1010 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica206,51(6):1010-1016 新药发现与研究实例简析 新药创制是复杂的智力活动,涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效罘等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹,而构建化学结构是最重要的环节,因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角,对有代表性的药物的成功构建,加以剖析和解读 前列腺素生理功能的阐明有助于理解非甾体抗美药物( NSAIDS)的作用机制和不良反应,环氧合酶2 (COⅩ2)的发现又为创制新型抗爽药提供了靶标,塞来昔布等昔布类药物的诞生受惠于生物学基础研究的成果。 其实,无论是传统的 NSAIDs还是昔布类药物都是COⅩ2和COX1双靶标抑制剂,只是抑制的相对程度不同罢 了。人们对COⅩ2病理和生理功能的认识经历了一个过程,新药研发中也为此付出了代价,罗非昔布和伐地考 昔的上市与撤市,折射出这个过程。 (编者按) DO:10.16438/0513-4870.20141060 塞来昔布和COX-2选择性抑制剂 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所,北京100050) 1非甾体抗炎药和前列腺素 故。吲哚美辛对不同组织来源的COX抑制作用强度 1897年德国人 Hoffmann发明了阿司匹林,20世不同,预示COX有同工酶的存在( Flower Rj.The 纪50年代后出现的数10个非甾体抗炎药( NSAIDS) development of COX2 inhibitors. Nature Rev drug 作为解热、止痛和抗炎药物被广泛应用,同时发现它 Discov,2003,2:179-191) 们普遍存在不良反应,如胃肠道损伤和抑制血小板2环氧合酶2的发现 功能和凝血作用等。 NSAIDS的抗炎主作用与伴随的 1991年Xie等发现了一个新的mRNA编码蛋白, 那些不良反应,是与后来发现的前列腺素相关联的。与已知的COX序列相似但并不相同( Xie WL, 20世纪60年代末广泛研究前列腺素的功能,证 Chipman JG, Robertson dl,eta. Expression of a mi- 明血小板聚集产生前列腺素,引起发热和炎症;在胃 togen-responsive gene encoding prostaglandin synthase 黏膜中检测出前列腺素,证明可保护胃黏膜免于溃 Is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA,1991,88:2692-2696)。同年 Kujubu等发现了新 疡发生。前列腺素具有多种生理功能,功过参半 的cDNA编码蛋白,其序列也与COx相似( Kujubu 1971年Vane发现环氧合酶(COX)催化花生四 DA, Fletcher BS, Varnum BC, et al. TIS10, a phorbol 烯酸(AA)转变成前列腺素 NSAIDS抑制COX酶活 ester tumor promoter inducible mRNA from Swiss3T3 性,阻止前列腺素的生成,从而将上述 NSAIDs的抗cel, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxy 炎作用和不良反应归结为COX被抑制所致。后来还 genase homologue. j Biol Chem,1991,266:12866 证明所有的 NSAIDS在治疗剂量下血浆药物浓度都12872)后来证明xe与 Kujulu等发现的蛋白是同 可抑制COX活性,为离体筛选化合物抑制COX酶和种酶,该酶在炎症细胞中高表达,是炎症细胞被诱导 抗炎活性打下了生物学基础。 产生的,并将新发现的酶称作环氧合酶2(COX2),已 然而,一些例外的现象促使人们设想COX可能知的酶称作COX1。 有多种亚型,以致不同的药物的选择性不同。例如也 发现了COX2和COX1是同工酶,并分别将这两 属于 NSAIDS的p-乙酰氨基酚只有解热而无抗炎作种酶的功能与 NSAIDS的抗炎作用与不良反应关联 用,推论是只抑制脑内COX而不抑制外周COX的缘在一起:COX2是炎症细胞诱导产生的“坏”酶,是· 1010 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (6): 1010 −1016 ·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 前列腺素生理功能的阐明有助于理解非甾体抗炎药物 (NSAIDs) 的作用机制和不良反应, 环氧合酶 2 (COX2) 的发现又为创制新型抗炎药提供了靶标, 塞来昔布等昔布类药物的诞生受惠于生物学基础研究的成果。 其实, 无论是传统的 NSAIDs 还是昔布类药物都是 COX2 和 COX1 双靶标抑制剂, 只是抑制的相对程度不同罢 了。人们对 COX2 病理和生理功能的认识经历了一个过程, 新药研发中也为此付出了代价, 罗非昔布和伐地考 昔的上市与撤市, 折射出这个过程。 ( 编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-1060 塞来昔布和 COX-2 选择性抑制剂 郭宗儒 (中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050) 1 非甾体抗炎药和前列腺素 1897 年德国人 Hoffmann 发明了阿司匹林, 20 世 纪 50 年代后出现的数 10 个非甾体抗炎药 (NSAIDs) 作为解热、止痛和抗炎药物被广泛应用, 同时发现它 们普遍存在不良反应, 如胃肠道损伤和抑制血小板 功能和凝血作用等。NSAIDs 的抗炎主作用与伴随的 那些不良反应, 是与后来发现的前列腺素相关联的。 20 世纪 60 年代末广泛研究前列腺素的功能, 证 明血小板聚集产生前列腺素, 引起发热和炎症; 在胃 黏膜中检测出前列腺素, 证明可保护胃黏膜免于溃 疡发生。前列腺素具有多种生理功能, 功过参半。 1971 年 Vane 发现环氧合酶 (COX) 催化花生四 烯酸 (AA) 转变成前列腺素, NSAIDs 抑制 COX 酶活 性, 阻止前列腺素的生成, 从而将上述 NSAIDs 的抗 炎作用和不良反应归结为 COX 被抑制所致。后来还 证明所有的 NSAIDs 在治疗剂量下血浆药物浓度都 可抑制 COX 活性, 为离体筛选化合物抑制 COX 酶和 抗炎活性打下了生物学基础。 然而, 一些例外的现象促使人们设想 COX 可能 有多种亚型, 以致不同的药物的选择性不同。例如也 属于 NSAIDs 的 p-乙酰氨基酚只有解热而无抗炎作 用, 推论是只抑制脑内 COX 而不抑制外周 COX 的缘 故。吲哚美辛对不同组织来源的 COX 抑制作用强度 不同, 预示 COX 有同工酶的存在 (Flower RJ. The development of COX2 inhibitors. Nature Rev Drug Discov, 2003, 2: 179−191)。 2 环氧合酶 2 的发现 1991 年 Xie 等发现了一个新的 mRNA 编码蛋白, 与已知的 COX 序列相似但并不相同 (Xie WL, Chipman JG, Robertson DL, et al. Expression of a mi￾togen-responsive gene encoding prostaglandin synthase is regulated by mRNA splicing. Proc Natl Acad Sci USA, 1991, 88: 2692−2696)。同年 Kujubu 等发现了新 的 cDNA 编码蛋白, 其序列也与 COX 相似 (Kujubu DA, Fletcher BS, Varnum BC, et al. TIS10, a phorbol ester tumor promoter inducible mRNA from Swiss 3T3 cells, encodes a novel prostaglandin synthase/cyclooxy￾genase homologue. J Biol Chem, 1991, 266: 12866 − 12872), 后来证明 Xie 与 Kujulu 等发现的蛋白是同一 种酶, 该酶在炎症细胞中高表达, 是炎症细胞被诱导 产生的, 并将新发现的酶称作环氧合酶 2 (COX2), 已 知的酶称作 COX1。 发现了 COX2 和 COX1 是同工酶, 并分别将这两 种酶的功能与 NSAIDs 的抗炎作用与不良反应关联 在一起: COX2 是炎症细胞诱导产生的“坏”酶, 是