中国免疫学杂志2014年第30卷 生。此外,研究发现,cGAS基因缺陷会导致成纤TRAF蛋白是TNF受体及TLRL4R介导的信号通 维细胞、巨噬细胞、树突状细胞在DNA感染后均不路中重要的信号分子,下游促进细胞因子分泌,启动 能分泌Ⅰ型IN,对HSⅤ病毒感染更为敏感,且天然免疫应答。Chen等人发现,Fbox蛋白家族的 CAMP对抗原特异性T细胞应答介导的抗体生成两个成员,Ⅳxo3及Fbx2能相互拮抗,调控TRAF 发挥佐剂效应,表明cGAS在机体抵抗病毒感染过介导的炎症反应。Fbx2能促进TRAF泛素化降解 程中发挥广泛而关键的作用,并具有显著的免疫佐而抑制TRAF功能,而FbxO3拮抗Fbx2的功能从而 剂效应。此外,Gao等人利用结构及生化手段分上调TRAF表达,促进细胞因子介导的炎症反应的 析了cGAS及 CAMP发挥功能的结构基础。他们ikBB是TLR信号活化过程的另一个关键信号蛋 发现, dsDNA刺激下,cGAS发生构象转化而形成可白。胞浆内ikBβ发生磷酸化降解后释放p65入 接近的催化口袋结构,催化 CGAMP形成环G(2,核,而新合成的ikBB入核形成IkBB/p65/cRel复 5)pA(3,5)p结构,发挥第二信使功能的。 合物,促进NF≮B活化。Iin等人发现E3泛素连接 同济大学贾鑫明和美国 MD Anderson癌症中心酶ARI2特异性促进TLR诱发的树突状细胞中 林欣课题组合作报道,C型凝集素受体( C-type lec-ilkB降解,抑制NF≮Bp65活性,从而调控DC成 tin receptors,CLR)成员 Lectin2和 Lectin3形成异源熟活化,控制炎症反应及自身免疫性疾病的发 聚体,介导机体抗真菌天然免疫应答,揭示了生。IRF7是调控细胞IFN产生的重要转录因 PRR识别微生物的新型机制,相关研究成果发表于子,关于IRF7在翻译水平的调控目前还缺乏认识。 们 mmunity》上的。在长期进化过程中,植物也形成Lee等人发现, OASDI(25′ oligoadenylate syn- 了一套精密而复杂的天然免疫应答机制抵御病原体 thetasedike1)能够抑制IRF7mRNA翻译,从而抑制 侵袭。清华大学柴继杰、韩治富课题组和中科院周病毒感染诱发的IFN产生。OASL1的这一功能与 俭民课题组合作在《 ience》发表论文,详细报道了其结合IRF7的5UTR区并影响43s前起始复合物 植物中的一种PRFS2受其配体Flg22活化的功能有关。这些蛋白在PRR介导的信号级联 后与BAK1异聚化形成免疫复合体的生化及分子生活化的不同步骤起着关键性调控作用,对于防止天 物学基础的。 然免疫应答过度活化、避免炎症损伤、控制免疫相关 此外,是否存在PRR非依赖的天然免疫启动机疾病的发生发挥重要作用。 制呢? McEwan等人近来报道,病毒或胞内菌感染 此前研究显示,DDX41是一个胞内 DNA Sen 后,结合病原的抗体分子被TRIM21识别后能催化sor,通过 STING途径激活I型IFN生成。在此基础 K63多聚泛素链形成,刺激NFB、AP1、IHF3、IRF5上,研究者对DDX41介导的I型IFN产生的调节机 及IR7信号通路,诱导炎性细胞因子产生及抗病毒制进行了深入探索。 Zhang等人发现,IN诱导的 免疫应答。这种TRIM21与抗体的相互作用体现了E3泛素连接酶TRM21能结合并促进DDX41发生 种PRR非依赖的天然免疫激活机制,对K48泛素化降解,从而抑制胞内 dsdNA诱导的IFN TRIM2抗坑体复合体触发的胞内信号传递及其与其B产生。外源性或内源性DNA触发的 STING活 他PRR信号通路的交叉调控的深入研究将为机体化是激活天然免疫应答的关键环节,然而 STING过 抗病原体天然免疫应答机制提供全新的阐述。 度活化将产生不必要的免疫损伤。目前关于 STING 1.2PRR信号调控机制PRR通过识别病原体,活化的调控机制仍不清楚。近期,Kono等人证实 诱导炎性细胞因子及Ⅰ型IFN产生,是机体抵抗病胞内DNA来源的环二核苷酸( Cyclic dinucleotides) 原体天然免疫应答的关键环节。然而,过度的PR通过激活丝苏氨酸激酶UIK1(ATG1),促进 STING 信号活化可能引起病理损伤甚至诱发炎症性及自身发生Ser366位磷酸化,抑制IF3活化,从而以负反 免疫性疾病的发生。因此,天然免疫应答的调节是馈的方式抑制天然免疫应答过度活化。 机体启动有效、适度的抗病原体免疫应答的关键环 第二军医大学免疫学研究所、浙江大学免疫学 节。许多调节蛋白被发现通过不同的机制(降解、研究所曹雪涛课题组在《e》上发表了研究成果, 封闭、拮抗等)靶向PR信号通路的关键分子,在转揭示了凝集素家族成员 Siglec-g在RG4介导的抗 录水平、翻译水平、翻译后水平等不同层面调控病毒免疫应答中的关键性调控作用。其利用基因芯 PRR信号通路 片筛查小鼠巨噬细胞中RNA病毒感染诱导基因,发 近期的研究找到了多个靶向PRR通路的关键现RNA病毒感染巨噬细胞可特异性诱导 Siglec 性信号分子、适配蛋白或转录因子的调控分子。表达上调,该过程依赖NF≮B信号活化并涉及组蛋 C1994-2014ChinaAcademicJOurnalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net生［3］。此外，研究发现，cGAS 基因缺陷会导致成纤 维细胞、巨噬细胞、树突状细胞在 DNA 感染后均不 能分泌Ⅰ型 IFN，对 HSV 病毒感染更为敏感，且 cGAMP 对抗原特异性 T 细胞应答介导的抗体生成 发挥佐剂效应，表明 cGAS 在机体抵抗病毒感染过 程中发挥广泛而关键的作用，并具有显著的免疫佐 剂效应［4］。此外，Gao 等人利用结构及生化手段分 析了 cGAS 及 cGAMP 发挥功能的结构基础。他们 发现，dsDNA 刺激下，cGAS 发生构象转化而形成可 接近的催化口袋结构，催化 cGAMP 形成环 G( 2'， 5') pA( 3'，5') p 结构，发挥第二信使功能［5］。 同济大学贾鑫明和美国 MD Anderson 癌症中心 林欣课题组合作报道，C 型凝集素受体( C-type lec￾tin receptors，CLＲ) 成员 Dectin2 和 Dectin3 形成异源 二聚 体，介导机体抗真菌天然免疫应答，揭 示 了 PＲＲ 识别微生物的新型机制，相关研究成果发表于 《Immunity》上［6］。在长期进化过程中，植物也形成 了一套精密而复杂的天然免疫应答机制抵御病原体 侵袭。清华大学柴继杰、韩治富课题组和中科院周 俭民课题组合作在《Science》发表论文，详细报道了 植物中的一种 PＲＲ———FLS2 受其配体 Flg22 活化 后与 BAK1 异聚化形成免疫复合体的生化及分子生 物学基础［7］。 此外，是否存在 PＲＲ 非依赖的天然免疫启动机 制呢? McEwan 等人近来报道，病毒或胞内菌感染 后，结合病原的抗体分子被 TＲIM21 识别后能催化 K63 多聚泛素链形成，刺激 NF-κB、AP-1、IＲF3、IＲF5 及 IＲF7 信号通路，诱导炎性细胞因子产生及抗病毒 免疫应答。这种 TＲIM21 与抗体的相互作用体现了 一 种 PＲＲ 非依赖的天然免疫激活 机 制［8］，对 TＲIM21-抗体复合体触发的胞内信号传递及其与其 他 PＲＲ 信号通路的交叉调控的深入研究将为机体 抗病原体天然免疫应答机制提供全新的阐述。 1． 2 PＲＲ 信号调控机制 PＲＲ 通过识别病原体， 诱导炎性细胞因子及Ⅰ型 IFN 产生，是机体抵抗病 原体天然免疫应答的关键环节。然而，过度的 PＲＲ 信号活化可能引起病理损伤甚至诱发炎症性及自身 免疫性疾病的发生。因此，天然免疫应答的调节是 机体启动有效、适度的抗病原体免疫应答的关键环 节。许多调节蛋白被发现通过不同的机制( 降解、 封闭、拮抗等) 靶向 PＲＲ 信号通路的关键分子，在转 录水 平、翻 译 水 平、翻译后水平等不同层面调控 PＲＲ 信号通路。 近期的研究找到了多个靶向 PＲＲ 通路的关键 性信 号 分 子、适配蛋白或转录因子的调控分子。 TＲAF 蛋白是 TNF 受体及 TLＲ-IL-1Ｒ 介导的信号通 路中重要的信号分子，下游促进细胞因子分泌，启动 天然免疫应答。Chen 等人发现，F box 蛋白家族的 两个成员，Fbxo3 及 Fbxl2 能相互拮抗，调控 TＲAF 介导的炎症反应。Fbxl2 能促进 TＲAF 泛素化降解 而抑制 TＲAF 功能，而 Fbxo3 拮抗 Fbxl2 的功能从而 上调 TＲAF 表达，促进细胞因子介导的炎症反应［9］。 iIκBβ 是 TLＲ 信号活化过程的另一个关键信号蛋 白。胞浆内 iIκBβ 发生磷酸化降解后释放 p65 入 核，而新合成的 iIκBβ 入核形成 IκBβ /p65 /cＲel 复 合物，促进 NF-κB 活化。Lin 等人发现 E3 泛素连接 酶 AＲIH2 特异性促进 TLＲ 诱发的树突状细胞中 iIκBβ 降解，抑制 NF-κB p65 活性，从而调控 DC 成 熟活 化，控制炎症反应及自身免疫性疾病的发 生［10］。IＲF7 是调控细胞 IFN 产生的重要转录因 子，关于 IＲF7 在翻译水平的调控目前还缺乏认识。 Lee 等 人 发 现，OASL1 ( 2'-5' oligoadenylate syn￾thetase-like 1) 能够抑制 IＲF7 mＲNA 翻译，从而抑制 病毒感染诱发的 IFN 产生。OASL1 的这一功能与 其结合 IＲF7 的 5'UTＲ 区并影响 43S 前起始复合物 的功能有关［11］。这些蛋白在 PＲＲ 介导的信号级联 活化的不同步骤起着关键性调控作用，对于防止天 然免疫应答过度活化、避免炎症损伤、控制免疫相关 疾病的发生发挥重要作用。 此前研究显示，DDX41 是一个胞内 DNA sen￾sor，通过 STING 途径激活 I 型 IFN 生成。在此基础 上，研究者对 DDX41 介导的 I 型 IFN 产生的调节机 制进行了深入探索。Zhang 等人发现，IFN 诱导的 E3 泛素连接酶 TＲIM21 能结合并促进 DDX41 发生 K48 泛素化降解，从而抑制胞内 dsDNA 诱导的 IFN- β 产生［12］。外源性或内源性 DNA 触发的 STING 活 化是激活天然免疫应答的关键环节，然而 STING 过 度活化将产生不必要的免疫损伤。目前关于 STING 活化的调控机制仍不清楚。近期，Konno 等人证实 胞内 DNA 来源的环二核苷酸( Cyclic dinucleotides) 通过激活丝苏氨酸激酶 ULK1 ( ATG1) ，促进 STING 发生 Ser366 位磷酸化，抑制 IＲF3 活化，从而以负反 馈的方式抑制天然免疫应答过度活化［13］。 第二军医大学免疫学研究所、浙江大学免疫学 研究所曹雪涛课题组在《Cell》上发表了研究成果， 揭示了凝集素家族成员 Siglec-G 在 ＲIG-I 介导的抗 病毒免疫应答中的关键性调控作用。其利用基因芯 片筛查小鼠巨噬细胞中 ＲNA 病毒感染诱导基因，发 现 ＲNA 病毒感染巨噬细胞可特异性诱导 Siglec-G 表达上调，该过程依赖 NF-κB 信号活化并涉及组蛋 ·2· 中国免疫学杂志 2014 年第 30 卷