290 中国疼痛医学杂志 Chinese journal of pain medicine201319(5) c-fos-阳性神经元有关。而且,神经激肽1受体内痛作用有关时发现:DOR激动剂SNC80诱导的外 陷显影显示:DOR和MOR激活通过直接作用于初周镇痛作用与 Caccs有关,但是与μ-和κ-阿片 级感觉纤维来显著减少福尔马林和辣椒素诱导的P受体的激活无关; Caccs与L-精氨酸NO/cGMP通 物质释放。 路是两个独立的但都与阿片镇痛系统有关的通路 在机体正常情况下外周应用阿片受体激动剂没 (3)作用于外周阿片受体的新型药物:已有多 有任何镇痛效果,在炎症或组织损伤时外周阿片受种报道证实华蟾素对癌痛小鼠的癌性疼痛有一定的 体功能增强間。在中枢神经系统中共同应用μ-和缓解作用,其机制与提高肿瘤局部病变组织B-内 阿片受体激动剂能够增强其镇痛效果。近期研啡肽(β-END)的含量及μ-阿片受体的表达有 究显示:在机体正常状态下,6-阿片受体激动剂关,从而促进其相互结合而产生镇痛作用。巩仔鹏 增强μ-阿片受体激动剂在外周的作用,而且局部等成功使用H2小鼠肝癌细胞接种到昆明雌性小鼠 应用μ-和δ-阿片受体激动剂能够增强外周阿片后足制备癌痛模型,并通过实验证实华蟾素注射液 类物质的镇痛效果叫。 腹腔注射能够明显升高癌痛小鼠的机械痛及辐射热 (2)外周κ-阿片受体(κ- opioid receptor, KOR)痛阈值,显著提高癌痛小鼠肿瘤及周围组织匀浆中 的应用及相关机制:位于中枢的KOR的激活具有的B-END、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、 性别二态性的影响,且在中枢神经系统中激活阿黑皮素原(POMC)和μ-阿片受体的含量:且 KOR的方式和刺激强度等因素可能有助于激活外这种作用能被外周阿片受体拮抗剂所消除。余 周KOR的性别差异1;但在持续的炎症痛状态雪琴等采用多种华蟾素局部给药方式(包括华蟾素 下,激活外周KOR是否产生性依赖效应还不清楚。药膏外敷、华蟾素注射液瘤周注射)与华蟾素注射 Auh和Ro等人采用SD大鼠右后足跖面注射完全弗液腹腔注射进行对比,进一步证实了华蟾素的外周 氏佐剂( complete Freund’ s adjuvant, CFA)引起痛镇痛作用,并探讨其初步镇痛机制,显示华蟾素局 觉过敏,3天后在大鼠右后足跖面注射三种浓度的部给药能不同程度提高肿瘤病变组织中的CD3+、 U50488(特异性KOR激动剂):研究结果表明 CD8+、CD4+等细胞蛋白的表达吗。 激活外周KOR能明显减轻疼痛和痛觉过敏KOR激 些非阿片类药物也能激活阿片肽类发挥外 动剂能有效缓解持续机械性痛觉过敏,且在高剂量周镇痛作用,包括非甾体抗炎药物α(2)-肾上腺素 的抗痛觉过敏作用下的性别差异更加明显,这一结激动剂咖啡醇,是一种从咖啡中提炼出来的二萜。 果在临床疼痛模型中也进一步得到证实。 Guzo等的研究表明:对 Wistar大鼠后爪进行局部 在体外,Berg等在鼠的初级感觉神经元上和注射咖啡醇具有外周镇痛作用,且纳洛酮能拮抗其 鼠的热痛觉过敏模型上分别研究了KOR的调控作作用,而氨肽酶抑制剂可以促进咖啡醇的这种效应。 用。在基础条件下,应用KOR激动剂苯乙酰胺盐咖啡醇的这种外周镇痛效应可能是由内源性释放阿 酸水合物(U50488)体外并不能抑制腺苷酸环化酶片类物质来介导。 Tsukasa等在小鼠脚掌内注射 ( adenylate cyclase,AC)的激活和降钙素基因相关辣椒素,产生短暂的舔或咬的反应,而在其脚掌内 肽( calcitonin gene-related peptide,cGRP)的释放,注射佛手柑精油(BEO)能够剂量性抑制辣椒素引 体内也不能抑制热痛觉过敏。然而,经过15min起的感受伤害反应。他们的研究结果显示脚掌内注 的缓激肽预处理,U50488能够抑制AC的激活,射BEO或沉香醇可能导致内源性阿片肽的释放从 CGRP的释放以及热痛觉过敏15。 而发挥外周镇痛效应,这种BEO或者沉香醇诱导 外周激活KOR可以抑制炎症痛,而且激活外的镇痛作用可能是由外周的阿片受体所介导:应用 周MOR能够抑制前列腺素E2( prostaglandin E2,外周阿片受体拮抗剂纳洛酮碘化物可以明显拮抗这 PGE2)诱导的进行性痛觉过敏,现有报道激活种作用,进一步证实其在外周发挥作用凹 KOR也能够抑制炎症痛觉过敏,其机制可能通过 近来研究显示:在鼠的外周阿片结合位点上, nNOS/NO信号通路去刺激P3 KY/AKT信号啊。全身性用药或者中枢性应用美沙酮产生明显的外周 大量研究表明:L-精氨酸 /NO/CGMP通路以及钙镇痛作用。He等以吗啡为对照,分别对小鼠和大鼠 钾通道都与激活阿片受体的潜在机制有关,而阿片采用多种给药方式(皮下注射SC、鞘内注射IT 受体系统的镇痛作用可能还涉及到其他的通路。脑侧室注射ICV)研究美沙酮的外周镇痛作用,结 Pacheco dda等在研究Ca2+激活Cl-通道( Caccs)果显示SC时吗啡和美沙酮都具有潜在镇痛作用, 是否与u-,6-和K-阿片受体激活所诱导的外周镇中枢注射美沙酮显示较弱的中枢镇痛作用,小鼠 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net· 290 · 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) c-fos- 阳性神经元有关。而且，神经激肽 1 受体内 陷显影显示：DOR 和 MOR 激活通过直接作用于初 级感觉纤维来显著减少福尔马林和辣椒素诱导的 P 物质释放 [8] 。 在机体正常情况下外周应用阿片受体激动剂没 有任何镇痛效果，在炎症或组织损伤时外周阿片受 体功能增强 [10] 。在中枢神经系统中共同应用 μ- 和 δ- 阿片受体激动剂能够增强其镇痛效果。近期研 究显示：在机体正常状态下，δ- 阿片受体激动剂 增强 μ- 阿片受体激动剂在外周的作用，而且局部 应用 μ- 和 δ- 阿片受体激动剂能够增强外周阿片 类物质的镇痛效果 [11] 。 （2）外周 κ- 阿片受体 (κ-opioid receptor, KOR) 的应用及相关机制：位于中枢的 KOR 的激活具有 性别二态性的影响 [12] , 且在中枢神经系统中激活 KOR 的方式和刺激强度等因素可能有助于激活外 周 KOR 的性别差异 [12,13] ；但在持续的炎症痛状态 下，激活外周 KOR 是否产生性依赖效应还不清楚。 Auh 和 Ro 等人采用 SD 大鼠右后足跖面注射完全弗 氏佐剂（complete Freund’s adjuvant, CFA）引起痛 觉过敏，3 天后在大鼠右后足跖面注射三种浓度的 U50488（特异性 KOR 激动剂）；研究结果表明： 激活外周 KOR 能明显减轻疼痛和痛觉过敏 KOR 激 动剂能有效缓解持续机械性痛觉过敏，且在高剂量 的抗痛觉过敏作用下的性别差异更加明显，这一结 果在临床疼痛模型中也进一步得到证实 [14] 。 在体外，Berg 等在鼠的初级感觉神经元上和 鼠的热痛觉过敏模型上分别研究了 KOR 的调控作 用。在基础条件下，应用 KOR 激动剂苯乙酰胺盐 酸水合物 (U50488) 体外并不能抑制腺苷酸环化酶 （adenylate cyclase, AC）的激活和降钙素基因相关 肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP) 的 释 放， 体内也不能抑制热痛觉过敏。然而，经过 15min 的缓激肽预处理，U50488 能够抑制 AC 的激活， CGRP 的释放以及热痛觉过敏 [15] 。 外周激活 KOR 可以抑制炎症痛，而且激活外 周 MOR 能够抑制前列腺素 E2（prostaglandin E2, PGE2）诱导的进行性痛觉过敏，现有报道激活 KOR 也能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过 nNOS/NO 信号通路去刺激 PI3Kγ/AKT 信号 [16] 。 大量研究表明：L- 精氨酸 /NO/cGMP 通路以及钙 钾通道都与激活阿片受体的潜在机制有关，而阿片 受体系统的镇痛作用可能还涉及到其他的通路。 Pacheco Dda 等在研究 Ca2+ 激活 Cl- 通道 (CaCCs) 是否与 μ-, δ- 和 κ- 阿片受体激活所诱导的外周镇 痛作用有关时发现：DOR 激动剂 SNC80 诱导的外 周镇痛作用与 CaCCs 有关，但是与 μ- 和 κ- 阿片 受体的激活无关；CaCCs 与 L- 精氨酸 /NO/cGMP 通 路是两个独立的但都与阿片镇痛系统有关的通路[17] 。 （3）作用于外周阿片受体的新型药物：已有多 种报道证实华蟾素对癌痛小鼠的癌性疼痛有一定的 缓解作用，其机制与提高肿瘤局部病变组织 β- 内 啡肽（β-END）的含量及 μ- 阿片受体的表达有 关，从而促进其相互结合而产生镇痛作用。巩仔鹏 等成功使用 H22 小鼠肝癌细胞接种到昆明雌性小鼠 后足制备癌痛模型，并通过实验证实华蟾素注射液 腹腔注射能够明显升高癌痛小鼠的机械痛及辐射热 痛阈值，显著提高癌痛小鼠肿瘤及周围组织匀浆中 的 β-END、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、 阿黑皮素原（POMC）和 μ- 阿片受体的含量；且 这种作用能被外周阿片受体拮抗剂所消除 [18] 。余 雪琴等采用多种华蟾素局部给药方式 ( 包括华蟾素 药膏外敷、华蟾素注射液瘤周注射 ) 与华蟾素注射 液腹腔注射进行对比，进一步证实了华蟾素的外周 镇痛作用，并探讨其初步镇痛机制，显示华蟾素局 部给药能不同程度提高肿瘤病变组织中的 CD3+、 CD8+、CD4+ 等细胞蛋白的表达 [19] 。 一些非阿片类药物也能激活阿片肽类发挥外 周镇痛作用，包括非甾体抗炎药物 α(2)- 肾上腺素 激动剂咖啡醇，是一种从咖啡中提炼出来的二萜。 Guzzo 等的研究表明：对 Wistar 大鼠后爪进行局部 注射咖啡醇具有外周镇痛作用，且纳洛酮能拮抗其 作用，而氨肽酶抑制剂可以促进咖啡醇的这种效应。 咖啡醇的这种外周镇痛效应可能是由内源性释放阿 片类物质来介导 [20] 。Tsukasa 等在小鼠脚掌内注射 辣椒素，产生短暂的舔或咬的反应，而在其脚掌内 注射佛手柑精油（BEO）能够剂量性抑制辣椒素引 起的感受伤害反应。他们的研究结果显示脚掌内注 射 BEO 或沉香醇可能导致内源性阿片肽的释放从 而发挥外周镇痛效应，这种 BEO 或者沉香醇诱导 的镇痛作用可能是由外周的阿片受体所介导；应用 外周阿片受体拮抗剂纳洛酮碘化物可以明显拮抗这 种作用，进一步证实其在外周发挥作用 [21] 。 近来研究显示：在鼠的外周阿片结合位点上， 全身性用药或者中枢性应用美沙酮产生明显的外周 镇痛作用。He 等以吗啡为对照，分别对小鼠和大鼠 采用多种给药方式（皮下注射 SC、鞘内注射 IT、 脑侧室注射 ICV）研究美沙酮的外周镇痛作用，结 果显示 SC 时吗啡和美沙酮都具有潜在镇痛作用， 中枢注射美沙酮显示较弱的中枢镇痛作用，小鼠