在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点：@发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是 病因而仅仅是一种进传标志：②HLΛ抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值： ③研究对家须是随机选择，无亲缘关系的：对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊新，疾病的预测、分类以及预后的判断。表5列 出某些疾病与HLA的相关性 表5-3HLA和疾病的相关性 南少年 0-50 司常天疮 m类C4AOO 全身性硬化症 C4AQO 迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志，因此，有可能在DNA水平上探讨HLA与疾病的相关性，甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出 关联，但与HLA基因型别关联的疾病。可以预期，随着DNA水平的研究不断深入，最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因，甚至 测出这些基因的核首酸序列。这将有助于闸明某些疾病的发病机制，并在此基础上制订全新的防治措施。 HLA与疾病关联的机制尚末完全清噬，已提出的一些学说包括：①分子模拟学说：该学说认为，由于HLA抗原本身与某种病原物质相似 机体或者不能对该病原物质产生有效的免疫应答，或者在对病原物的应答中发生交叉反应反而损害了自身组织：②受体学说：HL八抗原可能价 为外来病原物质的受体，两者结合导致组织损伤：④免疫应答基因学说：人的L八基因就是基因，待定的类基因型可能导致特定的异常免 疫应答，从而表现为易感某种疾病：@连锁不平衡学说：待定的HLA基因可能与某病的易感基因连锁，HL八型别仅是一种检出的遗传标志， 般认为，与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。 二、LA表达异常与疾病的关系 HLA表达异常即细胞表面HLA分子质与量的异常，可参与疾病发生 （一)HLA1类抗原表达异常 在小鼠及许多人类种或钟衍生的细跑株均已发现MHC类抗原表达缺失或密度降低，若将！类基因转染给种细胞株，则恶变细胞可发 生逆转，且浸润性与转移性消失或降低。这可能是由于MHC-l类抗原缺失的肿宿细胞不能补TC识别并攻击，从而导致肿瘤免疫逃逸((sneaking （三)HA类抗原表达异常 器官特异性自身免疫疾病的肥细胞可异常表达HLA类抗原。诸如Gr Vs病典者的甲状腹上皮细胞原发性胆管肝硬化典者的阳管上皮细 。后者导类抗原表达。类抗原乃抗 可能以组织特异性方式把自身抗原呈递给自身反应性细电，从而启动自身免疫反应。数 的自身反应性TH又可分泌大量FN,诱导更多的配细胞表达类抗原，加重和延续自身免反应，最终导 证不 的自身组织损伤。 三、HA与排拆反应 移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。在移植中，各HA座配合的重要性依次为LDR。LAB HLA-A,近年来特别重视HLA-DP对移植器官长期存活的意义。在骨萄移植中，为预防严重的移植物抗宿主反应(graft versus hos reaction,.GVHR),一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。此外，某些输血反应以及习惯性流产也与HLA不兼容所导致的排斥反 应有关。 四、HLA与法医 由于HLA复合体的高度多态性，在无关个体间HLA表型全相同的机率极低，故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。借助 HLA基因型和（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。另外，由于LA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，使HLA分型成为鉴 定亲子关系的重要手段。 第五节HLA分型技术 HLA分型并不只是一种应用性的临床检测指标，免疫速传学研究的发展，很大程度上依赖于以分型为主要手段的A多态性分析。60年代 建立的并不新完苦的血清学及细胞学分型技术主要侧重于分析HLA产物特异性：80年代起速立的DNA分型方法则侧重于基因的分型， 一、血清学分型技术 在评估HLA与疾病的相关性时须注意下面几点：①发现HLA与某种疾病有关联，并不意味着携带某抗原就一定会患某病，HLA本身并不是 病因而仅仅是一种遗传标志；②HLA抗原在群体中的分布与民族、人种、地理环境等有关，在研究与疾病的关联时应综合分析才有参考价值； ③研究对象须是随机选择，无亲缘关系的：对照组与疾病相关性可能有助于某些疾病的辅助诊断，疾病的预测、分类以及预后的判断。表5-3列 出某些疾病与HLA的相关性。 表5-3 HLA 和疾病的相关性 疾病 HLA抗原 相对危险性RR 强直性脊柱炎 Ⅰ类型 B27 ＞100 青少年类风湿性关节炎 B27 24 Reiter病 B27 30～50 牛皮癣性关节炎 B17 6 Bechat综合征 Cw6 9 发作性睡眠 B51 10～15 寻常天疱疮 Ⅱ类 DR2 20 I型糖尿病 DR4 24 多发性硬化症 DR3/DR4 20 全身性红斑狼疮 DR2 4 全身性硬化症 Ⅲ类 C4AQO C4BQO C4AQO 6 11 9 迄今已检出了众多的HLA基因多态性标志。因此，有可能在DNA水平上探讨HLA与疾病的相关性，甚至发现一些与经典HLA抗原未表现出 关联，但与HLA基因型别关联的疾病。可以预期，随着DNA水平的研究不断深入，最终有可能在HLA复合体中发现某些疾病的易感基因，甚至 测出这些基因的核苷酸序列。这将有助于阐明某些疾病的发病机制，并在此基础上制订全新的防治措施。 HLA与疾病关联的机制尚未完全清楚，已提出的一些学说包括：①分子模拟学说：该学说认为，由于HLA抗原本身与某种病原物质相似， 机体或者不能对该病原物质产生有效的免疫应答，或者在对病原物的应答中发生交叉反应反而损害了自身组织；②受体学说：HLA抗原可能作 为外来病原物质的受体，两者结合导致组织损伤；③免疫应答基因学说：人的HLA基因就是Ir基因，特定的Ⅱ类基因型可能导致特定的异常免 疫应答，从而表现为易感某种疾病；④连锁不平衡学说：特定的HLA基因可能与某病的易感基因连锁，HLA型别仅是一种检出的遗传标志。一 般认为，与HLA有关联的不同病种可能有不同的机制。 二、HLA表达异常与疾病的关系 HLA表达异常即细胞表面HLA分子质与量的异常，可参与疾病发生。 （一）HLA-Ⅰ类抗原表达异常 在小鼠及许多人类肿瘤或肿瘤衍生的细胞株均已发现MHC-Ⅰ类抗原表达缺失或密度降低。若将Ⅰ类基因转染给肿瘤细胞株，则恶变细胞可发 生逆转，且浸润性与转移性消失或降低。这可能是由于MHC-Ⅰ类抗原缺失的肿瘤细胞不能补TC识别并攻击，从而导致肿瘤免疫逃逸（sneaking through）。 （二）HLA-Ⅱ类抗原表达异常 器官特异性自身免疫疾病的靶细胞可异常表达HLA-Ⅱ类抗原。诸如Graves病患者的甲状腺上皮细胞、原发性胆管肝硬化患者的胆管上皮细 胞、Ⅰ型糖尿病患者的胰岛β细胞等均可发现HLA-Ⅱ抗原异常表达。其机制可能是局部感染诱生IFN-γ，后者诱导Ⅱ类抗原表达。Ⅱ类抗原乃抗原 呈递的效应分子，一旦靶细胞异常表达Ⅱ类抗原，就可能以组织特异性方式把自身抗原呈递给自身反应性T细胞，从而启动自身免疫反应。激活 的自身反应性TH又可分泌大量IFN-γ，诱导更多的靶细胞表达Ⅱ类抗原，加重和延续自身免疫反应，最终导致迁延不愈的自身组织损伤。 三、HLA与排斥反应 移植物存活率很大程度上取决于供者和受者之间HLA型别相合的程度。在肾移植中，各HLA座配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、 HLA-A 。 近 年 来 特 别 重 视 HLA-DP 对 移 植 器 官 长 期 存 活 的 意 义 。 在 骨 髓 移 植 中 ， 为 预 防 严 重 的 移 植 物 抗 宿 主 反 应 （ graft versus host reaction,GVHR），一般要求从同胞中选择HLA全相同的个体作为供者。此外，某些输血反应以及习惯性流产也与HLA不兼容所导致的排斥反 应有关。 四、HLA与法医 由于HLA复合体的高度多态性，在无关个体间HLA表型全相同的机率极低，故HLA复合体被看作是伴随个体终生的特异性遗传标记。借助 HLA基因型和（或）表型检测，可用于法医上的个体识别。另外，由于HLA复合体具有高度多态性以及单倍型遗传的特点，使HLA分型成为鉴 定亲子关系的重要手段。 第五节 HLA分型技术 HLA分型并不只是一种应用性的临床检测指标，免疫遗传学研究的发展，很大程度上依赖于以分型为主要手段的HLA多态性分析。60年代 建立的并不断完善的血清学及细胞学分型技术主要侧重于分析HLA产物特异性；80年代起建立的DNA分型方法则侧重于基因的分型。 一、血清学分型技术