药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(8):1345-1348 1345 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 雷特格韦是针对治疗艾滋病的整合酶抑制剂,为首创性药物。由普筛得到的二酮酸苗头仳合物引申出干预 催化中心的二价镁离子的螯合机制。将苗头物中的螯合基团,移植到类药的骨架上,再作适当的结构修饰,完成 了苗头向先导物的过渡(hit- to-lead)。后继的优化是在多维度空间中进行的,包括增强抑制整合酶活性,提高选 择性,促进过膜性,改善物化性质,降低脱靶作用(ofr- targeting)和血浆蛋白结合等。在由活性化合物向成药的 转化中,数个里程碑式的化合物既可视做伴随研发的候选物(back- up candidate),也为本品的成功提供了可贵 借鉴。 (编者按) DO:10.16438/.0513-4870.2014l12 基于作用机制研制的雷特格韦 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) HⅤ病毒侵入宿主并复制增殖,有3个重要的酶的5端共价连接起来;③修复阶段:首先将病毒DNA 参与:逆转录酶、整合酶和蛋白酶。抑制其中任何一5端多出的两个未配对的碱基去除,再将缺口连接上, 个酶都可以阻止病毒的繁殖,成为治疗艾滋病的药经宿主细胞的酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的 物。本文叙述作用于整合酶的首创性药物雷特格韦的裂隙并结合在一起,完成了整合过程。 化学结构的构建历程 在3的加工和链转移中不仅需要二价镁离子参 1HV病毒整合酶的作用机制 与,而且Mg2也在整合酶与病毒DNA结合中起组 HV病毒进入宿主细胞后,首先在逆转录酶的催装作用。研究整合酶抑制剂可以从阻断Mg2履行上 化下,将自带的两条RNA链逆转录为两条互补的述结合功能入手。在核酶或多聚核苷酸转移酶等超 DNA链,然后由整合酶发生作用。整合酶的作用是家族中,整合酶的催化中心以及与Mg2“螯合的氨基 使病毒DNA与宿主细胞的DNA分子经缩合而连接酸残基是相当保守和固定的,例如HV整合酶和丙 成为一体,为下一步的转录和翻译(即复制病毒自己)肝B病毒NSb依赖于RNA聚合酶的催化中心是 做好准备。整合过程有镁离子作为辅酶在催化中心参相似的 与反应。 2苗头化合物来自于丙肝病毒的RNA聚合酶抑制剂 整合过程包括3个步骤:①3的加工,是整合酶2.1由二酮酸到类药的二羟基嘧啶甲酸默克公司 识别细胞浆内新合成的HV双链DNA末端四碱基研制Hv整合酶抑制剂来自于对丙肝病毒的RNA CAGT,结合生成整合前复合物,然后在3末端切下聚合酶的化合物,有抑制活性的苯基1,3二酮丙酸 两个核苷酸,露出高度保守的CA末端,使病毒DNA (1)对HCV聚合酶的ICs0=57molL( Summa v, 3末端的羟基暴露出来用于结合宿主DNA,②链转 Petrocchi A, Pace F,eta. Discovery of alpha, gamma 移:加工形成的病毒DNA蛋白复合物进入细胞核内, diketo acids as potent selective and reversible inhibitors 整合酶在宿主DNA上切出间隔5个碱基的交错切口, of hepatitis C virus NS5 b RNA-dependent RNA 病毒DNA的3端带有游离羟基的碱基与宿主 DNA polymerase. J Med chem,2004,47:14-17),另一个药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (8): 1345 −1348 · 1345 · ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 雷特格韦是针对治疗艾滋病的整合酶抑制剂, 为首创性药物。由普筛得到的二酮酸苗头化合物引申出干预 催化中心的二价镁离子的螯合机制。将苗头物中的螯合基团, 移植到类药的骨架上, 再作适当的结构修饰, 完成 了苗头向先导物的过渡 (hit-to-lead)。后继的优化是在多维度空间中进行的, 包括增强抑制整合酶活性, 提高选 择性, 促进过膜性, 改善物化性质, 降低脱靶作用 (off-targeting) 和血浆蛋白结合等。在由活性化合物向成药的 转化中, 数个里程碑式的化合物既可视做伴随研发的候选物 (back-up candidate), 也为本品的成功提供了可贵的 借鉴。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-1126 基于作用机制研制的雷特格韦 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) HIV 病毒侵入宿主并复制增殖, 有 3 个重要的酶 参与: 逆转录酶、整合酶和蛋白酶。抑制其中任何一 个酶都可以阻止病毒的繁殖, 成为治疗艾滋病的药 物。本文叙述作用于整合酶的首创性药物雷特格韦的 化学结构的构建历程。 1 HIV 病毒整合酶的作用机制 HIV病毒进入宿主细胞后, 首先在逆转录酶的催 化下, 将自带的两条 RNA 链逆转录为两条互补的 DNA 链, 然后由整合酶发生作用。整合酶的作用是 使病毒 DNA 与宿主细胞的 DNA 分子经缩合而连接 成为一体, 为下一步的转录和翻译 (即复制病毒自己) 做好准备。整合过程有镁离子作为辅酶在催化中心参 与反应。 整合过程包括 3 个步骤: ① 3'的加工, 是整合酶 识别细胞浆内新合成的 HIV 双链 DNA 末端四碱基 CAGT, 结合生成整合前复合物, 然后在 3'末端切下 两个核苷酸, 露出高度保守的 CA 末端, 使病毒 DNA 3'末端的羟基暴露出来用于结合宿主 DNA; ② 链转 移: 加工形成的病毒 DNA 蛋白复合物进入细胞核内, 整合酶在宿主 DNA 上切出间隔 5 个碱基的交错切口, 病毒 DNA 的 3'端带有游离羟基的碱基与宿主 DNA 的 5'端共价连接起来; ③ 修复阶段: 首先将病毒 DNA 5'端多出的两个未配对的碱基去除, 再将缺口连接上, 经宿主细胞的酶修补病毒 DNA 与宿主 DNA 之间的 裂隙并结合在一起, 完成了整合过程。 在 3'的加工和链转移中不仅需要二价镁离子参 与, 而且 Mg2+也在整合酶与病毒 DNA 结合中起组 装作用。研究整合酶抑制剂可以从阻断 Mg2+履行上 述结合功能入手。在核酶或多聚核苷酸转移酶等超 家族中, 整合酶的催化中心以及与 Mg2+螯合的氨基 酸残基是相当保守和固定的, 例如 HIV 整合酶和丙 肝 B 病毒 NS5b 依赖于 RNA 聚合酶的催化中心是 相似的。 2 苗头化合物来自于丙肝病毒的 RNA 聚合酶抑制剂 2.1 由二酮酸到类药的二羟基嘧啶甲酸 默克公司 研制 HIV 整合酶抑制剂来自于对丙肝病毒的 RNA 聚合酶的化合物, 有抑制活性的苯基-1,3-二酮丙酸 (1) 对 HCV 聚合酶的 IC50 = 5.7 μmol·L −1 (Summa V, Petrocchi A, Pace P, et al. Discovery of alpha, gamma￾diketo acids as potent selective and reversible inhibitors of hepatitis C virus NS5b RNA-dependent RNA polymerase. J Med Chem, 2004, 47: 14−17), 另一个