药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(5):839-842 839 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 HIV1病毒衣壳蛋白gp120与宿主细胞膜受体CCR5的结合是病毒侵入细胞的重要环节,用小分子阻止这种 蛋白-蛋白相互作用、干预pl20-CCR5广泛而平坦的结合界面是药物设计的难题。研制马拉维罗,由普筛获得 苗头、苗头过渡到先导物、优化活性和成药性直至确定候选物,药物化学和分子模拟方法貫穿于全过程。在解 析受体结合实验与抗病毒功能的矛盾、解决活性与抑制CYP450以及HRG通道的交叉平行的难題中,多维度 地展现了结构优化的技巧,使得马拉维罗成为首创性药物,自2008年至今仍是唯一上市的作用于CCR5环节 抗艾滋病药物。 (编者按) DO:10.16438/0513-4870.2014-0938 抑制HIV1病毒侵入的首创药物马拉维罗 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1干预HIV病毒进入宿主细胞的环节 疫性疾病的发生,因而CCR5是研发抗炎药物和免疫 11HIv1进入宿主细胞的过程 调节药物的重要靶标。另一方面,它又是HIV病毒侵 HⅤ病毒感染宿主细胞是衣被与胞膜的融合过入细胞的重要辅受体( coreceptor),参与病毒蛋白与 程,融合是分步进行的:①识别与结合CD4受体:细胞膜的融合过程,所以CCR5又是抑制HIV1感染 病毒颗粒的外膜糖蛋白gp120与跨膜糖蛋白gp41识的重要靶标。图1是CCR5与配体趋化因子的结合位 别宿主细胞表面受体CD4,并与之结合附着在细胞点以及病毒颗粒与CD4结合的示意图 膜上;②与CCR5受体结合:结合于CD4的gp120 构象发生变化,识别并结合于宿主细胞的辅受体趋 化因子受体CCR5,遂之gp41与gpl20分离;③核酸 进入:gp4l的α螺旋变构,形成管束状构象,与膜蛋 白融合,病毒的核酸穿越胞膜进入宿主细胞。研制抗 HIV1药物可以在不同的环节干预病毒进入细胞,例 如屏蔽和抑制CD4受体或者CCR5受体。 12CCR5受体的特征与功能 CCR5是一种趋化因子受体,由352个氨基酸残 基组成,为跨膜G蛋白偶联受体,7个跨膜α螺旋可 图1巨噬细胞胞膜的CD4与CCR5受体同趋化因子(MPla的) 分为胞外N末端、3个胞外环套、3个胞内环套和C与HV1结合的示意图 末端。激动CCR5受体的配体有巨噬细胞炎症蛋白1a (MPla)、1B( MIPlB)和 RANTES等趋化因子家族成2抑制剂的活性评价 员,功能是趋化细胞以定向运动调控淋巴细胞的迁 用稳定表达CCR5的HEK293细胞作为体外细 移、增殖与免疫的功能。由于介导炎症反应和自身免胞模型评价化合物活性,将放射性标记的趋化因子药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (5): 839 −842 · 839 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 HIV1病毒衣壳蛋白 gp120 与宿主细胞膜受体 CCR5 的结合是病毒侵入细胞的重要环节, 用小分子阻止这种 蛋白-蛋白相互作用、干预 gp120-CCR5 广泛而平坦的结合界面是药物设计的难题。研制马拉维罗, 由普筛获得 苗头、苗头过渡到先导物、优化活性和成药性直至确定候选物, 药物化学和分子模拟方法贯穿于全过程。在解 析受体结合实验与抗病毒功能的矛盾、解决活性与抑制 CYP450 以及 hERG 通道的交叉平行的难题中, 多维度 地展现了结构优化的技巧, 使得马拉维罗成为首创性药物, 自 2008 年至今仍是唯一上市的作用于 CCR5 环节的 抗艾滋病药物。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-0938 抑制 HIV1 病毒侵入的首创药物马拉维罗 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 干预 HIV 病毒进入宿主细胞的环节 1.1 HIV1 进入宿主细胞的过程 HIV 病毒感染宿主细胞是衣被与胞膜的融合过 程, 融合是分步进行的: ① 识别与结合 CD4 受体: 病毒颗粒的外膜糖蛋白 gp120 与跨膜糖蛋白 gp41 识 别宿主细胞表面受体 CD4, 并与之结合附着在细胞 膜上; ② 与 CCR5 受体结合: 结合于 CD4 的 gp120 构象发生变化, 识别并结合于宿主细胞的辅受体趋 化因子受体 CCR5, 遂之 gp41 与 gp120 分离; ③ 核酸 进入: gp41 的 α 螺旋变构, 形成管束状构象, 与膜蛋 白融合, 病毒的核酸穿越胞膜进入宿主细胞。研制抗 HIV1 药物可以在不同的环节干预病毒进入细胞, 例 如屏蔽和抑制 CD4 受体或者 CCR5 受体。 1.2 CCR5 受体的特征与功能 CCR5 是一种趋化因子受体, 由 352 个氨基酸残 基组成, 为跨膜 G 蛋白偶联受体, 7 个跨膜 α 螺旋可 分为胞外 N-末端、3 个胞外环套、3 个胞内环套和 C- 末端。激动 CCR5 受体的配体有巨噬细胞炎症蛋白 1α (MIP1α)、1β (MIP1β) 和 RANTES 等趋化因子家族成 员, 功能是趋化细胞以定向运动调控淋巴细胞的迁 移、增殖与免疫的功能。由于介导炎症反应和自身免 疫性疾病的发生, 因而 CCR5 是研发抗炎药物和免疫 调节药物的重要靶标。另一方面, 它又是 HIV 病毒侵 入细胞的重要辅受体 (coreceptor), 参与病毒蛋白与 细胞膜的融合过程, 所以 CCR5 又是抑制 HIV1 感染 的重要靶标。图 1 是 CCR5 与配体趋化因子的结合位 点以及病毒颗粒与 CD4 结合的示意图。 图 1 巨噬细胞胞膜的 CD4 与 CCR5 受体同趋化因子 (MP1αβγ) 与 HIV1 结合的示意图 2 抑制剂的活性评价 用稳定表达 CCR5 的 HEK-293 细胞作为体外细 胞模型评价化合物活性, 将放射性标记的趋化因子