2.3、IPSC在组织或器官再生中的应用 组织或器官再生应用探索了iPSC的多谱系分化潜能,通过在合适的细胞外微环境中加 入特定生物物理和生物化学诱导因子,使细胞诱导分化为有功能的三维组织或器官。与二维 单层细胞模型不同,三维类组织器官经历了多谱系分化,形成异质细胞群,自我组织形成复 杂的组织样结构,从而建立一个与二维培养相比在生理学上更接近疾病原型的微环境。此 外,由于从iPSC获得的三维类器官可在体外培养,并且可以操纵其小环境成分,如信号通 路、转录和翻译调控因子等,因此比动物模型在模拟人类疾病方面更具优势。在心血管方面, 有文献报道了一种生物三维打印血管化组织模型,为药物管理和毒性分析提供了相比于二维 培养细胞更精准的模型。HALE等建立了诱导多能干细胞来源的可以体外模拟人足细胞病和 筛选足细胞毒性药物的三维人体肾小球类器官。 AMIRI等证明了iPSC来源的类器官可以在 分子水平上模拟胎儿5到16周大脑皮层的发育状况。当然,因为目前几乎无法人为控制 细胞如何自组织成类器官,所以这些研究产生的类器官不能保证外形尺寸、细胞组成、表型 和分子特征的精确复制,因此难以进行治疗质量和安全性控制。虽然最近在更好地控制类器 官来源和标准化方面取得了进展,但要实现严格的规范制造还需要更多的努力 2.4、IPSC在药物研发上的应用 choi使用α-1抗胰蛋白酶(AAT)缺陷患者的诱导多能干细胞建立了高效的新候选药物 筛选平台,利用建立的临床化合物库,对 Johns Hopkins药物库进行筛选,发现五种临床药 物可减少不同患者iPSC来源的肝细胞样细胞AAT的积累,研究结果表明利用iPSC疾病模型 进行大规模药物筛选的可行性。还有研究表明iPS细胞也有助于研究药物ADME(吸收、分 布、代谢、排泄),可以加速药物研发。 Carme等研究线粒体DNA突变引起的神经系统疾 病时发现,人类 iPSCs来源的神经祖细胞(NPGs)保留双亲线粒体DNA图谱并表现出向氧化磷 酸化的代谢,使用iPSC来源的异常高的线粒体膜电位(MMP)突出的NPCs对FDA批准 的药物进行筛选,发现 avanafi能够部分挽救钙缺损病人的NPC和分化的神经元,研究结果 表明,iPSC来源的NPCs是神经线粒体疾病药物发现的有效模式。 Garbed等人利用 iPSCs疾 病模型重现临床硏究评估脊髓性肌萎缩患者的丙戊酸反应性。许多硏究已经证明iSCs模 型在各种疾病药物筛选中的可行性,包括视网膜疾病(如AMD,神经系统疾病(如自闭症 谱系障碍,蒂莫西综合征)和心脏疾病(如儿茶酚胺敏感性多形室性心动过速)。研究报道, 人类 iPSCs来源的心肌细胞可以作为一个敏感的而强大的测试药物致心律失常的模型。在另 项研究中, Liang等人利用遗传性心脏疾病包括遗传性LαπS,家族性肥厚型心肌病,和家 族性扩张型心肌病等患者体细胞产生人类 iPSCs,由这些 iPSCs分化产生的心肌细胞用于模拟 疾病表型和评估几个已知的心脏毒性药物的敏感性,研究结果还表明, iPSCs适用于目前临 床前药物代谢和毒性筛选。 Takayama等人研究表明,人类 iPSCs来源的肝细胞有可能预测 个体药物代谢和药物的反应的差异,由于细胞色素P450基因多态性与个体的药物代谢能力 的差异有关,不同个体生成的人类 iPSCs其cYP2D6基因单核苷酸多态性不同,与原代肝细 胞相比,来自人类 iPSCs的那些特异性细胞色素P450保留供体的活性水平与药物反应。这 些结果表明,人类 iPSCs来源的肝细胞不仅对病人识别高风险的肝毒性,而且对可以对药物 反应性的患者进行分层。 2.5、IPSC在遗传育种和品种改良方面的应用 胚胎干细胞作为核供体进行核移植时具有更高的克隆效率,10%30%的克隆囊胚能够成 功发育成新个体是机体成体细胞的10-20倍。而诱导多能干细胞与胚胎干细胞在各方面都 极其类似并且研究结果也表明小鼠诱导多能干细胞可通过生殖系嵌合遗传到后代小鼠脑膜 细胞来源的诱导多能干细胞注射到小鼠囊胚后可100%产生嵌合体。因此用诱导多能干细胞2.3、IPSC 在组织或器官再生中的应用[4] 组织或器官再生应用探索了 iPSC 的多谱系分化潜能，通过在合适的细胞外微环境中加 入特定生物物理和生物化学诱导因子，使细胞诱导分化为有功能的三维组织或器官。与二维 单层细胞模型不同，三维类组织器官经历了多谱系分化，形成异质细胞群，自我组织形成复 杂的组织样结构，从而建立一个与二维培养相比在生理学上更接近疾病原型的微环境 。此 外，由于从 iPSC 获得的三维类器官可在体外培养，并且可以操纵其小环境成分，如信号通 路、转录和翻译调控因子等，因此比动物模型在模拟人类疾病方面更具优势。在心血管方面， 有文献报道了一种生物三维打印血管化组织模型，为药物管理和毒性分析提供了相比于二维 培养细胞更精准的模型。HALE 等建立了诱导多能干细胞来源的可以体外模拟人足细胞病和 筛选足细胞毒性药物的三维人体肾小球类器官。AMIRI 等证明了 iPSC 来源的类器官可以在 分子水平上模拟胎儿 5 到 16 周大脑皮层的发育状况。当然，因为目前几乎无法人为控制 细胞如何自组织成类器官，所以这些研究产生的类器官不能保证外形尺寸、细胞组成、表型 和分子特征的精确复制，因此难以进行治疗质量和安全性控制。虽然最近在更好地控制类器 官来源和标准化方面取得了进展，但要实现严格的规范制造还需要更多的努力。 2.4、IPSC 在药物研发上的应用[2] Choi 使用 α-1 抗胰蛋白酶（AAT）缺陷患者的诱导多能干细胞建立了高效的新候选药物 筛选平台，利用建立的临床化合物库，对 Johns Hopkins 药物库进行筛选，发现五种临床药 物可减少不同患者 iPSC 来源的肝细胞样细胞 AAT 的积累，研究结果表明利用 iPSC 疾病模型 进行大规模药物筛选的可行性。还有研究表明 iPS 细胞也有助于研究药物 ADME（吸收、分 布、代谢、排泄），可以加速药物研发。Carme 等研究线粒体 DNA 突变引起的神经系统疾 病时发现，人类 iPSCs 来源的神经祖细胞(NPCs)保留双亲线粒体 DNA 图谱并表现出向氧化磷 酸化的代谢，使用 iPSC 来源的异常高的线粒体膜电位（MMP）突出的 NPCs 对 FDA 批准 的药物进行筛选，发现 avanafil 能够部分挽救钙缺损病人的 NPC 和分化的神经元，研究结果 表明，iPSC 来源的 NPCs 是神经线粒体疾病药物发现的有效模式。Garbes 等人利用 iPSCs 疾 病模型重现临床研究评估脊髓性肌萎缩患者的丙戊酸反应性。许多研究已经证明 iPSCs 模 型在各种疾病药物筛选中的可行性，包括视网膜疾病（如 AMD，神经系统疾病（如自闭症 谱系障碍，蒂莫西综合征)和心脏疾病（如儿茶酚胺敏感性多形室性心动过速）。 研究报道， 人类 iPSCs 来源的心肌细胞可以作为一个敏感的而强大的测试药物致心律失常的模型。在另 一项研究中，Liang 等人利用遗传性心脏疾病包括遗传性 LQTS，家族性肥厚型心肌病，和家 族性扩张型心肌病等患者体细胞产生人类 iPSCs，由这些 iPSCs 分化产生的心肌细胞用于模拟 疾病表型和评估几个已知的心脏毒性药物的敏感性，研究结果还表明，iPSCs 适用于目前临 床前药物代谢和毒性筛选。Takayama 等人研究表明，人类 iPSCs 来源的肝细胞有可能预测 个体药物代谢和药物的反应的差异，由于细胞色素 P450 基因多态性与个体的药物代谢能力 的差异有关，不同个体生成的人类 iPSCs 其 CYP2D6 基因单核苷酸多态性不同，与原代肝细 胞相比，来自人类 iPSCs 的那些特异性细胞色素 P450 保留供体的活性水平与药物反应。这 些结果表明，人类 iPSCs 来源的肝细胞不仅对病人识别高风险的肝毒性，而且对可以对药物 反应性的患者进行分层。 2.5、IPSC 在遗传育种和品种改良方面的应用[5] 胚胎干细胞作为核供体进行核移植时具有更高的克隆效率,10%-30%的克隆囊胚能够成 功发育成新个体,是机体成体细胞的 10-20 倍。而诱导多能干细胞与胚胎干细胞在各方面都 极其类似,并且研究结果也表明小鼠诱导多能干细胞可通过生殖系嵌合遗传到后代,小鼠脑膜 细胞来源的诱导多能干细胞注射到小鼠囊胚后可 100%产生嵌合体。因此,用诱导多能干细胞