郭宗儒:抑制HIV1病毒侵入的首创药物马拉维罗 841 基团过大或过小或增加极性都不利于活性的提升。 derived CCR5 receptor antagonists J ]. Chem Biol Drug 3.5手性对活性的影响一先导化合物的确定 Design,2006,67:305-308)。 化合物4是光活性分子,含有一个手性碳原子, 化合物7和8的安全性试验表明有抑制hERG钾 测定了两个光学异构体的活性,表明S异构体为优通道的作用,例如7在03 umol. L-浓度下抑制率达 映体, MIPlB IC0=0.013molL-,R构型MPB80%,这种潜在的心脏毒性,需进一步优化结构加以 ICso=0.58μmolL-,相差44倍。同样制备了环丁基消除 取代的光学活性化合物,也表明S构型的化合物(6) 有良好的活性, MIPlB IC50=0.020molL-,AVI9= 0.073 umol.L-。6也降低了对CYP2D6的抑制作用, 氮杂环 1, s0=5 umolL-l.(Armour D, de Groot MJ, Edwards et al. The discovery of CCr5 receptor antagonists 7~15 for the treatment of hiv infection hit-to-lead studies U. ChemMedChem, 2006, 1: 706-709) endo- 42消除抑制hERG钾通道作用一马拉韦罗的设计 42.1变换环丁甲酰胺基片段,降低疏水性化合 先导物的优化 物7和8对心脏的潜在毒性需要去除。以化合物8 4.1降低对CYP的抑制作用 为起始物,变换环丁甲酰胺基片段,提高分子的极性 以化合物6为先导化合物,采用了分子模拟的理以抑制hERG通道的作用,合成了化合物16,保持了 性设计策略优化结构以进一步降低对CYPD6的抑制抗病毒活性,AVIC=2 nmol L-,但16不能吸收。 作用。文献报道CYP2D6的抑制剂和底物的药效团 化合物17(UK-396794)的AVIC9=06molL 具有共同的特征,即在距离苯环的5~7A处有碱性氮未显示抑制hERG作用,可在动物体内吸收,但体内 原子的存在( de groot mj, Ackland mj, Home va,et代谢快,不能作为候选化合物 al. Novel approach to predicting P450-mediating drug metabolism: development of a combined protein and pharmacophore model to CYP2D6 [J].J Med Chem, 1999,45:1515-1524)。化合物6也是这样,分子对接 显示,6的哌啶N原子与CYP的Asp301发生相互作 用。为了消除这种作用,设计具有位阻的哌啶环或降 低N原子的碱性,以阻止N原子与Asp301的结合 在报道的化合物7~15中,7(exo-异构体)和8(endo 异构体)不仅对CCR5具有高抑制活性( MIPIB IC 分别为2和6 moll),而且抑制病毒复制的活性也 很高(AVIC9分别为13和3mmoL),而其他化合 物(9无活性除外)虽也有强效的抑制CCR5作用,4.2.2变换苯并咪唑以降低疏水性结合再回到7 但没有或只有很弱的抑制病毒活性(再次证明受体和8先导物上。将化合物7与HERG作分子对接, 与细胞活性的不平行性)。endo-化合物8由于苯并咪示苯并咪唑的苯环与通道蛋白的疏水区域高度重合 唑环的存在,迫使桥连的哌啶环采取假船式结构。 这或许是与hERG亲和力的结构因素,为此,可向苯 此外7和8都消除了抑制CYP2D6的作用,说明并咪唑环上引入极性基团或去除苯环以降低疏水性 增加位阻效应阻止了氮原子与Asp301的结合。因而前者会增加分子量,并且合成难度加大,因而采用降 以7和8为新的起点作进一步研究。( Armour dr,de低杂环疏水性策略。为了方便合成,考察苯并咪唑的 Groot mi, Price da, et al. The discovery of tropane-影响用哌啶系列(暂时不用托品系列)作为模型化郭宗儒: 抑制 HIV1 病毒侵入的首创药物马拉维罗 · 841 · 基团过大或过小或增加极性都不利于活性的提升。 3.5 手性对活性的影响—先导化合物的确定 化合物 4 是光活性分子, 含有一个手性碳原子, 测定了两个光学异构体的活性, 表明 S 异构体为优 映体, MIP1β IC50 = 0.013 μmol·L −1 , R 构型 MIP1β IC50 = 0.58 μmol·L −1 , 相差 44 倍。同样制备了环丁基 取代的光学活性化合物, 也表明 S 构型的化合物 (6) 有良好的活性, MIP1β IC50=0.020 μmol·L −1 , AV IC90= 0.073 μmol·L −1。6 也降低了对 CYP2D6 的抑制作用, IC50=5 μmol·L −1。(Armour D, de Groot MJ, Edwards M, et al. The discovery of CCR5 receptor antagonists for the treatment of HIV infection: hit-to-lead studies [J]. ChemMedChem, 2006, 1: 706−709)。 4 先导物的优化 4.1 降低对 CYP 的抑制作用 以化合物 6 为先导化合物, 采用了分子模拟的理 性设计策略优化结构以进一步降低对 CYP2D6 的抑制 作用。文献报道 CYP2D6 的抑制剂和底物的药效团 具有共同的特征, 即在距离苯环的 5～7Å 处有碱性氮 原子的存在 (de Groot MJ, Ackland MJ, Home VA, et al. Novel approach to predicting P450-mediating drug metabolism: development of a combined protein and pharmacophore model to CYP2D6 [J]. J Med Chem, 1999, 45: 1515−1524)。化合物 6 也是这样, 分子对接 显示, 6 的哌啶 N 原子与 CYP 的 Asp301 发生相互作 用。为了消除这种作用, 设计具有位阻的哌啶环或降 低 N 原子的碱性, 以阻止 N 原子与 Asp301 的结合。 在报道的化合物 7～15 中, 7 (exo-异构体) 和 8 (endo- 异构体) 不仅对 CCR5 具有高抑制活性 (MIP1β IC50 分别为 2 和 6 nmol·L −1 ), 而且抑制病毒复制的活性也 很高 (AV IC90 分别为 13 和 3 nmol·L −1 ), 而其他化合 物 (9 无活性除外) 虽也有强效的抑制 CCR5 作用, 但没有或只有很弱的抑制病毒活性 (再次证明受体 与细胞活性的不平行性)。endo-化合物 8 由于苯并咪 唑环的存在, 迫使桥连的哌啶环采取假船式结构。 此外 7 和 8 都消除了抑制 CYP2D6 的作用, 说明 增加位阻效应阻止了氮原子与 Asp 301 的结合。因而 以 7 和 8 为新的起点作进一步研究。(Armour DR, de Groot MJ, Price DA, et al. The discovery of tropane￾derived CCR5 receptor antagonists [J]. Chem Biol Drug Design, 2006, 67: 305−308)。 化合物 7 和 8 的安全性试验表明有抑制 hERG 钾 通道的作用, 例如 7 在 0.3 μmol·L −1 浓度下抑制率达 80%, 这种潜在的心脏毒性, 需进一步优化结构加以 消除。 4.2 消除抑制 hERG 钾通道作用—马拉韦罗的设计 4.2.1 变换环丁甲酰胺基片段, 降低疏水性 化合 物 7 和 8 对心脏的潜在毒性需要去除。以化合物 8 为起始物, 变换环丁甲酰胺基片段, 提高分子的极性 以抑制 hERG 通道的作用, 合成了化合物 16, 保持了 抗病毒活性, AV IC90=2 nmol·L −1 , 但 16 不能吸收。 化合物 17 (UK-396794) 的 AV IC90=0.6 nmol·L −1 , 未显示抑制 hERG 作用, 可在动物体内吸收, 但体内 代谢快, 不能作为候选化合物。 4.2.2 变换苯并咪唑以降低疏水性结合 再回到 7 和 8 先导物上。将化合物 7 与 hERG 作分子对接, 显 示苯并咪唑的苯环与通道蛋白的疏水区域高度重合, 这或许是与 hERG 亲和力的结构因素, 为此, 可向苯 并咪唑环上引入极性基团或去除苯环以降低疏水性。 前者会增加分子量, 并且合成难度加大, 因而采用降 低杂环疏水性策略。为了方便合成, 考察苯并咪唑的 影响用哌啶系列 (暂时不用托品系列) 作为模型化