合成生物学的医学应用研究进展 生物信号,综合判断膀胱癌细胞所处的疾病状态,并在可控制胰岛素的释放。这些研究为动态调控人工细胞应 治疗上利用重新构建的基因线路替代膀胱癌细胞内原已用于人类糖尿病治疗提供了有力支持。 受损的基因线路使细胞恢复到正常状态,从而达到了精 华东师范大学团队构建了一株含有胰岛素传感器 准诊断、特异高效治疗肿瘤的目的。 的稳转细胞系 HEKIR-Adipo,并通过微囊包裹技术将其 加利福尼亚大学团队合成了细胞感应分子—— - Notch移植到胰岛素抵抗性糖尿病、肥胖症、饮食诱导性肥 (包含新的外部传感部件和新基因活化部件)用于杀死胖症等多种高胰岛素血症小鼠模型中。人工细胞能高效 肿瘤细胞。研究表明, Notch分子可以让细胞在体内识别识别、自我回馈调节血液中胰岛素水平,当血液里的 多种分子并打开特定基因的响应。例如,细胞会感应分胰岛素超过一定阈值后,其可以调控表达脂联素(Fc 子损伤并打开剌激修复的基因,或感应癌症相关分子并 adiponectin),从而缓解胰岛素抵抗症状,起到治疗效 激活相应功能基因,促使免疫系统杀死肿瘤细胞。它们果。研究人员还设计合成了远红光调控基因表达的定制 还可用于感应微小人造支架的蛋白质,令细胞分化填充化细胞,该定制化细胞在远红光的照射下,可以被激活 膀胱、肝脏或生成替代器官。 表达任何想要的报告基因或药物蛋白基因,如产生绿色 基于癌细胞与正常细胞的基因表达谱的显著差异,荧光蛋白或胰岛素等。当研究人员将远红光控制胰岛素 麻省理工学院团队研发了自动检测癌症信号的合成基因表达的定制化细胞移植到糖尿病小鼠皮下时,给予糖尿 线路,专门区分癌细胞和非癌细胞,触发机体免疫系统病小鼠直接远红光照射,可以激活皮下移植的细胞表达 攻击癌细胞。利用病毒载体将基因线路呈递给目标细胞胰岛素并起到良好的降血糖效果。团队进一步设计开 后,合成启动子就会与肿瘤细胞的特定活跃蛋白结合,发了糖尿病诊疗一体化智能控制系统:小鼠的血糖值由 完成自身活化;当两种癌症启动子同时被激活后,基因血糖仪读取获得后,可通过蓝牙无线发送到定制的智能 线路才会自动打开;随后,各种功能蛋白(细胞表面蛋控制器和智能手机中。当血糖值高于预先设定的安全血 白、细胞因子、趋化因子等)就会引导T细胞识别和杀糖阈值时,智能控制器可以点亮移植在小鼠体内含有定 死肿瘤细胞。 制化细胞的水凝胶LED复合体,从而激活定制化细胞产 2.3人工细胞用于代谢疾病诊疗 生胰岛素或GLP-1达到降血糖并维持血糖稳定的作用, 人工设计的细胞能够感知代谢疾病的特异信号或人最终实现自动诊断、精准治疗的目的。在另一项研究 工信号,特异性表达报告分子或释放治疗药物,从而实中,该团队将齐墩果酸(OA)的药理学活性和胰高血糖 现对人体生理代谢状态的监测,以及对典型疾病的诊断素样肽( shELP-1)的改善胰岛素抵抗、改善肝功能、 与治疗。 改善胰腺功能完美集合起来。构建优化的基因线路, 瑞士苏黎世联邦理工大学团队利用人类的肾脏细胞经OA诱导可以精准调控 shELP-l的表达,使得肝源性糖 (HEK-293细胞),设计获得了具有正常β细胞功能的尿病模型小鼠的糖耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、脂代 人工HEK-β细胞。这种细胞可以直接感受血液中的葡萄谢紊乱,以及肝功能紊乱等多种代谢异常症状同时得到 糖浓度,当血糖浓度超过一定阈值后,HEK细胞便可有效改善叫。 以分泌足够的胰岛素用来降血糖。该团队还构建了光控24人类生殖细胞的设计改造 合成生物学线路,有效控制了糖尿病小鼠体内的血糖浓 设计修改人类生殖细胞或胚胎的基因,能够在婴儿 度。此外,结合纳米技术、生物技术与信息技术,可用出生之前就清除致命疾病,因而未来前景广阔。但由于 射频信号、手机程序等手段远程激活应答调控系统,也涉及对人类胚胎的操纵,且修改后的基因可以遗传,因 ③中阁经院院刊 1223 合成生物学的医学应用研究进展 生物信号，综合判断膀胱癌细胞所处的疾病状态，并在 治疗上利用重新构建的基因线路替代膀胱癌细胞内原已 受损的基因线路使细胞恢复到正常状态，从而达到了精 准诊断、特异高效治疗肿瘤的目的[16]。 加利福尼亚大学团队合成了细胞感应分子——Notch （包含新的外部传感部件和新基因活化部件）用于杀死 肿瘤细胞。研究表明，Notch 分子可以让细胞在体内识别 多种分子并打开特定基因的响应。例如，细胞会感应分 子损伤并打开刺激修复的基因，或感应癌症相关分子并 激活相应功能基因，促使免疫系统杀死肿瘤细胞。它们 还可用于感应微小人造支架的蛋白质，令细胞分化填充 膀胱、肝脏或生成替代器官[17]。 基于癌细胞与正常细胞的基因表达谱的显著差异， 麻省理工学院团队研发了自动检测癌症信号的合成基因 线路，专门区分癌细胞和非癌细胞，触发机体免疫系统 攻击癌细胞。利用病毒载体将基因线路呈递给目标细胞 后，合成启动子就会与肿瘤细胞的特定活跃蛋白结合， 完成自身活化；当两种癌症启动子同时被激活后，基因 线路才会自动打开；随后，各种功能蛋白（细胞表面蛋 白、细胞因子、趋化因子等）就会引导 T 细胞识别和杀 死肿瘤细胞[18]。 2.3 人工细胞用于代谢疾病诊疗 人工设计的细胞能够感知代谢疾病的特异信号或人 工信号，特异性表达报告分子或释放治疗药物，从而实 现对人体生理代谢状态的监测，以及对典型疾病的诊断 与治疗。 瑞士苏黎世联邦理工大学团队利用人类的肾脏细胞 （HEK-293 细胞），设计获得了具有正常 β 细胞功能的 人工 HEK-β 细胞。这种细胞可以直接感受血液中的葡萄 糖浓度，当血糖浓度超过一定阈值后，HEK-β 细胞便可 以分泌足够的胰岛素用来降血糖。该团队还构建了光控 合成生物学线路，有效控制了糖尿病小鼠体内的血糖浓 度。此外，结合纳米技术、生物技术与信息技术，可用 射频信号、手机程序等手段远程激活应答调控系统，也 可控制胰岛素的释放。这些研究为动态调控人工细胞应 用于人类糖尿病治疗提供了有力支持[19]。 华东师范大学团队构建了一株含有胰岛素传感器 的稳转细胞系 HEKIR-Adipo，并通过微囊包裹技术将其 移植到胰岛素抵抗性糖尿病、肥胖症、饮食诱导性肥 胖症等多种高胰岛素血症小鼠模型中。人工细胞能高效 识别、自我回馈调节血液中胰岛素水平，当血液里的 胰岛素超过一定阈值后，其可以调控表达脂联素（Fc￾adiponectin），从而缓解胰岛素抵抗症状，起到治疗效 果。研究人员还设计合成了远红光调控基因表达的定制 化细胞，该定制化细胞在远红光的照射下，可以被激活 表达任何想要的报告基因或药物蛋白基因，如产生绿色 荧光蛋白或胰岛素等。当研究人员将远红光控制胰岛素 表达的定制化细胞移植到糖尿病小鼠皮下时，给予糖尿 病小鼠直接远红光照射，可以激活皮下移植的细胞表达 胰岛素并起到良好的降血糖效果[20]。团队进一步设计开 发了糖尿病诊疗一体化智能控制系统：小鼠的血糖值由 血糖仪读取获得后，可通过蓝牙无线发送到定制的智能 控制器和智能手机中。当血糖值高于预先设定的安全血 糖阈值时，智能控制器可以点亮移植在小鼠体内含有定 制化细胞的水凝胶 LED 复合体，从而激活定制化细胞产 生胰岛素或 GLP-1 达到降血糖并维持血糖稳定的作用， 最终实现自动诊断、精准治疗的目的[21]。在另一项研究 中，该团队将齐墩果酸（OA）的药理学活性和胰高血糖 素样肽（shGLP-1）的改善胰岛素抵抗、改善肝功能、 改善胰腺功能完美集合起来。构建优化的基因线路， 经 OA 诱导可以精准调控 shGLP-1 的表达，使得肝源性糖 尿病模型小鼠的糖耐受、胰岛素抵抗、高血糖症、脂代 谢紊乱，以及肝功能紊乱等多种代谢异常症状同时得到 有效改善[22]。 2.4 人类生殖细胞的设计改造 设计修改人类生殖细胞或胚胎的基因，能够在婴儿 出生之前就清除致命疾病，因而未来前景广阔。但由于 涉及对人类胚胎的操纵，且修改后的基因可以遗传，因