http://www.hxtb.org 化学通报2014年第77卷 M2014015 (13) 6N HCVEtOH NH OH AcQ 宋伟等网报道间二氯苄类化合物26与二甲酰胺基钠在乙腈中回流反应,盐酸/乙醇中水解,乙醇重 结晶得到相应的间苄二胺衍生物,收率分别为624%和70.5% Bocs cl OMe cl OEt Erda等报道N叔丁氧羰基草酰胺单乙酯与伯醇经 Mitsunobu/gabriel反应得到中间体27和28 再经LiOH选择性脱除草酰基等步骤制得氧化氮合成酶抑制剂。 张丽娜等采用类似 Gabrie反应的方法,以5,5-二甲基乙内酰脲(简称二甲基海因)为原料,合成了 3-烯丙基-5,5-二甲基海因(式14R为烯丙基)。优化的反应条件为:m(二甲基海因)n(烯丙基 溴)mKOH=1:1:1,甲醇/水为溶剂,反应温度65℃,反应时间3h,收率50%。产物可用作聚烯烃的共 聚单体、复合推进剂的键合剂等。类似地,张丽娜等还报道了3-炔丙基5,5-二甲基海因的合成(式14R 为炔丙基)。优化反应条件为m(二甲基海因)m炔丙基溴)n(KOH=1:1:1,其他条件同前,产率50% KOH R-Br HN.NHMeOH 5结语 由上可见, Gabriel反应的应用很广,可以合成多种含伯氨基的化合物如医药、农药、高分子材料等, 其适用的底物包括苄位、烯丙位、酮、酯等α-位的活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸酯、环氧化物等,反应 的收率一般达到0%~90%‰。由于邻苯二甲酰亚胺盐的较强碱性,一般不适用于叔卤代烃或叔醇磺酸酯, 否则容易发生消除的副反应。醇不仅可以转化为卤代烃或磺酸酯,再进行 Gabriel反应,也可以在 Mitsunobu条件下直接与邻苯二甲酰亚胺反应,得到 Gabriel产物。脱除邻苯二甲酰基大多使用经典的肼 解法即 Ing-Manske程序,水合肼的浓度为85%或80%,收率一般较好,但替代方法报道得不多,有盐 酸水解、甲胺胺解等。此外,烷基醇胺还可以通过与邻苯二甲酸酐缩合得到N羟烷基邻苯二甲酰亚胺、 N-卤烷基邻苯二甲酰亚胺(如14)等含邻苯二甲酰胺基的合成子,广泛用于药物合成。由于邻苯二甲酰亚 胺盐的高亲核性,它与手性碳发生反应时,主要发生SN2亲核取代,即碳中心的构型发生翻转,这对于 手性合成至关重要。 虽然 Gabriel合成方法具有产品纯度好、收率高、适用性广等优点,然而由于在多数应用中,邻苯 甲酰亚胺在产物分子中仅提供了1个氨基,其原子经济性很差(17147=115%),肼解的副产物也没有 重要的用途,因此在大规模应用中受到很大的限制。无论是提高 Gabriel反应包括亲核取代和肼解反应 的收率,工艺条件的绿色化,还是寻找原子经济性更高、条件更温和、副产物更少或可套用或可利用的 替代方法等方面,相关研究尚未在国内外引起足够的重视。笔者相信,由于卤代烃或醇转化为伯胺的重 要性,该反应的研究前景相当广阔,也具有重要的实用价值。希望国内大力加强对 Gabriel反应的系统http://www.hxtb.org 化学通报 2014 年 第 77 卷 w2014015 10 I N O O NHAc I N O O NH2 I N O O NHCHO I N O O OSO2Me I N O O N(CHO)2 DMSO NaN(CHO)2 6 N HCl/EtOH NH4OH Ac2O H2O/EtOH + vacuum concentration (13) 宋伟等[69]报道间二氯苄类化合物 26 与二甲酰胺基钠在乙腈中回流反应，盐酸/乙醇中水解，乙醇重 结晶得到相应的间苄二胺衍生物，收率分别为 62.4%和 70.5%。 R Cl OMe Cl N N OBn Boc Bn N Cbz Boc O OEt O Bn N H N OBn Boc NH Cbz Boc O OEt O 26 27 28 Erdal 等[70]报道 N-叔丁氧羰基草酰胺单乙酯与伯醇经 Mitsunobu/Gabriel 反应得到中间体 27 和 28， 再经 LiOH 选择性脱除草酰基等步骤制得氧化氮合成酶抑制剂。 张丽娜等[71]采用类似 Gabriel 反应的方法，以 5,5-二甲基乙内酰脲(简称二甲基海因)为原料，合成了 3-烯丙基-5,5-二甲基海因(式 14)(R 为烯丙基)。优化的反应条件为：n(二甲基海因):n(烯丙基 溴):n(KOH)=1:1:1，甲醇/水为溶剂，反应温度 65℃，反应时间 3h，收率 50%。产物可用作聚烯烃的共 聚单体、复合推进剂的键合剂等。类似地，张丽娜等[72]还报道了 3-炔丙基-5,5-二甲基海因的合成(式 14)(R 为炔丙基)。优化反应条件为 n(二甲基海因):n(炔丙基溴):n(KOH)=1:1:1，其他条件同前，产率 50%。 HN NH O O HN NK O O KOH MeOH R-Br HN N O O R (14) 5 结语 由上可见，Gabriel 反应的应用很广，可以合成多种含伯氨基的化合物如医药、农药、高分子材料等， 其适用的底物包括苄位、烯丙位、酮、酯等 α-位的活泼卤代烃、伯卤代烃、磺酸酯、环氧化物等，反应 的收率一般达到 70%～90%。由于邻苯二甲酰亚胺盐的较强碱性，一般不适用于叔卤代烃或叔醇磺酸酯， 否则容易发生消除的副反应。醇不仅可以转化为卤代烃或磺酸酯，再进行 Gabriel 反应，也可以在 Mitsunobu 条件下直接与邻苯二甲酰亚胺反应，得到 Gabriel 产物。脱除邻苯二甲酰基大多使用经典的肼 解法即 Ing-Manske 程序，水合肼的浓度为 85%或 80%，收率一般较好，但替代方法报道得不多，有盐 酸水解、甲胺胺解等。此外，烷基醇胺还可以通过与邻苯二甲酸酐缩合得到 N-羟烷基邻苯二甲酰亚胺、 N-卤烷基邻苯二甲酰亚胺(如 14)等含邻苯二甲酰胺基的合成子，广泛用于药物合成。由于邻苯二甲酰亚 胺盐的高亲核性，它与手性碳发生反应时，主要发生 SN2 亲核取代，即碳中心的构型发生翻转，这对于 手性合成至关重要。 虽然 Gabriel 合成方法具有产品纯度好、收率高、适用性广等优点，然而由于在多数应用中，邻苯 二甲酰亚胺在产物分子中仅提供了 1 个氨基，其原子经济性很差(17/147=11.5%)，肼解的副产物也没有 重要的用途，因此在大规模应用中受到很大的限制。无论是提高 Gabriel 反应包括亲核取代和肼解反应 的收率，工艺条件的绿色化，还是寻找原子经济性更高、条件更温和、副产物更少或可套用或可利用的 替代方法等方面，相关研究尚未在国内外引起足够的重视。笔者相信，由于卤代烃或醇转化为伯胺的重 要性，该反应的研究前景相当广阔，也具有重要的实用价值。希望国内大力加强对 Gabriel 反应的系统