合成生物学的医学应用研究进展 学研究与开发中较理想的底盘。近年来,合成生物学家液颜色变化,从而对小鼠是否患瘤及肿瘤状态进行初步 通过精巧设计并构建智能基因线路,已在人体常在菌及推测。研究人员发现这一手段比常规显微镜检测更加灵 些致病菌中实现了计算、感知、记忆、响应等功能,敏,能够检出直径小于1cm的肿瘤中 并将其应用于医学研究与疾病诊疗,以期满足医学领域 加州大学圣地亚哥分校与麻省理工学院团队构建 的特殊需求 了细菌周期性同步的药物合成和裂解释放系统。团队设 1.1.1人工细菌用于肿瘤诊疗 计了基于群体感应的基因线路,让细菌在肿瘤环境内生 基于合成生物学技术的细菌工程化改造为肿瘤治疗长达到一定浓度阈值后自毁,同步爆发性释放出抗癌药 提供了全新的思路,细菌疗法因其具有良好的靶向性、物。该方法能够在实现细菌载药递送的前提下,最大程 较低的毒副作用,日益得到重视。早在200多年前,医度上维持体内较低的细菌定殖数量,并减少对周围组织 生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其的损伤及毒副作用 根除。 William Coley医生将细菌灭活,制成了“科利毒1..2人工细菌用于代谢疾病诊疗 素”( Coley' s toxins),最终成功治疗了超过1000名肿 美国生物药物公司 Syslog在2017年8月正式登陆纳 瘤患者,这种治疗方法的成功率居然与现代的癌症治疗斯达克资本市场,其重点业务是利用合成生物学遗传改 方法不相上下。包括破伤风梭菌、丁酸梭菌等致病菌,造益生菌来治疗代谢疾病、炎症和癌症等。 Synlogic对益 以及嗜酸乳杄菌、植物乳杆菌、双歧杆菌等非致病菌都生菌进行基因改造后开发的 SYNCI618被美国食品药品 被报道可以用来治疗癌症,沙门氏菌由于其兼性厌氧 监督管理局(FDA)认定为治疗苯丙酮尿症(PKU)的 靶向能力强、具有天然毒性、易于改造等特点,被认为孤儿药。 Synlogic还发起了尿素循环障碍(UCD)合成生 是最理想的肿瘤治疗载体叫 物学治疗药品的人体临床试验,以验证人工细菌的治疗 中国科学院深圳先进技术研究院团队着重于采用合潜力 成生物学手段,降低细菌毒性、提高靶向能力和赋予细 哥伦比亚大学研发了肠道活细菌“记录仪 菌多样化的功能,以期将细菌改造成更特异、更智能、可以实现肠道内多种代谢物的检测。该团队改造了 更高效的抗肿瘤“武器”。细菌疗法在肿瘤微环境中不段DNA质粒,使其在肠道微生物宿主中响应外部信号 仅具有强烈的免疫调节作用,能够重新唤醒宿主免疫系时可以创建更多的自身拷贝,同时使用另一个独立的 统对肿瘤细胞的抑制;还可以将细菌作为药物或细胞因表达 CRISPR-Cas系统组件的质粒驱动记录仪和标记时 子的递送载体,增强肿瘤抑制效果。目前,该团队改造间。在没有外部信号的情况下,只有记录质粒活动 的人工细菌已进入临床前研究阶段并取得理想疗效,有细胞把这些间隔序列拷贝插入基因组 CRISPR位点。当 望成为全球首个用于治疗实体瘤的活体生物药物。 添加外部信号时,另一质粒也被激活,其序列也被插 美国麻省理工学院与加州大学圣地亚哥分校团队向至 CRISPR位点。这样,混合面成的背景序列就富含 大肠杆菌中植入lacz报告基因,这一基因能够在细菌接了时间和信号信息。研究人员可以通过检查细菌的各 触到肿瘤细胞时开启表达,从而产生大量的LacZ酶。个 CRISPR位点,用计算机工具读取细菌都经历了什么。 接着,研究人员向小鼠注射交联的化学发光底物,这一文章证明,该系统至少能处理3个同步信号并储存宿主 底物在LacZ酶存在的情况下会被切割从而释放化学发光肠道中3天的数据信息。 信号,并汇集到小鼠尿液中。具有这一信号的尿液样品 麻省理工学院团队研发了由活细胞传感器和超低 会由原本的黄色变为红色。研究人员可以仅通过监测尿功率微型电子器件组成的可吞入诊断工具。通过表达特 ③中阁经院院刊 1219 合成生物学的医学应用研究进展 学研究与开发中较理想的底盘。近年来，合成生物学家 通过精巧设计并构建智能基因线路，已在人体常在菌及 一些致病菌中实现了计算、感知、记忆、响应等功能， 并将其应用于医学研究与疾病诊疗，以期满足医学领域 的特殊需求。 1.1.1 人工细菌用于肿瘤诊疗 基于合成生物学技术的细菌工程化改造为肿瘤治疗 提供了全新的思路，细菌疗法因其具有良好的靶向性、 较低的毒副作用，日益得到重视。早在 200 多年前，医 生们就注意到了细菌感染有时会减缓肿瘤生长甚至将其 根除。William Coley 医生将细菌灭活，制成了“科利毒 素”（Coley’s toxins），最终成功治疗了超过 1 000 名肿 瘤患者，这种治疗方法的成功率居然与现代的癌症治疗 方法不相上下[1]。包括破伤风梭菌、丁酸梭菌等致病菌， 以及嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、双歧杆菌等非致病菌都 被报道可以用来治疗癌症，沙门氏菌由于其兼性厌氧、 靶向能力强、具有天然毒性、易于改造等特点，被认为 是最理想的肿瘤治疗载体[2,3]。 中国科学院深圳先进技术研究院团队着重于采用合 成生物学手段，降低细菌毒性、提高靶向能力和赋予细 菌多样化的功能，以期将细菌改造成更特异、更智能、 更高效的抗肿瘤“武器”。细菌疗法在肿瘤微环境中不 仅具有强烈的免疫调节作用，能够重新唤醒宿主免疫系 统对肿瘤细胞的抑制；还可以将细菌作为药物或细胞因 子的递送载体，增强肿瘤抑制效果。目前，该团队改造 的人工细菌已进入临床前研究阶段并取得理想疗效，有 望成为全球首个用于治疗实体瘤的活体生物药物。 美国麻省理工学院与加州大学圣地亚哥分校团队向 大肠杆菌中植入 lacZ 报告基因，这一基因能够在细菌接 触到肿瘤细胞时开启表达，从而产生大量的 LacZ 酶。 接着，研究人员向小鼠注射交联的化学发光底物，这一 底物在 LacZ 酶存在的情况下会被切割从而释放化学发光 信号，并汇集到小鼠尿液中。具有这一信号的尿液样品 会由原本的黄色变为红色。研究人员可以仅通过监测尿 液颜色变化，从而对小鼠是否患瘤及肿瘤状态进行初步 推测。研究人员发现这一手段比常规显微镜检测更加灵 敏，能够检出直径小于 1 cm 的肿瘤[4]。 加州大学圣地亚哥分校与麻省理工学院团队构建 了细菌周期性同步的药物合成和裂解释放系统。团队设 计了基于群体感应的基因线路，让细菌在肿瘤环境内生 长达到一定浓度阈值后自毁，同步爆发性释放出抗癌药 物。该方法能够在实现细菌载药递送的前提下，最大程 度上维持体内较低的细菌定殖数量，并减少对周围组织 的损伤及毒副作用[5]。 1.1.2 人工细菌用于代谢疾病诊疗 美国生物药物公司 Synlogic 在2017年8月正式登陆纳 斯达克资本市场，其重点业务是利用合成生物学遗传改 造益生菌来治疗代谢疾病、炎症和癌症等。Synlogic 对益 生菌进行基因改造后开发的 SYNC1618 被美国食品药品 监督管理局（FDA）认定为治疗苯丙酮尿症（PKU）的 孤儿药。Synlogic 还发起了尿素循环障碍（UCD）合成生 物学治疗药品的人体临床试验，以验证人工细菌的治疗 潜力。 哥伦比亚大学研发了肠道活细菌“记录仪”， 可以实现肠道内多种代谢物的检测。该团队改造了一 段 DNA 质粒，使其在肠道微生物宿主中响应外部信号 时可以创建更多的自身拷贝，同时使用另一个独立的 表达 CRISPR-Cas 系统组件的质粒驱动记录仪和标记时 间。在没有外部信号的情况下，只有记录质粒活动， 细胞把这些间隔序列拷贝插入基因组 CRISPR 位点。当 添加外部信号时，另一质粒也被激活，其序列也被插 入至 CRISPR 位点。这样，混合而成的背景序列就富含 了时间和信号信息。研究人员可以通过检查细菌的各 个 CRISPR 位点，用计算机工具读取细菌都经历了什么。 文章证明，该系统至少能处理 3 个同步信号并储存宿主 肠道中 3 天的数据信息[6]。 麻省理工学院团队研发了由活细胞传感器和超低 功率微型电子器件组成的可吞入诊断工具。通过表达特