第五节药物代谢在药物研究中的作用 (Role of Drug metabolism in Drug Research) 药物代谢在药学领域中,已日益成为一个重要的组成部分。通过对药物代谢的研究, 人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的 过程。对于药物化学家来讲,通过对药物代谢原理和规律的认识,能合理地设计新药, 指导新药的研究和开发。 、对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识,了解药物在体内生物转变的化学过程,以此为 基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化,最大限度 地发挥其药效,并且,减少其不良反应 1.通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中,引入一些容易代谢的基团,从而使原有药物在体内的作用时间 缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比,在治疗作用、吸收、分布等方面没有多 大差异,但由于作用时间的改变,可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵 ( Decamet onium,3-112)是长效神经肌肉阻滞剂,在外科手术中作为麻醉的辅助用药, 但在手术后.会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解 的酯基,得到氯化琥珀胆碱( Suxame thoniumchloride,3-113)。氯化琥珀胆碱中两个 氮正离子之间的距离和十烃季铵相同,产生的肌肉松弛作用相同,但氯化琥珀胆碱 在体内易被血浆中酯酶水解生成琥珀酸和胆碱从而缩短了其作用时间,减少了副 作用。 CH CH: CH2CH CHN(CHsk CHa-C-OcH2CHeNCH3)3 CH2CH? CHCH2 CHNCH] .2B CH2-CCCH CH2NCHey 3-112 3-113) 2.通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间,减少药物在体内被代谢后失去活性,通常将其结构进行 化学修饰,引入立体位阻较大的基团,或引入难以被代谢的基团,从而降低药物在体内 代谢的速度。例如,利多卡因( Lidocaine,3-114)用于治疗心律失常时,只能通过注射第五节 药物代谢在药物研究中的作用 (Role of Drug Metabolism in Drug Research) 药物代谢在药学领域中，已日益成为一个重要的组成部分。通过对药物代谢的研究， 人们能从定性、定量及动力学方面了解药物在体内的活化、去活化、解毒及产生毒性的 过程。对于药物化学家来讲，通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药， 指导新药的研究和开发。 一 、 对新药分子合理设计研究的指导作用 (一)利用药物代谢的知识设计更有效的药物 通过对药物在体内代谢过程的认识，了解药物在体内生物转变的化学过程，以此为 基础对现有药物进行适当的化学修饰来避免药物在体内产生的某些化学变化，最大限度 地发挥其药效，并且，减少其不良反应。 1．通过修饰缩短药物的作用时间 在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间 缩短。这种修饰后得到的药物和原有药物相比，在治疗作用、吸收、分布等方面没有多 大差异，但由于作用时间的改变，可以避免一些可能的副作用。如肌肉松弛药十烃溴铵 (Decamethonium，3—112)是长效神经肌肉阻滞剂，在外科手术中作为麻醉的辅助用药， 但在手术后．会引起肌肉疼痛。若将该药物结构中的两个氮正离子之间引入两个易水解 的酯基，得到氯化琥珀胆碱(Suxamethoniumchloride，3—113)。氯化琥珀胆碱中两个 氮正离子之间的距离和十烃季铵相同，产生的肌肉松弛作 用 相 同 ， 但 氯 化 琥 珀 胆 碱 在 体 内 易 被 血 浆 中 酯 酶 水 解 生 成 琥 珀 酸 和 胆 碱 从 而 缩 短 了 其 作 用 时 间 ，减 少 了 副 作用。 2．通过修饰延长药物的作用时间 为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行 化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内 代谢的速度。例如，利多卡因(Lidocaine，3—114)用于治疗心律失常时，只能通过注射