的浓度。这都是用结构类似物为底物筛选抗阻遏菌株，较之用正常的分解代谢末端产物更为 有效的原因。 如果结构类似物与调节酶相结合，所获得的便是抗反馈抑制的抗性菌株。筛选抗阻遏和 抗反馈的双重突变则更易于获得高产菌株。对一末端产物的生成途径了解的愈加清楚，就能 定向选育多重突变株，而得到过量生产。 菌种选育中常用的结构类似物列于表 4—1。表中的类似物未区分其在作用机制上是抗 阻遏或抗反馈，这是由于有的作用机制尚未完全弄清楚，有的则因菌种而异。 有些酶的合成可为铵盐、磷酸盐类所阻遏，用筛选对这类化合物的结构类似物有抗性的 突变株的方法，也可达到脱阻遏的效果。如构巢曲霉的蛋白酶的合成可为铵盐所阻遏，筛选 抗甲基铵盐的抗性突变株，其蛋白酶合成即不为铵盐所阻遏。 表 4—1 结构类似物及代谢末端产物 5，解除反馈抑制——筛选抗反馈抑制突变株 如上所述，在生物合成途径中广泛存在着反馈抑制调节——末端产物抑制合成途径(包 括分枝途径)中第一个酶的活力，因此，降低末端产物的浓度就能积累代谢途径中间体，如 同由培养物中去除阻遏物一样，这种方法的实施比较困难，比较有效的方法是选育对末端产 物有抗性的突变株。如天冬氨酸激酶是赖氨酸生物合成途径中的调节酶，由黄色短杆菌分离 到对赖氨酸的类似物(2—氨基半胱氨酸)有抗性的突变株，它对天冬氨酸激酶的反馈抑制不 敏感，赖氨酸的产量可达 57mg／m1。 解除反馈抑制的另一种方法是选育营养缺陷型。即筛选丧失了合成途径中某种酶，而必 需供给某一中间代谢产物才能生长的突变株。限量供给此中间代谢产物就能降低或解除末端 产物的反馈抑制，而获得另—中间产物的过量产生。这在较简单的直线式合成途径中已获得 不少成功的实例。 谷氨酸经过乙酰谷氨酸、乌氨酸、瓜氮酸而合成精氨酸(图 4—7)。经诱变处理后得到的 瓜氨酸营养缺陷型失去了合成催化鸟氨酸合成瓜氨酸的鸟氨酸转氨甲酰酶的能力，必需供给 瓜氨酸或精氨酸时，此菌株才能生长。控制供给亚适量的精氨酸或瓜氨酸使菌体生长，但又 不致引起反馈抑制时(精氨酸抑制 N 一乙酰谷氨酸激酶活力)，就能使鸟氨酸大量产生。如选 育丧失精氨酸琥珀酸合成酶的精氨酸缺陷型，就能得到瓜氨酸的过量生产。 上述的直线式合成途径中，用营养缺陷型方法只能使中间代谢产物积累而不能使末端产 物积累。在分枝途径中则能得到使末端产物过量产生的营养缺陷型突变。谷氨酸棒状杆菌的 苏氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸和赖氨酸的合成是与分枝途径相联系的(图 4-8)，筛选高丝氨 酸营养缺陷型后，限量供给苏氨酸时，就能解除由苏氨酸和赖氨酸的协同反馈抑制作用，而