杨海燕etal 神经胶质瘤多组学研究进展 经胶质瘤中,该基因的突变最为频繁11,经胶质瘤中高发,大约三分之一的胶质瘤患 而且与儿童神经胶质瘤的不良预后显著相关者携带该基因的点突变,而渐变性胶质瘤中 141。RB1基因主要负责细胞周期的调控,该基因的突变发生率高60%。在2016版的 通过与转录因子E2F结合形成复合体,防止WHO胶质瘤分类指南中就将DH1有无突变 E2F过度活化,参与细胞周期调控。当RB1作为胶质瘤分类的主要依据之一。虽然在短 突变或缺失时,导致E2F释放增加,导致细期内基因表达谱不能完全取代传统胶质瘤病 胞无限增殖,最终导致癌症的发生。研究理学分类,但基因具有客观性、全面性和精 发现在约30%的神经胶质瘤样本中均可检测确性,目前常见的有害突变位点已经为胶质 到RB1基因突变11。表皮生长因子受体瘤的精准治疗提供了靶点,通过基因检测为 (EGFR)编码基因是主要的原癌基因,在个体化治疗提供参考。因此,肿瘤基因组学 多种肿瘤中均可见EGFR的基因突变,而且研究有着广泛的应用前景。 针对EGFR的靶向治疗发展迅速,不仅有多 种EGFR的单抗,还有多种靶向EGFR激3神经胶质瘤转录组学研究进展 酶区的小分子化合物。但是胶质瘤中EGFR转录组是定性、定量分析特定状态下的细胞 的突变与肺癌中的EGFR突变所发生的结构或组织的mRNA群体组成,从而得出某 域不同,因此胶质瘤对靶向EGFR激酶区的特定状态下的基因表达构成以及基因表达丰 治疗不敏感。TERT基因是负责端粒延长度。由于传统的神经胶质瘤的诊断主要通过 的端粒酶催化亚基端粒酶逆转录酶的编码基病理切片和细胞形态进行判断,因而对不同 因,该基因启动子区突变被认为是与癌症发病理医生来说,胶质瘤的病理诊断偏差较大 生密切相关的点突变。在多种组织自我更新同时由于胶质瘤频发异质性,传统的病理诊 能力较差的组织类型的癌症中均发现该基因断远远不能满足人们对胶质瘤分型、分期 的启动子区突变。研究发现TERT基因启动精准治疗、预后的需求。准确的胶质瘤分子 子区228和250位点的基因突变与家族性分型是把握病情、提出合理诊治方案以及准 神经胶质瘤的发生密切相关。TERT基因确判断治疗效果和预后的基础5。随着技 启动子区热点突变往往伴随有H1与DH2术的发展和生物芯片的出现,人们便考虑是 的基因突变,而且携带该基因突变的胶质瘤否可以通过寻找肿瘤与癌旁组织之间的基因 细胞端粒显著延长,与胶质瘤的不良预后密表达差异,找出可以用于胶质瘤分型、分期、 切相关2。DH1与DH2是柠檬酸盐脱诊断、治疗的分子标记,从整体的角度分析 氢酶的编码基因,是参与三羧酸循环的重要胶质瘤组织细胞内所有蛋白质、基因表达变 酶,研究发现在多种肿瘤中存在该基因的突化。它也为进一步认识胶质瘤发病机制、界 变。 Parsons等通过GWAs技术对神经定胶质瘤分级分型、进行生物靶向治疗和判 胶质瘤进行全基因组分析,发现患者异柠断预后等奠定基础。基因组学中的关键是基 檬酸盐脱氢气酶I(DH1)基因突变发生率较因芯片技术和二代测序技术的发展,其最大 高,大多发生于生存期稍长的年轻患者或复的优点在于高通量,可以同时快速进行全基 发性神经胶质瘤患者,后续的研究发现DH因组水平的基因表达差异分析,而且结果更 和DH2的基因变异在多种类型的恶性胶质加准确,对样本的需求量小,相比单基因分 瘤中均有发生,而且偏向于低级别和复发性析成本大大降低。最初 Gravendeel等四利 神经胶质瘤中。研究发现该基因突变在神用基因芯片技术根据基因表达谱,结合相应 MRF2018;2(1)2;Do:10.12208imrf20180002 收稿日期20180826出刊日期20180910杨海燕 et al. 神经胶质瘤多组学研究进展 IMRF 2018; 2:(1)2; DOI:10.12208/j.imrf.20180002 9 收稿日期 2018-08-26 出刊日期 2018-09-10 经胶质瘤中，该基因的突变最为频繁 [12, 13]， 而且与儿童神经胶质瘤的不良预后显著相关 [14,15]。RB1 基因主要负责细胞周期的调控， 通过与转录因子 E2F 结合形成复合体，防止 E2F 过度活化，参与细胞周期调控。当 RB1 突变或缺失时，导致 E2F 释放增加，导致细 胞无限增殖，最终导致癌症的发生 [16]。研究 发现在约 30% 的神经胶质瘤样本中均可检测 到 RB1 基因突变 [17, 18]。表皮生长因子受体 （EGFR）编码基因是主要的原癌基因，在 多种肿瘤中均可见 EGFR 的基因突变，而且 针对 EGFR 的靶向治疗发展迅速，不仅有多 种 EGFR 的单抗，还有多种靶向 EGFR 激 酶区的小分子化合物。但是胶质瘤中 EGFR 的突变与肺癌中的 EGFR 突变所发生的结构 域不同，因此胶质瘤对靶向 EGFR 激酶区的 治疗不敏感 [19]。TERT 基因是负责端粒延长 的端粒酶催化亚基端粒酶逆转录酶的编码基 因，该基因启动子区突变被认为是与癌症发 生密切相关的点突变。在多种组织自我更新 能力较差的组织类型的癌症中均发现该基因 的启动子区突变。研究发现 TERT 基因启动 子区 228 和 250 位点的基因突变与家族性 神经胶质瘤的发生密切相关 [20]。TERT 基因 启动子区热点突变往往伴随有 IDH1 与 IDH2 的基因突变，而且携带该基因突变的胶质瘤 细胞端粒显著延长，与胶质瘤的不良预后密 切相关 [21, 22]。IDH1 与 IDH2 是柠檬酸盐脱 氢酶的编码基因，是参与三羧酸循环的重要 酶，研究发现在多种肿瘤中存在该基因的突 变。Parsons 等 [23] 通过 GWAS 技术对神经 胶质瘤进行全基因组分析，发现患者异柠 檬酸盐脱氢气酶 l(IDH1) 基因突变发生率较 高，大多发生于生存期稍长的年轻患者或复 发性神经胶质瘤患者，后续的研究发现 IDHl 和 IDH2 的基因变异在多种类型的恶性胶质 瘤中均有发生，而且偏向于低级别和复发性 神经胶质瘤中 [24]。研究发现该基因突变在神 经胶质瘤中高发，大约三分之一的胶质瘤患 者携带该基因的点突变，而渐变性胶质瘤中 该基因的突变发生率高 60%。在 2016 版的 WHO 胶质瘤分类指南中就将 IDH1 有无突变 作为胶质瘤分类的主要依据之一。虽然在短 期内基因表达谱不能完全取代传统胶质瘤病 理学分类，但基因具有客观性、全面性和精 确性，目前常见的有害突变位点已经为胶质 瘤的精准治疗提供了靶点，通过基因检测为 个体化治疗提供参考。因此，肿瘤基因组学 研究有着广泛的应用前景。 3 神经胶质瘤转录组学研究进展 转录组是定性、定量分析特定状态下的细胞 或组织的 mRNA 群体组成 , 从而得出某一 特定状态下的基因表达构成以及基因表达丰 度。由于传统的神经胶质瘤的诊断主要通过 病理切片和细胞形态进行判断，因而对不同 病理医生来说，胶质瘤的病理诊断偏差较大。 同时由于胶质瘤频发异质性，传统的病理诊 断远远不能满足人们对胶质瘤分型、分期、 精准治疗、预后的需求。准确的胶质瘤分子 分型是把握病情、提出合理诊治方案以及准 确判断治疗效果和预后的基础 [25, 26]。随着技 术的发展和生物芯片的出现，人们便考虑是 否可以通过寻找肿瘤与癌旁组织之间的基因 表达差异，找出可以用于胶质瘤分型、分期、 诊断、治疗的分子标记，从整体的角度分析 胶质瘤组织细胞内所有蛋白质、基因表达变 化。它也为进一步认识胶质瘤发病机制、界 定胶质瘤分级分型、进行生物靶向治疗和判 断预后等奠定基础。基因组学中的关键是基 因芯片技术和二代测序技术的发展，其最大 的优点在于高通量，可以同时快速进行全基 因组水平的基因表达差异分析，而且结果更 加准确，对样本的需求量小，相比单基因分 析成本大大降低。最初 Gravendeel 等 [27] 利 用基因芯片技术根据基因表达谱，结合相应