SkD与95kD(见图42-1)。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链 (后链)切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA 螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致 mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。 本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度(IC5o)与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋 酶相似的酶，称为拓朴异构酶(topoisomerase)·氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小（见表42-1）。从该表可见氧氟沙星与 环丙沙星对动物细胞内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比依诺沙星与萘啶酸小，IC50很高，选择指数很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较 少的原因。第一节 喹诺酮类药物 第二节 磺胺类药 第三节 其他合成抗菌药 第一节 喹诺酮类药物 喹诺酮类quinolones是人工合成的含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶（DNA gyrase）具有选择性抑制作用的抗菌药物。目前发展迅 速，临床广为使用。 一、喹诺酮类药物概述 （一）简史 萘啶酸（nalidixic acid）是1962年用于临床的第一个喹诺酮类药（实是萘啶酮），抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。吡哌酸 （pipemidic acid）抗菌活性强于萘啶酸，口服少量吸收，不良反应较萘啶酸少，可用于敏感菌的尿路感染与肠道感染。1979年合成诺氟沙星 （norfloxacin），随又合成一系列含氟的新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮类（fluoroquinolones）。 （二）化学结构与作用关系 本类药物的构效关系研究表明：4-喹诺酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增强抗菌作用并对金葡菌有抗菌活性；7位引进哌嗪环 可提高对金葡菌及绿脓杆菌的抗菌作用（如诺氟沙星），哌嗪环被甲基哌嗪环取代（如培氟沙星），则脂溶性增加，肠道吸收增强，细胞的穿 透性提高，半衰期延长。在8位引进第二个氟原子，可进一步提高肠道吸收，延长半衰期（如洛美沙星等），N-1修饰以环丙基团（环丙沙星） 或噁嗪基团（氧氟沙星）可扩大抗菌谱，增强对衣原体、支原体及分支杆菌（结核杆菌与麻风杆菌等）的抗菌活性，噁嗪环还可提高水溶性， 使药物在体内不被代谢，以原形经尿排泄。 （三）抗菌作用机制 喹诺酮类通过抑制DNA螺旋酶作用，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。大肠杆菌的DNA螺旋酶是四叠体结构的蛋白，由2个A亚单位与2个B 亚单位组成，分子量分别为105kD与95kD（见图42-1）。细菌在合成DNA过程中，DNA螺旋酶的A亚单位将染色体DNA正超螺旋的一条单链 （后链）切开，接着B亚单位使DNA的前链后移，A亚单位再将切口封住，形成了负超螺旋。根据实验研究，氟喹诺酮类药并不是直接与DNA 螺旋酶结合，而是与DNA双链中非配对碱基结合，抑制DNA抑螺旋酶的A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，这样DNA单链暴露，导致 mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡。 本类药体外对DNA螺旋酶的半抑制浓度（IC50）与其对细菌的MIC呈一定的平行关系。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA螺旋 酶相似的酶，称为拓朴异构酶Ⅱ（topoisomerase Ⅱ）。氟喹诺酮类药对人体细胞拓朴异构酶Ⅱ影响较小（见表42-1）。从该表可见氧氟沙星与 环丙沙星对动物细胞内拓朴异构酶Ⅱ的作用明显比依诺沙星与萘啶酸小，IC50很高，选择指数很大。这可能是氧氟沙星与环丙沙星不良反应较 少的原因