1178 药学学报 Acta pharmaceutica sinica2016,51(7:1175-1178 肝细胞研究16的代谢行为时,发现大鼠对4CH2OH合物20用于临床的治疗剂量最小,因而选定为候选 发生氧化代谢,而犬和人则是Ⅱ相的葡醛酸苷化。为药物,命名为替格瑞洛( ticagrelor)进入开发阶段。经 了提高化合物对氧化和葡醛酸苷化的稳定性,对4的Ⅲ期临床研究证明是急性冠状动脉综合征不稳定性 R取代基进行优化,其中化合物17和18对Ⅱ相和Ⅱ心绞痛和心肌梗死的有效药物,在2010和2011年分 相代谢达到稳定性的标准(分别达到预设的比值,别在欧盟和美国批准上市( Springthorpe B, Bailey a 活性和生物利用度也基本达到要求 Barton P, et al. From ATP to AZD6140: the discovery of an orally active reversible P2Y12 receptor antagonist for the prevention of thrombosis. Bioorg Med Chem Let12007,17:6013-6018)。 化合物 UDPGA NADPH CH-OH 17O(CH22OH8.5 18 CH2 CHOH 8.2 67结构微调一对苯环的取代基变换为了进一步7总结:研发替格瑞洛的化学轨迹 优化体外活性和代谢稳定性,N6侧链上的苯环用不 替格瑞洛虽然不是第一个上市的P2Y12受体拮 同的基团取代,化合物19~21呈现优良性质,表明抗剂,但作用于受体的变构区域,有别于它的先行 苯环上有两个氟原子取代是有利的。化合物20的硫者,结构类型也完全不同,也可认为是个首创性药 醚链端基CH3被CF3置换,对P2Y12的亲和力提高了物阿斯利康公司研制成功替格瑞洛,合成了600y 0.5个对数单位,pKa达到92,活性最高 个目标化合物,其中的曲折复杂过程笔者不得而知 不过仅从研发过程中构建和精修化学结构,也可启 示人们开拓思路。以下是研发中的重要节点:①发现 受体具有弱抑制作用,成为研究的起 始点。②在嘌呤环的C2和N6处引入疏水性侧链,提 高了与受体的结合力。③修饰三磷酸基的连接基, 提高稳定性,并维持了必要的酸性。④骨架迁越用 OHOH 化合物 三唑并嘧啶替换嘌呤环,使活性提髙逾百倍,此时分 CH:OH 稳定 子的结合取向很可能发生了变化。该阶段研发出注射 20O(CH2)2OH8.7 用的坎格雷拉(现处于Ⅲ期临床)。⑤继续研究,发 D(CH2 2OH 现了没有酸性侧链的拮抗剂。⑥N6侧链上引入反式 2-苯基环丙胺片段,活性提高一个数量级。⑦为提高 化合物19~21对大鼠和犬的药代动力学实验表代谢稳定性在环戊基的4位优化得到代谢稳定的基 明,20的口服生物利用度F大k=24%,F=72%,高于团。⑧精修苯环,引入二氟原子提高了活性和代谢 化合物19和21,综合药效学和药动学数据,预测化稳定性,建成替格瑞洛分子。· 1178 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (7): 1175 −1178 肝细胞研究 16 的代谢行为时, 发现大鼠对 4'-CH2OH 发生氧化代谢, 而犬和人则是Ⅱ相的葡醛酸苷化。为 了提高化合物对氧化和葡醛酸苷化的稳定性, 对 4'的 R 取代基进行优化, 其中化合物 17 和 18 对Ⅱ相和Ⅱ 相代谢达到稳定性的标准 (分别达到预设的比值), 活性和生物利用度也基本达到要求。 化合物 R pKi UDPGA ratio NADPH ratio Rat F% 16 CH2OH 8.3 5 >30 35 17 O(CH2)2OH 8.5 24 13 26 18 CH2CH2OH 8.2 19 27 37 6.7 结构微调—对苯环的取代基变换 为了进一步 优化体外活性和代谢稳定性, N6 侧链上的苯环用不 同的基团取代, 化合物 19～21 呈现优良性质, 表明 苯环上有两个氟原子取代是有利的。化合物 20 的硫 醚链端基 CH3被 CF3置换, 对 P2Y12 的亲和力提高了 0.5 个对数单位, pKa 达到 9.2, 活性最高。 化合物 R pKi UDPGA ratio NADPH ratio 19 CH2OH 8.3 稳定 >30 20 O(CH2)2OH 8.7 稳定 24 21 O(CH2)2OH 9.2 稳定 32 化合物 19～21 对大鼠和犬的药代动力学实验表 明, 20 的口服生物利用度 F大鼠 =24%, F犬 =72%, 高于 化合物 19 和 21, 综合药效学和药动学数据, 预测化 合物 20 用于临床的治疗剂量最小, 因而选定为候选 药物, 命名为替格瑞洛 (ticagrelor) 进入开发阶段。经 Ⅲ期临床研究证明是急性冠状动脉综合征不稳定性 心绞痛和心肌梗死的有效药物, 在 2010 和 2011 年分 别在欧盟和美国批准上市 (Springthorpe B, Bailey A, Barton P, et al. From ATP to AZD6140: the discovery of an orally active reversible P2Y12 receptor antagonist for the prevention of thrombosis. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 6013−6018)。 7 总结: 研发替格瑞洛的化学轨迹 替格瑞洛虽然不是第一个上市的 P2Y12 受体拮 抗剂, 但作用于受体的变构区域, 有别于它的先行 者, 结构类型也完全不同, 也可认为是个首创性药 物。阿斯利康公司研制成功替格瑞洛, 合成了 6 000 多 个目标化合物, 其中的曲折复杂过程笔者不得而知, 不过仅从研发过程中构建和精修化学结构, 也可启 示人们开拓思路。以下是研发中的重要节点: ① 发现 ATP 对 P2Y12 受体具有弱抑制作用, 成为研究的起 始点。② 在嘌呤环的 C2和N6处引入疏水性侧链, 提 高了与受体的结合力。③ 修饰三磷酸基的 βγ 连接基, 提高稳定性, 并维持了必要的酸性。④ 骨架迁越用 三唑并嘧啶替换嘌呤环, 使活性提高逾百倍, 此时分 子的结合取向很可能发生了变化。该阶段研发出注射 用的坎格雷拉 (现处于Ⅲ期临床)。⑤ 继续研究, 发 现了没有酸性侧链的拮抗剂。⑥ N6 侧链上引入反式 2-苯基环丙胺片段, 活性提高一个数量级。⑦ 为提高 代谢稳定性在环戊基的 4'位优化得到代谢稳定的基 团。⑧ 精修苯环, 引入二氟原子提高了活性和代谢 稳定性, 建成替格瑞洛分子