240上海师范大学学报(自然科学版)J. Shanghai Normal Univ( Nat. Sci) 2020年 道息肉和肿瘤的数量 APOBEC1还在脑缺血大鼠的神经元细胞中以相同的方式上调COX-2蛋白的表 达,以影响脑缺血大鼠的发炎症状.由于 APOBECI在肠道、肝脏、树突细胞以及免疫系统中编辑了大 量的转录物, APOBEC1的遗传失活将影响巨噬细胞中重要基因(如LAMP1,Rac1,Kras等)的表达水 平,并影响它的特殊细胞功能. APOBEC1还能结合原癌基因c- Mye mRNA的3UTR以增加其稳定性61 在HuH7.5肝癌细胞系中, APOBEC1与异质核核糖核蛋白Q同种型6( hnRNPQ6)相互作用,共同稳定白 细胞介素8(I18)mRNA,助长癌细胞生长62 APOBEC1介导的RNA编辑与肿瘤形成的第一个直接联系是在1995年被发现的在转基因兔和小 鼠肝脏中过表达兔源 APOBEC1最终导致肝脏发育不良和原发性肝癌.随后研究证实了 APOBEC1通 过编辑转录因子来调节癌症相关基因的表达,如 APOBEC1编辑神经纤维蛋白1(NF-1)mRNA,从而阻 碍NF-1的肿瘤抑制功能,导致与1型神经纤维瘤相关的神经肿瘤发生敲除小鼠神经系统小胶质细胞 中的 A POBECⅠ基因致使中年小鼠大脑处于促炎环境,同时伴随着髓鞘形成异常、溶酶体表达异常,以及 年龄相关的神经退化等一系列中枢神经系统病变,进一步研究发现 APOBEC1编辑小胶质细胞中多个 基因转录组,其中对溶酶体膜蛋白2(LAMP2)的mRNA脱氨基化,最终导致溶酶体丰度的降低,进而影 响小胶质细胞的部分正常功能,显示RNA编辑或许能作为大脑疾病的预测指标 APOBEC1驱动的 nRNA编辑还被证明与肺腺癌有关,对睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)小鼠模型的一项研究发现缺乏 APOBEC1可影响TGCT易感性,这种影响以跨代的方式表现,暗示 APOBEC1可能通过RNA编辑的方 式调节表观遗传变化 概括来说, APOBECI调控RNA主要通过2种方式:一是与RNA3 UTR ARE结合来修饰转录因子 调控转录因子的衰变速度从而延长其寿命,最终使相关基因稳定表达s;二是直接编辑细胞因子的 mRNA导致胞嘧啶突变为尿嘧啶尽管有研究认为 APOBECI参与癌症的发病的机制可能是直接调控相 关的DNA,但目前大部分成果显示 APObeC1通过上述2种方式调控癌症相关RNA的稳定性 2展望 APOBEC1是 APObEC家族第一个被发现的成员,是 ApoB mRNA C-o-U编辑的特异性脱氨基催化 酶,通过与已知结构的同源蛋白序列比对、结构模拟以及一系列突变实验,已经确定了 APOBECI的锌指 结构域、脱氨基催化活性位点、C端二聚结构域以及亮氨酸富集区.尽管如此, APOBECI如何与辅助蛋 白形成复合物编辑酶对 ApoB mRNA进行C-o-U编辑,尚需 APObEC1相关的晶体、核磁或电镜结构的 验证.但由于 APOBEC1难以表达纯化,其结构研究一直进展缓慢. APOBEC1自身能够靶向转录因子的AU序列,但在 ApoB mRNA脱氨基过程中却需要辅助蛋白结合 特异性识别序列,因为对Cw脱氨基化不仅需要固定 ApoB mRNA,还要将底物坚固的茎环结构动态性 增强,使C与 APOBEC1催化活性中心相互靠近,才能最终发挥脱氨基活性那么 APOBEC1在调控其 他转录因子,如结合COX-2mRNA或编辑LAMP-2mRNA时,是否需要辅助蛋白呢?研究这些mRNA是 否具有与 ApoB mRNA相似的坚固构象或许有助于解答这个问题.过去发现 ApoB mRNA C-to-U编辑几 乎都发生在细胞核中,而曾经假定的 APOBEC1核定位信号(NLS)并不能引导 APOBEC1定位于细胞 核m, APOBECI的细胞核定位可能依赖辅助蛋白的运输2,2,所以辅助蛋白不仅具备结合核酸底物的 能力,而且在细胞核-细胞质运输方面也发挥着重要的作用另外,使用26-102nt的 ApoB mRNA发现底 物的增长将提高编辑效率,在 FOSSAT等给出的模型中可以看到ACF与特异性结合序列的下游结 合.目前的实验尚不能完全模拟出体内 ApoB mRNA底物状态,要阐释体内 ApoB mRNA C-to-U编辑的 真实分子机制,需要解析出 ApoB mRNA- APOBeCI-RBM47-AlCF复合物的真实结构.随着对 APOBEC1研究的不断深入,发现 APOBECI的脱氨基催化活性在抗逆转录病毒中发挥着作用,最引人注上海师范大学学报（自然科学版） J. Shanghai Normal Univ（. Nat. Sci.） 2020年 道息肉和肿瘤的数量［54］ .APOBEC1还在脑缺血大鼠的神经元细胞中以相同的方式上调COX-2蛋白的表 达，以影响脑缺血大鼠的发炎症状［55］ .由于APOBEC1在肠道、肝脏、树突细胞以及免疫系统中编辑了大 量的转录物［56-60］ ，APOBEC1的遗传失活将影响巨噬细胞中重要基因（如LAMP1，Rac1，Kras等）的表达水 平，并影响它的特殊细胞功能［56］ .APOBEC1还能结合原癌基因c-Myc mRNA的3'UTR以增加其稳定性［61］ . 在HuH7.5肝癌细胞系中，APOBEC1与异质核核糖核蛋白Q同种型6（hnRNPQ6）相互作用，共同稳定白 细胞介素-8（IL8）mRNA，助长癌细胞生长［62］ ； APOBEC1介导的 RNA编辑与肿瘤形成的第一个直接联系是在 1995年被发现的 .在转基因兔和小 鼠肝脏中过表达兔源 APOBEC1最终导致肝脏发育不良和原发性肝癌［63］ .随后研究证实了 APOBEC1通 过编辑转录因子来调节癌症相关基因的表达［64］ ，如APOBEC1编辑神经纤维蛋白1（NF-1）mRNA，从而阻 碍NF-1的肿瘤抑制功能，导致与1型神经纤维瘤相关的神经肿瘤发生［65］ .敲除小鼠神经系统小胶质细胞 中的APOBEC1基因致使中年小鼠大脑处于促炎环境，同时伴随着髓鞘形成异常、溶酶体表达异常，以及 年龄相关的神经退化等一系列中枢神经系统病变［66］ ，进一步研究发现APOBEC1编辑小胶质细胞中多个 基因转录组，其中对溶酶体膜蛋白 2（LAMP2）的 mRNA 脱氨基化，最终导致溶酶体丰度的降低，进而影 响小胶质细胞的部分正常功能［66］ ，显示 RNA 编辑或许能作为大脑疾病的预测指标 .APOBEC1 驱动的 mRNA 编辑还被证明与肺腺癌有关［67］ ，对睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）小鼠模型的一项研究发现缺乏 APOBEC1可影响TGCT易感性［68］ ，这种影响以跨代的方式表现，暗示APOBEC1可能通过RNA编辑的方 式调节表观遗传变化［69］ . 概括来说，APOBEC1调控 RNA 主要通过 2种方式：一是与 RNA 3'UTR ARE 结合来修饰转录因子， 调控转录因子的衰变速度从而延长其寿命，最终使相关基因稳定表达［55］ ；二是直接编辑细胞因子的 mRNA导致胞嘧啶突变为尿嘧啶.尽管有研究认为APOBEC1参与癌症的发病的机制可能是直接调控相 关的DNA［70］ ，但目前大部分成果显示APOBEC1通过上述2种方式调控癌症相关RNA的稳定性. 2 展 望 APOBEC1是APOBEC家族第一个被发现的成员，是ApoB mRNA C-to-U编辑的特异性脱氨基催化 酶，通过与已知结构的同源蛋白序列比对、结构模拟以及一系列突变实验，已经确定了APOBEC1的锌指 结构域、脱氨基催化活性位点、C端二聚结构域以及亮氨酸富集区 .尽管如此，APOBEC1如何与辅助蛋 白形成复合物编辑酶对 ApoB mRNA 进行 C-to-U 编辑，尚需 APOBEC1相关的晶体、核磁或电镜结构的 验证.但由于APOBEC1难以表达纯化，其结构研究一直进展缓慢. APOBEC1自身能够靶向转录因子的AU序列，但在ApoB mRNA脱氨基过程中却需要辅助蛋白结合 特异性识别序列，因为对 C6666脱氨基化不仅需要固定 ApoB mRNA，还要将底物坚固的茎环结构动态性 增强，使 C6666与 APOBEC1催化活性中心相互靠近，才能最终发挥脱氨基活性 .那么 APOBEC1在调控其 他转录因子，如结合COX-2 mRNA或编辑LAMP-2 mRNA时，是否需要辅助蛋白呢？研究这些mRNA是 否具有与ApoB mRNA相似的坚固构象或许有助于解答这个问题.过去发现ApoB mRNA C-to-U编辑几 乎都发生在细胞核中，而曾经假定的 APOBEC1 核定位信号（NLS）并不能引导 APOBEC1 定位于细胞 核［71］ ，APOBEC1的细胞核定位可能依赖辅助蛋白的运输［20，22，72］ ，所以辅助蛋白不仅具备结合核酸底物的 能力，而且在细胞核-细胞质运输方面也发挥着重要的作用.另外，使用26~102 nt的ApoB mRNA发现底 物的增长将提高编辑效率［72］ ，在FOSSAT等［4］ 给出的模型中可以看到A1CF与特异性结合序列的下游结 合 .目前的实验尚不能完全模拟出体内 ApoB mRNA 底物状态，要阐释体内 ApoB mRNA C-to-U 编辑的 真 实 分 子 机 制 ，需 要 解 析 出 ApoB mRNA-APOBEC1-RBM47-A1CF 复 合 物 的 真 实 结 构 . 随 着 对 APOBEC1研究的不断深入，发现APOBEC1的脱氨基催化活性在抗逆转录病毒中发挥着作用，最引人注 240