1012 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica2016,51(6:1010-1016 弱了药效。 化合物6对COX2和COX1的IC5o分别为001 和51 umol. L,选择性为500虽然是代谢稳定的化 合物,高剂量不诱发消化道损伤,但抗炎作用弱于 NSAID吲哚美辛。 甲基或二氟甲基,通式7的R作广泛的变换,以改变 化合物的物理性质如溶解度、logP、pka、离解性等, 探索对COX2的抑制强度和选择性。构效关系如下 ①2-和4-位单取代的活性强度高于相应的3位取代; ②吸电子基团降低COX2抑制活性,对COX1没有 H2 活性;推电子基团同时提高对COX2和COX1的抑制 活性。引入两个推电子基团更降低抑制COⅩ1的作用, 保持对COX2的高活性;③R=卤素、甲基和甲氧基可 保持COX2的高抑制活性,降低COX1的作用;④4 4.4磺酰基的变换用其他功能基替换甲磺酰基或乙基活性低于4-甲基;4-乙氧基也低于4-甲氧基,推」 氨磺酰基,以确定对活性或选择性影响,图1列出了论4-位基团体积不宜大 λ环上用三氟甲磺酰基、甲磺酰亚氨基、乙酰基、羧5.2吡唑环3位取代基的变换吡唑环3位取代基 基、甲膦酸基以及磷酸基等取代,B环为4氟苯基的以CF3或CHF2为优势取代,甲基、氰基等对活性是 化合物,抑制COX2活性减弱到ICs0>0.1 umol.L,不利的。 所以,甲(或氨)磺酰基应是优化的药效团。(LiJ 5.3氨磺酰基的变换与环戊烯系列相似,A环为氨 Anderson GD, Burton EG, et al. 1, 2-Diarylcyclopentenes 磺酰基的COX2活性强于甲磺酰基,但选择性低于甲 as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active 磺酰基。氨基上氢原子(一个或两个)被甲基取代丧 anti-inflammatory agents. J Med Chem, 1995, 38 失活性,或换作甲磺酰氨基、硝基、三氟乙酰基都会 4570-4578)。 失去活性。没有磺酰基的二苯基吡唑化合物,失去 COX2的活性,却保持有抑制COX1的作用 5.4苯环B用其他环替换用吡啶、噻吩、呋喃、 苯并呋喃或苯并噻吩替换苯环B,对提高活性或选择 性没有明显作用。 6候选化合物的选择 61在体内长久存留的化合物不宜遴选在上述优 H3C 化和探索构效关系的操作中,化合物8(SC-236)体 外抑制COX2活性C50=001 umol.L,对COX1活 性ICs0=178molL,选择性1780倍。体内灌胃对 图1甲(或氨)磺酰基被其他功能基置换失去抑制COX2活性大鼠关节炎佐剂的抗炎作用ED0=0.07mgkg,对 角叉菜胶引起大鼠后趾肿胀的抗炎作用EDso=54 5吡唑环系的结构优化 mgkg,大鼠痛觉减退的EDo=66mgkg-,呈现出 在上述优化环戊烯化合物2的同时,连接两个苯体内外的高活性和选择性,拟确定为候选化合物。然 环的吡唑环化合物3也作为先导化合物进行了优化,而大鼠药代动力学表明,灌胃吸收后在血浆的半衰 采用传统药物化学方法,分析构效关系以优化活性期tna=117h,这样长时间在体内的存留,会造成药 和选择性。借鉴上述的氨磺酰苯基化合物具有较高抑物蓄积而引起不良反应,故未选为候选化合物。 制COX2活性,将吡唑环系的A环固定为氨磺酰基苯6.2调整药代—含有代谢位点的候选化合物:塞来 基,即通式为7的化合物,变换B环的取代基团 昔布的确定在高活性的化合物中选择可在体内发 51苯环B的取代基变换固定吡唑环3位的三氟生代谢转化,以便有适宜的药代动力学性质,例如含· 1012 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (6): 1010 −1016 弱了药效。 化合物 6 对 COX2 和 COX1 的 IC50 分别为 0.01 和 5.1 μmol·L −1 , 选择性为 500, 虽然是代谢稳定的化 合物, 高剂量不诱发消化道损伤, 但抗炎作用弱于 NSAID 吲哚美辛。 4.4 磺酰基的变换 用其他功能基替换甲磺酰基或 氨磺酰基, 以确定对活性或选择性影响, 图 1 列出了 A 环上用三氟甲磺酰基、甲磺酰亚氨基、乙酰基、羧 基、甲膦酸基以及磷酸基等取代, B 环为 4-氟苯基的 化合物, 抑制 COX2 活性减弱到 IC50 > 0.1 μmol·L −1 , 所以, 甲 (或氨) 磺酰基应是优化的药效团。(Li JJ, Anderson GD, Burton EG, et al. 1,2-Diarylcyclopentenes as selective cyclooxygenase-2 inhibitors and orally active anti-inflammatory agents. J Med Chem, 1995, 38: 4570−4578)。 图 1 甲 (或氨) 磺酰基被其他功能基置换失去抑制 COX2活性 5 吡唑环系的结构优化 在上述优化环戊烯化合物 2 的同时, 连接两个苯 环的吡唑环化合物 3 也作为先导化合物进行了优化, 采用传统药物化学方法, 分析构效关系以优化活性 和选择性。借鉴上述的氨磺酰苯基化合物具有较高抑 制 COX2 活性, 将吡唑环系的 A环固定为氨磺酰基苯 基, 即通式为 7 的化合物, 变换 B 环的取代基团。 5.1 苯环 B 的取代基变换 固定吡唑环 3 位的三氟 甲基或二氟甲基, 通式 7 的 R 作广泛的变换, 以改变 化合物的物理性质如溶解度、log P、pKa、离解性等, 探索对 COX2 的抑制强度和选择性。构效关系如下: ① 2'-和 4'-位单取代的活性强度高于相应的 3'位取代; ② 吸电子基团降低 COX2 抑制活性, 对 COX1 没有 活性; 推电子基团同时提高对 COX2 和 COX1 的抑制 活性。引入两个推电子基团更降低抑制 COX1 的作用, 保持对 COX2 的高活性; ③ R=卤素、甲基和甲氧基可 保持 COX2 的高抑制活性, 降低 COX1 的作用; ④ 4'- 乙基活性低于 4'-甲基; 4'-乙氧基也低于 4'-甲氧基, 推 论 4'-位基团体积不宜大。 5.2 吡唑环 3 位取代基的变换 吡唑环 3 位取代基 以 CF3 或 CHF2 为优势取代, 甲基、氰基等对活性是 不利的。 5.3 氨磺酰基的变换 与环戊烯系列相似, A环为氨 磺酰基的 COX2 活性强于甲磺酰基, 但选择性低于甲 磺酰基。氨基上氢原子 (一个或两个) 被甲基取代丧 失活性, 或换作甲磺酰氨基、硝基、三氟乙酰基都会 失去活性。没有磺酰基的二苯基吡唑化合物, 失去 COX2 的活性, 却保持有抑制 COX1 的作用。 5.4 苯环 B 用其他环替换 用吡啶、噻吩、呋喃、 苯并呋喃或苯并噻吩替换苯环 B, 对提高活性或选择 性没有明显作用。 6 候选化合物的选择 6.1 在体内长久存留的化合物不宜遴选 在上述优 化和探索构效关系的操作中, 化合物 8 (SC-236) 体 外抑制 COX2 活性 IC50 = 0.01 μmol·L −1 ; 对 COX1 活 性 IC50=17.8 μmol·L −1 , 选择性 1 780 倍。体内灌胃对 大鼠关节炎佐剂的抗炎作用 ED50 = 0.07 mg·kg−1 , 对 角叉菜胶引起大鼠后趾肿胀的抗炎作用 ED50 = 5.4 mg·kg−1 , 大鼠痛觉减退的 ED50=6.6 mg·kg−1 , 呈现出 体内外的高活性和选择性, 拟确定为候选化合物。然 而大鼠药代动力学表明, 灌胃吸收后在血浆的半衰 期 t1/2 = 117 h, 这样长时间在体内的存留, 会造成药 物蓄积而引起不良反应, 故未选为候选化合物。 6.2 调整药代—含有代谢位点的候选化合物: 塞来 昔布的确定 在高活性的化合物中选择可在体内发 生代谢转化, 以便有适宜的药代动力学性质, 例如含