药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2016,51(10):1651-1654 1651 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 作用于细菌拓扑异构酶的沙星类抗菌药物如今广泛地在临床应用,首创药物诺氟沙星的研发路径却与一般 的药物研发不同,它可认为是计算机辅助设计出的一个药物。20世纪80年代,以线性自由能相关分析为依据的 Hansch-藤田分析,研究与应用达到高潮,物理化学原理作为药物-受体和药物转运的理论依据,辅以统计学 法处理,形成新药研究中的一个崭新途径。在尚未解析细菌拓扑异构酶三维结枸时代,不同层次的QSAR方程, 映射了活性化合物与“未知靶标”的结合特征,并在不断地精修方程过程中,深化了人们的认识,揭示出高活性 抑制剂,催生了诺氟沙星的成功。令人深思的是,用20世纪80年代得出的QSAR模型,分析直到本世纪上市的 代代的沙星药物结构,发现仍然被包罗在该模型的框架之下。 (编者按) 基于QSAR研发的诺氟沙星和沙星类药物 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1前期的研究发现 6、7和8位进行不同的取代,以提高和扩大抗菌谱。 最早发现喹诺酮酸结构及其抗菌作用的是 Lesher遂以二氢喹啉酮为母核,以通式5的多个位置进行系 等在合成氯喹的过程中,分离出一个副产物,具有微统的取代基变换,定量地研究结构与活性的关系。 弱的抗菌活性,遂合成了萘啶酮酸为母核的系列化 彼时正是 Hansch-藤田以线性自由能相关(LFER) 合物,对N和C7作不同的烷基置换,对C3上的羧为基础的定量构效关系分析法(QSAR)研究热火的 基进行不同的酯基取代,经体外和体内的抗菌实验,年代,Koga等用化合物对大肠杆菌的最低抑菌浓度 发现萘啶酸(1, nalixilic acid)具有显著杀伤革兰氏 阴性菌的作用,1963年成为第一个试用喹诺酮类抗菌 oo 4j(Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, et al.1,8- Naphthyridine derivatives. A new class of chemothera H3C 7N peutic agents. J Med Pharm Chem, 1962, 5: 1063 2 m订间 1065) 由于发现了抗菌药新的结构类型,引起了世界 范围的研究,进而发现了奥索利酸(2, oxolinic acid) H CH3 后期的研究提供了较多的结构选择性 2多位点的取代基变换一定量构效关系研究 日本杳林公司Koa等基于已有的结构-抗菌活性 的关系,推测抗菌母核具有可变性,而且可在环的1、药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (10): 1651 −1654 · 1651 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 作用于细菌拓扑异构酶的沙星类抗菌药物如今广泛地在临床应用, 首创药物诺氟沙星的研发路径却与一般 的药物研发不同, 它可认为是计算机辅助设计出的一个药物。20 世纪 80 年代, 以线性自由能相关分析为依据的 Hansch-藤田分析, 研究与应用达到高潮, 物理化学原理作为药物−受体和药物转运的理论依据, 辅以统计学方 法处理, 形成新药研究中的一个崭新途径。在尚未解析细菌拓扑异构酶三维结构时代, 不同层次的 QSAR 方程, 映射了活性化合物与“未知靶标”的结合特征, 并在不断地精修方程过程中, 深化了人们的认识, 揭示出高活性 抑制剂, 催生了诺氟沙星的成功。令人深思的是, 用 20 世纪 80 年代得出的 QSAR 模型, 分析直到本世纪上市的 一代代的沙星药物结构, 发现仍然被包罗在该模型的框架之下。 (编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0037 基于 QSAR 研发的诺氟沙星和沙星类药物 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 前期的研究发现 最早发现喹诺酮酸结构及其抗菌作用的是 Lesher 等在合成氯喹的过程中, 分离出一个副产物, 具有微 弱的抗菌活性, 遂合成了萘啶酮酸为母核的系列化 合物, 对 N1 和 C7 作不同的烷基置换, 对 C3 上的羧 基进行不同的酯基取代, 经体外和体内的抗菌实验, 发现萘啶酸 (1, nalixilic acid) 具有显著杀伤革兰氏 阴性菌的作用, 1963 年成为第一个试用喹诺酮类抗菌 药 (Lesher GY, Froelich EJ, Gruett MD, et al. 1,8- Naphthyridine derivatives. A new class of chemothera￾peutic agents. J Med Pharm Chem, 1962, 5: 1063 − 1065)。 由于发现了抗菌药新的结构类型, 引起了世界 范围的研究, 进而发现了奥索利酸 (2, oxolinic acid)、 吡哌酸 (3, pipemidic acid) 和氟甲喹 (4, flumequine) 等具有更强和更广抗菌谱的活性物质。在药物化学上, 重要的是萘啶环可变换成喹啉或嘧啶并吡啶环, 为 后期的研究提供了较多的结构选择性。 2 多位点的取代基变换—定量构效关系研究 日本杏林公司 Koga 等基于已有的结构−抗菌活性 的关系, 推测抗菌母核具有可变性, 而且可在环的 1、 6、7 和 8 位进行不同的取代, 以提高和扩大抗菌谱。 遂以二氢喹啉酮为母核, 以通式 5 的多个位置进行系 统的取代基变换, 定量地研究结构与活性的关系。 彼时正是Hansch-藤田以线性自由能相关 (LFER) 为基础的定量构效关系分析法 (QSAR) 研究热火的 年代, Koga 等用化合物对大肠杆菌的最低抑菌浓度