胡晓磐.等:运动对骨质影响的表观遗传机制研究进展 变化的mRNA在运动应激及逐渐适应过程中同样呈现差高,因此也可将这些血液中的 mIRNA作为反映训练效果 异性表达,如有氧耐力显著上调miR-15a和miR-199a水的分子标志物( Ostanek et al.,2018)。 平,急性力竭运动使血液中miR-146a和mR-222显著升 1,25-二羟维生素D3 miR-125b H VDR 转录激活 VDRE: VDR/RXR序列的结合位点 顺反组 式调控模块散布于整个基因组转录因子与多个位点(如Rux2)结合 通过顺反组与维生素D受体结合组蛋白H3和H4的表观修饰 通过CYP2 RICYP24AL启动子的 作用于基因组中2000~8000个位点受维生素D的活化调节 甲基化进行调节 图2维生素D诱导骨生长的表观遗传调控和转录调节( Michou,2018 Figure 2. Transcriptional Modulation and Epigenetic Regulation in VD-induced Bone Growth 注:维生素D中的1,25-二羟维生素D[1,25(OH)D3]在成骨细胞中通过表观遗传修饰途径促诱导骨生长,首先1,25(OH)2D2与VDR结合,然 后与RXR结合形成异二聚体,作用于靶基因内启动子区城的维生素D反应元件,通过上调或下调基因产物来启动基因转录。除DNA甲基化修 饰外,组蛋白修饰及 mIRNA因子也可参与此过程。VDR为维生素D受体( vitamin D receptor);RXR为类视黄醇X受体( retinoid X receptor); VDRE为维生素D效应元件( vitamin D response element);CYP2R1及CYP24A1属于细胞色素P450( cytochrome P450,CYP450)超家族成员 表2骨组织中与骨质疏松症相关的mRNA分子 对运动改善骨质代谢原因的探究长期集中在机械负 Table 2 Osteoporosis Related miRNA Molecules in Bone Tissue 荷刺激对骨量、骨细胞和骨内环境作用的细胞分子机制 生物功能 上( Andreoli et a.,2012; alert et al.,2013),并逐步明确 hsa.miR-2143p靶向ATF4,抑制成骨细胞功能 运动通过调节骨相关激素、细胞因子和信号转导的作用 hsa-imiR-34-5p 促进破骨细胞生成 hsa-miR-23a-3p在OP骨组织中上调 途径。但运动强度、时长、频率、项目种类以及实验对象 hsa-mR-24-3p在OP骨组织中上调 不一致所带来的异质性,使得现有的研究成果偏重于从 hsa-miR-25-3p在OP骨组织中上调 运动改善骨生长代谢相关生化指标的角度阐释运动对骨 mR-100-5p在OP骨组织中上调 质的积极影响,这在一定程度上限制了对运动健骨潜在 hsa.mir-125b-5p在OP骨组织中上调 机制的思考模式。随着表观遗传概念渗入骨代谢研究领 hsa.mir187-3p在OP骨组织中下调 域, Rubin等(1990)运用表观遗传概念说明了力学环境影 hsa-miR-320a 靶向阝-连环蛋白,在OP骨组织和原代成骨 响骨骼形态方式。尽管研究中并没有对具体的表观遗传 hsa-mir4835在OP骨组织和原代成骨细胞中上调,下调修饰途径作详细叙述,但指出在器官水平上,功能性身体 活动( functional activity)所产生的机械应力可以被看作为 hsa-miR-195-5p在衰老MSCs中上调,恢复MSCs作用 个有效的表观遗传参数,经由组织水平转换为对应的 hsa-mir-133a-3p在OP单核细胞中上调 骨力学参数后,在细胞水平上再转化为相应的生化信号 hsa-miR-422 在OP单核细胞中上调 hsa.mir.503-5p在OP单核细胞中下调,靶向RANK 继而调节骨骼形态以适应先前的功能性机械应力。Tum- 主: miRNA为微小RNA( micRoRNAs);ATF4为转录活化因子4(acti- er(1992)从表观遗传凭借转化生长因子β( transforming growth vating transcription factor4);GF2为胰岛素样生长因子2( insulin- factorβ,TGFB)、胰岛素样生长因子( insulin- like growth like growth factor2);MSCs为间充质干细胞( mesenchymal stem factor,IGF)和前列腺素E2( prostaglandin E2,PGE2)对骨 cel):0OP为骨质疏松( osteoporosIs):RANK为核因子kB受体激活因骼系统产生正反馈和促分化调控的角度,认为表观遗传 T(receptor activator of nuclear factor KB)e 模式与wor定律所持有的骨力学适应性负反馈调控理 念互为补充。了解运动对骨质影响的表观遗传调控机 2运动改善骨质的表观遗传学机制 制,有利于丰富和完善运动健骨理论,同时对认识骨代胡晓磐，等：运动对骨质影响的表观遗传机制研究进展 变化的 miRNA 在运动应激及逐渐适应过程中同样呈现差 异性表达，如有氧耐力显著上调 miR-15a 和 miR-199a 水 平，急性力竭运动使血液中 miR-146a 和 miR-222 显著升 高，因此也可将这些血液中的 miRNA 作为反映训练效果 的分子标志物（Ostanek et al.，2018）。 2 运动改善骨质的表观遗传学机制 对运动改善骨质代谢原因的探究长期集中在机械负 荷刺激对骨量、骨细胞和骨内环境作用的细胞分子机制 上（Andreoli et al.，2012；Ehlert et al.，2013），并逐步明确 运动通过调节骨相关激素、细胞因子和信号转导的作用 途径。但运动强度、时长、频率、项目种类以及实验对象 不一致所带来的异质性，使得现有的研究成果偏重于从 运动改善骨生长代谢相关生化指标的角度阐释运动对骨 质的积极影响，这在一定程度上限制了对运动健骨潜在 机制的思考模式。随着表观遗传概念渗入骨代谢研究领 域，Rubin 等（1990）运用表观遗传概念说明了力学环境影 响骨骼形态方式。尽管研究中并没有对具体的表观遗传 修饰途径作详细叙述，但指出在器官水平上，功能性身体 活动（functional activity）所产生的机械应力可以被看作为 一个有效的表观遗传参数，经由组织水平转换为对应的 骨力学参数后，在细胞水平上再转化为相应的生化信号， 继而调节骨骼形态以适应先前的功能性机械应力。Tum‐ e（r 1992）从表观遗传凭借转化生长因子β（transforming growth factor β，TGFβ）、胰 岛 素 样 生 长 因 子（insulin-like growth factor，IGF）和前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）对骨 骼系统产生正反馈和促分化调控的角度，认为表观遗传 模式与 Wolff 定律所持有的骨力学适应性负反馈调控理 念互为补充。了解运动对骨质影响的表观遗传调控机 制，有利于丰富和完善运动健骨理论，同时对认识骨代 图2 维生素D诱导骨生长的表观遗传调控和转录调节（Michou，2018） Figure 2. Transcriptional Modulation and Epigenetic Regulation in VD-induced Bone Growth 注：维生素D中的1，25-二羟维生素D［3 1，25（OH）2D3 ］在成骨细胞中通过表观遗传修饰途径促诱导骨生长，首先1，25（OH）2D3与VDR结合，然 后与RXR结合形成异二聚体，作用于靶基因内启动子区域的维生素D反应元件，通过上调或下调基因产物来启动基因转录。除DNA甲基化修 饰外，组蛋白修饰及miRNA因子也可参与此过程。VDR为维生素D受体（vitamin D receptor）；RXR为类视黄醇X受体（retinoid X receptor）； VDRE为维生素D效应元件（vitamin D response element）；CYP2R1及CYP24A1属于细胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）超家族成员。 表2 骨组织中与骨质疏松症相关的miRNA分子 Table 2 Osteoporosis Related miRNA Molecules in Bone Tissue miRNA hsa-miR-214-3p hsa-miR-34-5p hsa-miR-23a-3p hsa-miR-24-3p hsa-miR-25-3p hsa-miR-100-5p hsa-miR-125b-5p hsa-miR-187-3p hsa-miR-320a hsa-miR-483-5p hsa-miR-195-5p hsa-miR-133a-3p hsa-miR-422a hsa-miR-503-5p 生物功能 靶向ATF4，抑制成骨细胞功能 促进破骨细胞生成 在OP骨组织中上调 在OP骨组织中上调 在OP骨组织中上调 在OP骨组织中上调 在OP骨组织中上调 在OP骨组织中下调 靶向 β-连环蛋白，在 OP 骨组织和原代成骨 细胞中上调 在 OP 骨组织和原代成骨细胞中上调，下调 IGF2 在衰老MSCs中上调，恢复MSCs作用 在OP单核细胞中上调 在OP单核细胞中上调 在OP单核细胞中下调，靶向RANK 注：miRNA为微小RNA（microRNAs）；ATF4为转录活化因子4（acti‐ vating transcription factor 4）；IGF2 为胰岛素样生长因子 2（insulin￾like growth factor-2）；MSCs 为 间 充 质 干 细 胞（mesenchymal stem cells）；OP 为骨质疏松（osteoporosis）；RANK为核因子κB受体激活因 子（receptor activator of nuclear factor κB）。 61