第三章化学结构与药物代谢 (Chemical Structure and Metabolism) 第三节第I相的生物转化( Phasei biotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应,主要发生在药物分子的 官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小的部位,包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等,是在CYP-450酶系、单加氧酶 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中,我们主要介绍芳环及碳一碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容 (一)芳环及碳一碳不饱和键的氧化 1.含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比较活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S一转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚:促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物,就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主,一般遵照芳环亲电取代反应的原理,供电 子取代基能使反应容易进行,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基则削弱反应 的进行程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定 ( Clonidine,3—4)和丙磺舒( Probenecid,3-5),则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样,芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。 -1 谷排盐式转移 物大分子录墨淑X (3-2 如苯妥英( Phenytoin,3-1)和保泰松( Phenylbutazone,3-2)在体内经代谢后生成羟基化合物第三章 化 学 结构与药物代谢 ( C h e mi ca l S t r u ct ur e a n d M e t a bo li sm ) 第三节 第Ⅰ相的生物转化(PhaseⅠ B iotransformation) 药物的第Ⅰ相生物转化是指体内各种酶对药物分子进行的官能团化反应，主要发生在药物分子的 官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。本 节讲授的主要内容包括氧化反应、还原反应、脱卤素反应和水解反应。 一、氧化反应 药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在CYP—450酶系、单加氧酶、 过氧化酶等酶的催化下进行的反应。在药物代谢中的氧化反应中，我们主要介绍芳环及碳—碳不饱和 键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和 醛的氧化六个方面的内容。 (一 )芳环及碳—碳不饱和键的氧化 1．含芳环药物氧化代谢的特点 ①含芳环药物的氧化代谢主要是在CYP—450酶系催化下进行的。芳香化合物在酶的催化下首先被 氧化成环氧化合物，由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化物酶 水解生成二羟基化合物。 ②生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S—转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的 排泄。环氧化合物若和体内生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反应生成共价键的结合物，就会使 生物大分子失去活性而产生毒性。 ③含芳环药物的氧化代谢以生成酚的代谢产物为主，一般遵照芳环亲电取代反应的原理，供电 子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；吸电子取代基则削弱反应 的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基，如可乐定 (Clonidine，3—4)和丙磺舒(Probenecid，3—5)，则不发生芳环的氧化代谢。和一般芳环的取代 反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。 如苯妥英(Phenytoin，3—1)和保泰松(Phenylbutazone，3—2)在体内经代谢后生成羟基化合物