中因疼痛医学杂志 Chinese journal of pain medicine20139(5) doi:10.3969ssn.1006-98522013.05.008 综述 外周阿片受体研究进展* 詹玲陈涛王晶王成双王泉 (三峡大学医学院,宜昌443002) 摘要利用阿片类药物治疗各种疼痛已被广泛研究,但如何避免其产生的副作用依然是疼痛治疗研究 中的难点。而外周阿片系统的研究发现为阿片类药物的外周镇痛机制硏究开辟了新的领域。选择性 在受伤组织中靶向产生阿片肽,通过基因干预增强阿片肽的合成,或者通过外周阿片类药物来发挥 外周镇痛作用。本文总结近期国内外相关文献主要对外周阿片受体的应用以及基于外周阿片受体发 挥镇痛作用的新型药物进行综述。 关键词外周阿片受体;外周镇痛;药物 传统阿片类受体激动剂如吗啡( Morphine)以及的募集,引发DOR介导的镇痛效应。但是MOR 它的衍生物依然是治疗慢性关节炎、炎症性神经痛、和DOR是否表达于同一神经上还不清楚。最近有 术后痛以及各种癌症引起的中到重度疼痛最有效的药人提出功能性DOR和MOR存在于伤害性感受器中 物,但依然存在全身性应用阿片类镇痛药物的副作用的不同群体,分别表达于肽能纤维和非肽能纤维。 (如呼吸抑制、药物成瘾、便秘、恶心、意识模糊 MOR表达于小的肽能C纤维,而DOR优先集中在 耐受等)。随着针对感觉神经元上阿片受体的研究以初级传入神经上中等大小的非肽能纤维和大的有髓 及含阿片肽的免疫细胞的研究进展,外周阿片系统调神经上:MOR和DOR受体的选择性激动剂在初级 控镇痛通路的相关硏究被提上日程,阿片受体激动剂感觉神经元上可能针对不同的疼痛模式发挥作用 的应用也日益广泛。在特殊的病理条件下,内源性外在体外将MOR和DOR的分布隔离开来,其受体的 周阿片类物质参与调节炎症痛、电针镇痛、骨癌痛、激活能分别平行抑制机械痛和辐射热痛門。 内脏痛、术后痛及神经痛等多种疼痛。 2.外周阿片受体的应用 1.外周阿片受体 有学者研究踝关节活动性( ankle joint mobility 早期研究及生物测定鉴定了中枢神经系统中的AJM)是否能降低足底切口的术后疼痛的高敏性并 3种主要类型的阿片受体:μ-、δ-和κ-受体。探讨其可能的机制:发现AJM能够降低术后疼痛 阿片受体属于G蛋白偶联受体( G protein-coupled患者的敏感性,然而这种作用并不能提高含有阿片 receptor,GPCR)家族,而且它们之间的基因显示出类物质的白细胞数量,而是提高阿片受体在感觉神 50%~70%的同源性。阿片受体表达于中枢和外经元上的可用性。此研究更好地证实了影响内源 周神经,也表达于神经内分泌细胞(脑垂体、肾上性疼痛控制的机制,能够为利用AJM联合运动、 腺)、免疫细胞、外胚层细胞、内皮细胞及角质化针灸、经皮神经电刺激等增强内源性镇痛作用的研 生成细胞。功能性阿片肽受体已经在多种外周组究开拓新视野 织、免疫细胞以及位于突触前的中枢和外周感觉神 (1)外周DOR和MOR的应用: Beaudry等在 经末梢中发现。μ-阿片受体广泛分布在脊椎和不同的疼痛模型中比较了DOR和MOR选择性激动 脊髓神经通路上。近年来,有学者研究显示,μ-、δ-剂的作用。在前速激肽原敲除小鼠的脚掌内注射福 和κ-受体也表达于鼠的腹膜的外周神经末梢因。 尔马林和辣椒素诱导痛行为,这种痛行为部分由 研究显示:在体外,8-阿片受体(6-0 pioid物质介导,其痛行为相比野生型老鼠有明显的减少。 receptor,DOR)和μ-阿片受体(μ- opioid receptor,对于福尔马林和辣椒素诱导的神经元激活,P物质 MOR)是互相联系的。MOR能够调控DOR在细胞释放以及痛行为,鞘内注射6啡肽I(DOR激动剂) 表面上的密度以及DOR激动剂的镇痛特性,持续或者 DAMGO(MOR激动剂)能减少福尔马林和辣 的MOR激动剂给药能够增加DOR在细胞膜表面上椒素诱导的疼痛,这种效应可能与腰脊髓浅层上的 国家自然科学基金(81173612) △通讯作者chentao@ctgu.edu.cn 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) · 289 · 外周阿片受体研究进展 * 詹 玲 陈 涛△ 王 晶 王成双 王 泉 （三峡大学医学院，宜昌 443002） 摘要 利用阿片类药物治疗各种疼痛已被广泛研究，但如何避免其产生的副作用依然是疼痛治疗研究 中的难点。而外周阿片系统的研究发现为阿片类药物的外周镇痛机制研究开辟了新的领域。选择性 在受伤组织中靶向产生阿片肽，通过基因干预增强阿片肽的合成，或者通过外周阿片类药物来发挥 外周镇痛作用。本文总结近期国内外相关文献主要对外周阿片受体的应用以及基于外周阿片受体发 挥镇痛作用的新型药物进行综述。 关键词 外周阿片受体；外周镇痛；药物 传统阿片类受体激动剂如吗啡（Morphine）以及 它的衍生物依然是治疗慢性关节炎、炎症性神经痛、 术后痛以及各种癌症引起的中到重度疼痛最有效的药 物，但依然存在全身性应用阿片类镇痛药物的副作用 （如呼吸抑制、药物成瘾、便秘、恶心、意识模糊、 耐受等）。随着针对感觉神经元上阿片受体的研究以 及含阿片肽的免疫细胞的研究进展，外周阿片系统调 控镇痛通路的相关研究被提上日程，阿片受体激动剂 的应用也日益广泛。在特殊的病理条件下，内源性外 周阿片类物质参与调节炎症痛、电针镇痛、骨癌痛、 内脏痛、术后痛及神经痛等多种疼痛。 1. 外周阿片受体 早期研究及生物测定鉴定了中枢神经系统中的 3 种主要类型的阿片受体：μ-、δ- 和 κ- 受体。 阿片受体属于 G 蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）家族，而且它们之间的基因显示出 50% ～ 70% 的同源性 [1] 。阿片受体表达于中枢和外 周神经，也表达于神经内分泌细胞（脑垂体、肾上 腺）、免疫细胞、外胚层细胞、内皮细胞及角质化 生成细胞 [2,3] 。功能性阿片肽受体已经在多种外周组 织、免疫细胞以及位于突触前的中枢和外周感觉神 经末梢中发现 [4] 。μ- 阿片受体广泛分布在脊椎和 脊髓神经通路上。近年来，有学者研究显示，μ-、δ- 和 κ- 受体也表达于鼠的腹膜的外周神经末梢 [5] 。 研究显示：在体外，δ- 阿片受体 (δ-opioid receptor, DOR) 和 μ- 阿 片 受 体 (μ-opioid receptor, MOR) 是互相联系的。MOR 能够调控 DOR 在细胞 表面上的密度以及 DOR 激动剂的镇痛特性，持续 的 MOR 激动剂给药能够增加 DOR 在细胞膜表面上 的募集 , 引发 DOR 介导的镇痛效应 [6,7] 。但是 MOR 和 DOR 是否表达于同一神经上还不清楚。最近有 人提出功能性 DOR 和 MOR 存在于伤害性感受器中 的不同群体，分别表达于肽能纤维和非肽能纤维 [8] 。 MOR 表达于小的肽能 C 纤维，而 DOR 优先集中在 初级传入神经上中等大小的非肽能纤维和大的有髓 神经上；MOR 和 DOR 受体的选择性激动剂在初级 感觉神经元上可能针对不同的疼痛模式发挥作用， 在体外将 MOR 和 DOR 的分布隔离开来，其受体的 激活能分别平行抑制机械痛和辐射热痛 [9] 。 2. 外周阿片受体的应用 有学者研究踝关节活动性（ankle joint mobility, AJM）是否能降低足底切口的术后疼痛的高敏性并 探讨其可能的机制；发现 AJM 能够降低术后疼痛 患者的敏感性，然而这种作用并不能提高含有阿片 类物质的白细胞数量，而是提高阿片受体在感觉神 经元上的可用性 [2] 。此研究更好地证实了影响内源 性疼痛控制的机制，能够为利用 AJM 联合运动、 针灸、经皮神经电刺激等增强内源性镇痛作用的研 究开拓新视野。 （1）外周 DOR 和 MOR 的应用：Beaudry 等在 不同的疼痛模型中比较了 DOR 和 MOR 选择性激动 剂的作用。在前速激肽原敲除小鼠的脚掌内注射福 尔马林和辣椒素诱导痛行为，这种痛行为部分由 P 物质介导，其痛行为相比野生型老鼠有明显的减少。 对于福尔马林和辣椒素诱导的神经元激活，P 物质 释放以及痛行为，鞘内注射 δ 啡肽 II(DOR 激动剂 ) 或者 DAMGO(MOR 激动剂 ) 能减少福尔马林和辣 椒素诱导的疼痛，这种效应可能与腰脊髓浅层上的 doi:10.3969/j.issn.1006-9852.2013.05.008 * 国家自然科学基金 (81173612) △ 通讯作者 chentao@ctgu.edu.cn • 综 述 •
290 中国疼痛医学杂志 Chinese journal of pain medicine201319(5) c-fos-阳性神经元有关。而且,神经激肽1受体内痛作用有关时发现:DOR激动剂SNC80诱导的外 陷显影显示:DOR和MOR激活通过直接作用于初周镇痛作用与 Caccs有关,但是与μ-和κ-阿片 级感觉纤维来显著减少福尔马林和辣椒素诱导的P受体的激活无关; Caccs与L-精氨酸NO/cGMP通 物质释放。 路是两个独立的但都与阿片镇痛系统有关的通路 在机体正常情况下外周应用阿片受体激动剂没 (3)作用于外周阿片受体的新型药物:已有多 有任何镇痛效果,在炎症或组织损伤时外周阿片受种报道证实华蟾素对癌痛小鼠的癌性疼痛有一定的 体功能增强間。在中枢神经系统中共同应用μ-和缓解作用,其机制与提高肿瘤局部病变组织B-内 阿片受体激动剂能够增强其镇痛效果。近期研啡肽(β-END)的含量及μ-阿片受体的表达有 究显示:在机体正常状态下,6-阿片受体激动剂关,从而促进其相互结合而产生镇痛作用。巩仔鹏 增强μ-阿片受体激动剂在外周的作用,而且局部等成功使用H2小鼠肝癌细胞接种到昆明雌性小鼠 应用μ-和δ-阿片受体激动剂能够增强外周阿片后足制备癌痛模型,并通过实验证实华蟾素注射液 类物质的镇痛效果叫。 腹腔注射能够明显升高癌痛小鼠的机械痛及辐射热 (2)外周κ-阿片受体(κ- opioid receptor, KOR)痛阈值,显著提高癌痛小鼠肿瘤及周围组织匀浆中 的应用及相关机制:位于中枢的KOR的激活具有的B-END、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)、 性别二态性的影响,且在中枢神经系统中激活阿黑皮素原(POMC)和μ-阿片受体的含量:且 KOR的方式和刺激强度等因素可能有助于激活外这种作用能被外周阿片受体拮抗剂所消除。余 周KOR的性别差异1;但在持续的炎症痛状态雪琴等采用多种华蟾素局部给药方式(包括华蟾素 下,激活外周KOR是否产生性依赖效应还不清楚。药膏外敷、华蟾素注射液瘤周注射)与华蟾素注射 Auh和Ro等人采用SD大鼠右后足跖面注射完全弗液腹腔注射进行对比,进一步证实了华蟾素的外周 氏佐剂( complete Freund’ s adjuvant, CFA)引起痛镇痛作用,并探讨其初步镇痛机制,显示华蟾素局 觉过敏,3天后在大鼠右后足跖面注射三种浓度的部给药能不同程度提高肿瘤病变组织中的CD3+、 U50488(特异性KOR激动剂):研究结果表明 CD8+、CD4+等细胞蛋白的表达吗。 激活外周KOR能明显减轻疼痛和痛觉过敏KOR激 些非阿片类药物也能激活阿片肽类发挥外 动剂能有效缓解持续机械性痛觉过敏,且在高剂量周镇痛作用,包括非甾体抗炎药物α(2)-肾上腺素 的抗痛觉过敏作用下的性别差异更加明显,这一结激动剂咖啡醇,是一种从咖啡中提炼出来的二萜。 果在临床疼痛模型中也进一步得到证实。 Guzo等的研究表明:对 Wistar大鼠后爪进行局部 在体外,Berg等在鼠的初级感觉神经元上和注射咖啡醇具有外周镇痛作用,且纳洛酮能拮抗其 鼠的热痛觉过敏模型上分别研究了KOR的调控作作用,而氨肽酶抑制剂可以促进咖啡醇的这种效应。 用。在基础条件下,应用KOR激动剂苯乙酰胺盐咖啡醇的这种外周镇痛效应可能是由内源性释放阿 酸水合物(U50488)体外并不能抑制腺苷酸环化酶片类物质来介导。 Tsukasa等在小鼠脚掌内注射 ( adenylate cyclase,AC)的激活和降钙素基因相关辣椒素,产生短暂的舔或咬的反应,而在其脚掌内 肽( calcitonin gene-related peptide,cGRP)的释放,注射佛手柑精油(BEO)能够剂量性抑制辣椒素引 体内也不能抑制热痛觉过敏。然而,经过15min起的感受伤害反应。他们的研究结果显示脚掌内注 的缓激肽预处理,U50488能够抑制AC的激活,射BEO或沉香醇可能导致内源性阿片肽的释放从 CGRP的释放以及热痛觉过敏15。 而发挥外周镇痛效应,这种BEO或者沉香醇诱导 外周激活KOR可以抑制炎症痛,而且激活外的镇痛作用可能是由外周的阿片受体所介导:应用 周MOR能够抑制前列腺素E2( prostaglandin E2,外周阿片受体拮抗剂纳洛酮碘化物可以明显拮抗这 PGE2)诱导的进行性痛觉过敏,现有报道激活种作用,进一步证实其在外周发挥作用凹 KOR也能够抑制炎症痛觉过敏,其机制可能通过 近来研究显示:在鼠的外周阿片结合位点上, nNOS/NO信号通路去刺激P3 KY/AKT信号啊。全身性用药或者中枢性应用美沙酮产生明显的外周 大量研究表明:L-精氨酸 /NO/CGMP通路以及钙镇痛作用。He等以吗啡为对照,分别对小鼠和大鼠 钾通道都与激活阿片受体的潜在机制有关,而阿片采用多种给药方式(皮下注射SC、鞘内注射IT 受体系统的镇痛作用可能还涉及到其他的通路。脑侧室注射ICV)研究美沙酮的外周镇痛作用,结 Pacheco dda等在研究Ca2+激活Cl-通道( Caccs)果显示SC时吗啡和美沙酮都具有潜在镇痛作用, 是否与u-,6-和K-阿片受体激活所诱导的外周镇中枢注射美沙酮显示较弱的中枢镇痛作用,小鼠 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
· 290 · 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) c-fos- 阳性神经元有关。而且，神经激肽 1 受体内 陷显影显示：DOR 和 MOR 激活通过直接作用于初 级感觉纤维来显著减少福尔马林和辣椒素诱导的 P 物质释放 [8] 。 在机体正常情况下外周应用阿片受体激动剂没 有任何镇痛效果，在炎症或组织损伤时外周阿片受 体功能增强 [10] 。在中枢神经系统中共同应用 μ- 和 δ- 阿片受体激动剂能够增强其镇痛效果。近期研 究显示：在机体正常状态下，δ- 阿片受体激动剂 增强 μ- 阿片受体激动剂在外周的作用，而且局部 应用 μ- 和 δ- 阿片受体激动剂能够增强外周阿片 类物质的镇痛效果 [11] 。 （2）外周 κ- 阿片受体 (κ-opioid receptor, KOR) 的应用及相关机制：位于中枢的 KOR 的激活具有 性别二态性的影响 [12] , 且在中枢神经系统中激活 KOR 的方式和刺激强度等因素可能有助于激活外 周 KOR 的性别差异 [12,13] ；但在持续的炎症痛状态 下，激活外周 KOR 是否产生性依赖效应还不清楚。 Auh 和 Ro 等人采用 SD 大鼠右后足跖面注射完全弗 氏佐剂（complete Freund’s adjuvant, CFA）引起痛 觉过敏，3 天后在大鼠右后足跖面注射三种浓度的 U50488（特异性 KOR 激动剂）；研究结果表明： 激活外周 KOR 能明显减轻疼痛和痛觉过敏 KOR 激 动剂能有效缓解持续机械性痛觉过敏，且在高剂量 的抗痛觉过敏作用下的性别差异更加明显，这一结 果在临床疼痛模型中也进一步得到证实 [14] 。 在体外，Berg 等在鼠的初级感觉神经元上和 鼠的热痛觉过敏模型上分别研究了 KOR 的调控作 用。在基础条件下，应用 KOR 激动剂苯乙酰胺盐 酸水合物 (U50488) 体外并不能抑制腺苷酸环化酶 （adenylate cyclase, AC）的激活和降钙素基因相关 肽 (calcitonin gene-related peptide, CGRP) 的 释 放， 体内也不能抑制热痛觉过敏。然而，经过 15min 的缓激肽预处理，U50488 能够抑制 AC 的激活， CGRP 的释放以及热痛觉过敏 [15] 。 外周激活 KOR 可以抑制炎症痛，而且激活外 周 MOR 能够抑制前列腺素 E2（prostaglandin E2, PGE2）诱导的进行性痛觉过敏，现有报道激活 KOR 也能够抑制炎症痛觉过敏，其机制可能通过 nNOS/NO 信号通路去刺激 PI3Kγ/AKT 信号 [16] 。 大量研究表明：L- 精氨酸 /NO/cGMP 通路以及钙 钾通道都与激活阿片受体的潜在机制有关，而阿片 受体系统的镇痛作用可能还涉及到其他的通路。 Pacheco Dda 等在研究 Ca2+ 激活 Cl- 通道 (CaCCs) 是否与 μ-, δ- 和 κ- 阿片受体激活所诱导的外周镇 痛作用有关时发现：DOR 激动剂 SNC80 诱导的外 周镇痛作用与 CaCCs 有关，但是与 μ- 和 κ- 阿片 受体的激活无关；CaCCs 与 L- 精氨酸 /NO/cGMP 通 路是两个独立的但都与阿片镇痛系统有关的通路[17] 。 （3）作用于外周阿片受体的新型药物：已有多 种报道证实华蟾素对癌痛小鼠的癌性疼痛有一定的 缓解作用，其机制与提高肿瘤局部病变组织 β- 内 啡肽（β-END）的含量及 μ- 阿片受体的表达有 关，从而促进其相互结合而产生镇痛作用。巩仔鹏 等成功使用 H22 小鼠肝癌细胞接种到昆明雌性小鼠 后足制备癌痛模型，并通过实验证实华蟾素注射液 腹腔注射能够明显升高癌痛小鼠的机械痛及辐射热 痛阈值，显著提高癌痛小鼠肿瘤及周围组织匀浆中 的 β-END、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）、 阿黑皮素原（POMC）和 μ- 阿片受体的含量；且 这种作用能被外周阿片受体拮抗剂所消除 [18] 。余 雪琴等采用多种华蟾素局部给药方式 ( 包括华蟾素 药膏外敷、华蟾素注射液瘤周注射 ) 与华蟾素注射 液腹腔注射进行对比，进一步证实了华蟾素的外周 镇痛作用，并探讨其初步镇痛机制，显示华蟾素局 部给药能不同程度提高肿瘤病变组织中的 CD3+、 CD8+、CD4+ 等细胞蛋白的表达 [19] 。 一些非阿片类药物也能激活阿片肽类发挥外 周镇痛作用，包括非甾体抗炎药物 α(2)- 肾上腺素 激动剂咖啡醇，是一种从咖啡中提炼出来的二萜。 Guzzo 等的研究表明：对 Wistar 大鼠后爪进行局部 注射咖啡醇具有外周镇痛作用，且纳洛酮能拮抗其 作用，而氨肽酶抑制剂可以促进咖啡醇的这种效应。 咖啡醇的这种外周镇痛效应可能是由内源性释放阿 片类物质来介导 [20] 。Tsukasa 等在小鼠脚掌内注射 辣椒素，产生短暂的舔或咬的反应，而在其脚掌内 注射佛手柑精油（BEO）能够剂量性抑制辣椒素引 起的感受伤害反应。他们的研究结果显示脚掌内注 射 BEO 或沉香醇可能导致内源性阿片肽的释放从 而发挥外周镇痛效应，这种 BEO 或者沉香醇诱导 的镇痛作用可能是由外周的阿片受体所介导；应用 外周阿片受体拮抗剂纳洛酮碘化物可以明显拮抗这 种作用，进一步证实其在外周发挥作用 [21] 。 近来研究显示：在鼠的外周阿片结合位点上， 全身性用药或者中枢性应用美沙酮产生明显的外周 镇痛作用。He 等以吗啡为对照，分别对小鼠和大鼠 采用多种给药方式（皮下注射 SC、鞘内注射 IT、 脑侧室注射 ICV）研究美沙酮的外周镇痛作用，结 果显示 SC 时吗啡和美沙酮都具有潜在镇痛作用， 中枢注射美沙酮显示较弱的中枢镇痛作用，小鼠
中因疼痛医学杂志 Chinese journal of pain medicine20139(5) 291 IT和ICV时美沙酮的镇痛作用是吗啡的30倍:且胞实验中得以证实,但如何将其进一步发展至临床 美沙酮的全身性和中枢性用药均能被纳洛酮碘化物局部应用并达到临床镇痛效果尚需进一步研究。目 (NLXM)所阻断。在鼠的辐射热和内脏痛模前关于内源性或外周的阿片外周镇痛机制的研究还 型中,新型的吗啡衍生物(HS-731)通过SC和IⅤ比较薄弱,越来越多的国内外学者对阿片外周镇痛 注射给药产生内源性镇痛作用,HS-731不能通过机制进行了深入的探索:若能在这方面取得突破性 血脑屏障从而通过外周阿片受体介导镇痛作用 进展,必将对发现有效的外周阿片受体激动剂,增 Mahmoud等之前报道过在鼠的内脏痛模型中,全身加阿片受体表达或者促进阿片肽的合成有所帮助, 性 DAMGO用药能产生外周性镇痛效应。类似地,以此提高现有阿片类药物的疗效以期通过外周局部 Takasuna等以吗啡为对照,洛哌丁胺腹腔注射产生给药这一有效的治疗途径避免中枢或全身给药的副 镇痛作用,表现出与 DAMGO一样的特性,洛哌丁作用,为治疗各种急慢性疼痛提供新的方向。 胺很难穿过血脑屏障,从而产生外周介导性的镇痛 作用。 Shinoda等进一步研究洛哌丁胺(腹腔注射) 参考文献 在鼠的神经痛模型中的抗痛觉过敏作用,并提出洛1] Zollner C, Mousa sa, Fischer O,etal. Chronic 哌丁胺的外周镇痛作用是由δ-阿片受体介导的 morphine use does not induce peripheral tolerance in Joice等提出皮下注射塞来昔布在热痛觉过敏模型中 a rat model of inflammatory pain. J Clin Invest, 2008, 能够大大降低疼痛,其作用优于吲哚美辛,并通过 118:1065~1073 实验证明这种效应是通过外周μ-,K-和δ-阿片受2] Martins de, Bobinski f, Mazzard- Martins L,eta 体介导的n Ankle joint mobilization decreases hypersensitivity 3.肾上腺素系统和阿片系统 by activation of peripheral opioid receptors in a 肾上腺素系统与阿片系统之间存在密切的联 mouse model of postoperative pain Pain Med, 2012 系,肾上腺素系统不仅参与促进阿片肽从免疫细胞 13:1049~1058 中的释放,还参与了阿片受体激动剂介导的外周镇[3] Schramm cL, Honda cn.Co- administration of6 痛的替代机制。 and u-opioid receptor agonists promotes peripheral 阿片肽的释放可以自然发生,也可以由多种 opioid receptor function. Pain, 2010, 151: 763-770 介质诱导。来源于邻近的交感神经纤维的去甲肾上4] Mousa sa, Shaqura M, Brendl L,etal. Involvement 腺素以肾上腺素受体特异性的方式刺激免疫细胞释 of the peripheral sensory and sympathetic nervous 放β-内啡肽。阿片受体激动剂诱导脊髓及其周 system in the vascular endothelial expression of 边去甲肾上腺素的释放,内源性去甲肾上腺素的释 ICAM-I and the recruitment of opioid-containing 放激活a2肾上腺素受体发挥镇痛作用。这种阿片 immune cells to inhibit inflammatory pain. Brain 系统和肾上腺素系统之间的相互作用,可能是阿片 Behav Immun,2010,24:1310~1323 受体激动剂介导外周镇痛的替代机制例。 Romero[] Labuz d, Mousa sa, Schafer m,eta. Relative 等的研究结果证实:-、6-和K-阿片受体激动 contribution peripheral versus central opioid receptors 剂 DAMGO,SNC80和布马佐辛发挥的外周镇痛作 to antinociception. Brain Res, 2007, 1160:30-38 用能分别被非选择性a2肾上腺素受体拮抗剂、选6] Gendron L, Lucido al, Mennicken F,eta. Morphine 择性a2C肾上腺素受体拮抗剂所拮抗,阿片类药 and pain-related stimuli enhance cell surface 物诱导的作用还能被非选择性a1肾上腺素受体拮 vailability of somatic delta-opioid receptors in rat 抗剂和非选择性β肾上腺素拮抗剂所拮抗剛。说 dorsal root ganglia. J Neurosci, 2006, 26: 953-962. 明μ-、6-和K-阿片受体激动剂可以通过诱导神7]MaJ, Zhang Y, Kalyuzhny AE,etal. Emergence of 经末梢释放去甲肾上腺素与其受体相结合而发挥外 functional delta-opioid receptors induced by long- 周镇痛作用。 term treatment with morphine. Mol Pharmacol, 2006 4.展望 691137~1145 选择性外周阿片受体激动剂的研究首先在伤害8] Beaudry F, Dubois d, Gendron l. Activation of 感受性疼痛动物模型、炎性痛模型以及非癌性神经 spinal mu-and delta-opioid receptors potently inhibits 痛动物模型下开展,并逐步拓展至癌性疼痛模型。 substance P release induced by peripheral noxious 阿片类药物的外周镇痛作用已在多种动物实验和细 stimuli. J Neurosci. 2011. 31: 13068-13077 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) · 291 · IT 和 ICV 时美沙酮的镇痛作用是吗啡的 30 倍；且 美沙酮的全身性和中枢性用药均能被纳洛酮碘化物 （NLX-M）所阻断 [22] 。在鼠的辐射热和内脏痛模 型中，新型的吗啡衍生物 (HS-731) 通过 SC 和 ICV 注射给药产生内源性镇痛作用，HS-731 不能通过 血脑屏障从而通过外周阿片受体介导镇痛作用 [23] 。 Mahmoud 等之前报道过在鼠的内脏痛模型中，全身 性DAMGO用药能产生外周性镇痛效应[24] 。类似地， Takasuna 等以吗啡为对照，洛哌丁胺腹腔注射产生 镇痛作用，表现出与 DAMGO 一样的特性，洛哌丁 胺很难穿过血脑屏障，从而产生外周介导性的镇痛 作用[25] 。Shinoda等进一步研究洛哌丁胺（腹腔注射） 在鼠的神经痛模型中的抗痛觉过敏作用，并提出洛 哌丁胺的外周镇痛作用是由 δ- 阿片受体介导的 [26] 。 Jôice 等提出皮下注射塞来昔布在热痛觉过敏模型中 能够大大降低疼痛，其作用优于吲哚美辛，并通过 实验证明这种效应是通过外周 µ-, κ- 和 δ- 阿片受 体介导的 [27] 。 3. 肾上腺素系统和阿片系统 肾上腺素系统与阿片系统之间存在密切的联 系，肾上腺素系统不仅参与促进阿片肽从免疫细胞 中的释放，还参与了阿片受体激动剂介导的外周镇 痛的替代机制。 阿片肽的释放可以自然发生 [1] , 也可以由多种 介质诱导。来源于邻近的交感神经纤维的去甲肾上 腺素以肾上腺素受体特异性的方式刺激免疫细胞释 放 β- 内啡肽 [28] 。阿片受体激动剂诱导脊髓及其周 边去甲肾上腺素的释放，内源性去甲肾上腺素的释 放激活 α2 肾上腺素受体发挥镇痛作用。这种阿片 系统和肾上腺素系统之间的相互作用，可能是阿片 受体激动剂介导外周镇痛的替代机制 [29] 。Romero 等的研究结果证实：μ-、δ- 和 κ- 阿片受体激动 剂 DAMGO，SNC80 和布马佐辛发挥的外周镇痛作 用能分别被非选择性 α2 肾上腺素受体拮抗剂、选 择性 α2C 肾上腺素受体拮抗剂所拮抗，阿片类药 物诱导的作用还能被非选择性 α1 肾上腺素受体拮 抗剂和非选择性 β 肾上腺素拮抗剂所拮抗 [29] 。说 明 μ-、δ- 和 κ- 阿片受体激动剂可以通过诱导神 经末梢释放去甲肾上腺素与其受体相结合而发挥外 周镇痛作用。 4. 展望 选择性外周阿片受体激动剂的研究首先在伤害 感受性疼痛动物模型、炎性痛模型以及非癌性神经 痛动物模型下开展，并逐步拓展至癌性疼痛模型 [30] 。 阿片类药物的外周镇痛作用已在多种动物实验和细 胞实验中得以证实，但如何将其进一步发展至临床 局部应用并达到临床镇痛效果尚需进一步研究。目 前关于内源性或外周的阿片外周镇痛机制的研究还 比较薄弱，越来越多的国内外学者对阿片外周镇痛 机制进行了深入的探索；若能在这方面取得突破性 进展，必将对发现有效的外周阿片受体激动剂，增 加阿片受体表达或者促进阿片肽的合成有所帮助， 以此提高现有阿片类药物的疗效以期通过外周局部 给药这一有效的治疗途径避免中枢或全身给药的副 作用，为治疗各种急慢性疼痛提供新的方向。 参考文献 [1] Zöllner C, Mousa SA, Fischer O, et al. Chronic morphine use does not induce peripheral tolerance in a rat model of inflammatory pain. J Clin Invest, 2008, 118:1065 ~ 1073. [2] Martins DF, Bobinski F, Mazzardo-Martins L, et al. Ankle joint mobilization decreases hypersensitivity by activation of peripheral opioid receptors in a mouse model of postoperative pain. Pain Med, 2012, 13:1049 ~ 1058. [3] Schramm CL, Honda CN. Co-administration of δ- and µ-opioid receptor agonists promotes peripheral opioid receptor function. Pain, 2010, 151:763 ~ 770. [4] Mousa SA, Shaqura M, Brendl U, et al. Involvement of the peripheral sensory and sympathetic nervous system in the vascular endothelial expression of ICAM-1 and the recruitment of opioid-containing immune cells to inhibit inflammatory pain. Brain Behav Immun, 2010, 24:1310 ~ 1323. [5] Labuz D, Mousa SA, Schafer M, et al. Relative contribution peripheral versus central opioid receptors to antinociception. Brain Res, 2007, 1160:30 ~ 38. [6] Gendron L, LucidoAL, Mennicken F, et al. Morphine and pain-related stimuli enhance cell surface availability of somatic delta-opioid receptors in rat dorsal root ganglia.J Neurosci, 2006, 26:953 ~ 962. [7] Ma J, Zhang Y, Kalyuzhny AE, et al. Emergence of functional delta-opioid receptors induced by longterm treatment with morphine. Mol Pharmacol, 2006, 69:1137 ~ 1145. [8] Beaudry H, Dubois D, Gendron L. Activation of spinal mu- and delta-opioid receptors potently inhibits substance P release induced by peripheral noxious stimuli.J Neurosci, 2011, 31:13068 ~ 13077
中国疼痛医学杂志 Chinese journal of pain medicine201319(5) [9 Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, et al. Dissociation [21] Sakurada T, Mizoguchi H, Kuwahata H, et al of the opioid receptor mechanisms that control mecha- Intraplantar injection of bergamot essential oil induces nical and heat pain. Cell, 2009, 137: 1148-1159 peripheral antinociception mediated by opioid [10] Persson T, Calafat J, Janssen H, et al. Specific granul chanism. Pharmacol Biochem Behav. 2011. 97 of human eosinophils have lysosomal characteristics presence of lysosome-associated membrane proteins [22] He L, Kim J, Ou C, et al. Methadone antinociception and acidification upon cellular activation. Biochem is dependent on peripheral opioid receptors. J Pain, Biophys Res Commun, 2002, 291: 844-854 2009,10:369~379 Il] Przewlocki R, Przewlcka B Opioids in chronic pain. [23] Al-Khrasani M, Spetea M, Friedmann T et al Eur J Pharmacol. 2001. 429: 1-3 DAMGO and 6 B-glycine substituted 14-0- [12] Craft RM, Mogil JS, Aloisi AM. Sex differences in methyloxymorphone but not morphine show pain and analgesia: the role of gonadal hormones peripheral, preemptive antinociception after systemic Eur j Pain,2004,8:397~411 administration in a mouse visceral pain model and [13] Gear RW, Miaskowski C, Gordon NC, et al. Kappa gh intrinsic efficacy in the isolated rat vas deferens opioids produce significantly greater analgesia in Brain Res Bull. 2007. 74: 369-375 women than in men. Nat Med, 1996, 2: 1248-1250 [24] Al-Khrasani M, Lacko E, Riba P, et al. The central [14] Auh Qs, Ro JY. Effects of peripheral k opioid versus peripheral antinociceptive effects of u-opioid receptor activation on inflammatory mechanical receptor agonists in the new model of rat visceral hyperalgesia in male and female rats. Neurosci Lett, ain. BrainBrain Res bull. 2012.87: 238-243 2012,524:l1l-115 [25] Takasuna M, Negus Ss, DeCosta BR, et al. Opioid [15] Berg KA, Rowan MP, Sanchez TA, et al. Regulati pharmacology of the antinociceptive effects of of K-opioid receptor signaling in peripheral sensory loperamide in mice. Behav Pharmacol, 1994, 5: 189 neurons in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 195 2011,33892-99 [26] Shinoda K, Hruby VJ, Porreca F. Antihyperalgesic [16] Cunha TM, Souza GR, Domingues AC, et al effects of loperamide in a model of rat neuropathic Stimulation of peripheral kappa opioid recepto ain are mediated by peripheral delta-opioid receptors inhibits inflammatory hyperalgesia via activation of Neurosci Lett, 2007, 411: 143-146 the P13k y /AKT/nNOS/NO signaling pathway. Mol [27] Correa JD, Paiva-Lima P, Rezende rm, et al. Peripheral Pain,2012,8:10 receptors mediate the hypoalgesic effect of celecoxib [17 Pacheco DF, Pacheco CM, Duarte ID. Peripheral in a rat model of thermal hyperalgesia. Life Sci, 2010 antinociception induced by 8-opioid receptors 86951~956 activation, but not W-or K-, is mediated by Ca2+- [28 Mousa SA, Shakibaei M, Sitte N, et al. Subcellular activated CI- channels. Eur j Pharmacol. 2012 pathways of beta-endorphin synthesis, processing, 674:255~259 and release from immunocytes inflammatory pain 18]巩仔鹏.从β-内啡肽的表达探讨华蟾素治疗癌 Endocrinology.,2004,145:131-1341 痛的外周机制研究.三峡大学硕士研究生论文, [29 Romero TR, Guzzo Ls, Duarte ID, et al. Mu, delta 20l1 and kappa opioid receptor agonists induce peripheral !余学琴.局部给予华蟾素对H22足部荷瘤小鼠癌 antinociception by activation of endogenous norad 痛行为的影响及其外周机制研究.三峡大学硕士 energic system. J Neurosci Res, 2012, 90: 1654 研究生论文,2012 l661 [20] Guzzo ls, Perez ac, Romero tr,etal, Cafestol,[30李小梅,董艳娟,赵雩卿,等.神经病理性疼 a coffee-specific diterpene, induces peripheral 痛外周阿片受体研究进展.中国疼痛医学杂志, antinociception mediated by endogenous opioid 2011.17:466 peptides. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2012, 39: 412 ~416 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net
· 292 · 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) 中国疼痛医学杂志 Chinese Journal of Pain Medicine 2013,19,(5) [9] Scherrer G, Imamachi N, Cao YQ, et al. Dissociation of the opioid receptor mechanismsthat control mechanical and heat pain. Cell, 2009, 137:1148 ~ 1159. [10] Persson T, CalafatJ,Janssen H, et al. Specific granules of human eosinophils have lysosomal characteristics: presence of lysosome-associated membrane proteins and acidification upon cellular activation. Biochem Biophys Res Commun, 2002, 291:844 ~ 854. [11] Przewlocki R, Przewlcka B. Opioids in chronic pain. EurJ Pharmacol, 2001, 429:1 ~ 3. [12] Craft RM, Mogil JS, Aloisi AM. Sex differences in pain and analgesia : the role of gonadal hormones. EurJ Pain , 2004, 8:397 ~ 411. [13] Gear RW, Miaskowski C, Gordon NC, et al. Kappaopioids produce significantly greater analgesia in women than in men. Nat Med, 1996, 2:1248 ~ 1250. [14] Auh QS, Ro JY. Effects of peripheral κ opioid receptor activation on inflammatory mechanical hyperalgesia in male and female rats. Neurosci Lett, 2012, 524:111 ~ 115. [15] Berg KA, Rowan MP, Sanchez TA, et al. Regulation of κ-opioid receptor signaling in peripheral sensory neurons in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338:92 ~ 99. [16] Cunha TM, Souza GR, Domingues AC, et al. Stimulation of peripheral kappa opioid receptors inhibits inflammatory hyperalgesia via activation of the PI3Kγ/AKT/nNOS/NO signaling pathway. Mol Pain, 2012, 8:10. [17] Pacheco DF, Pacheco CM, Duarte ID. Peripheral antinociception induced by δ-opioid receptors activation, but not μ- or κ-, is mediated by Ca2+- activated Cl- channels. Eur J Pharmacol, 2012, 674:255 ~ 259. [18] 巩仔鹏 . 从 β- 内啡肽的表达探讨华蟾素治疗癌 痛的外周机制研究 . 三峡大学硕士研究生论文， 2011. [19] 余学琴 . 局部给予华蟾素对 H22 足部荷瘤小鼠癌 痛行为的影响及其外周机制研究 . 三峡大学硕士 研究生论文，2012. [20] Guzzo LS, Perez AC, Romero TR, et al., Cafestol, a coffee-specific diterpene, induces peripheral antinociception mediated by endogenous opioid peptides. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2012, 39:412 ~ 416. [21] Sakurada T, Mizoguchi H, Kuwahata H，et al. Intraplantar injection of bergamot essential oil induces peripheral antinociception mediated by opioid mechanism. Pharmacol Biochem Behav, 2011, 97: 436 ~ 443. [22] He L, Kim J, Ou C, et al. Methadone antinociception is dependent on peripheral opioid receptors. J Pain, 2009, 10:369 ~ 379. [23]Al-Khrasani M, Spetea M, Friedmann T. et al. DAMGO and 6β-glycine substituted 14-Omethyloxymorphone but not morphine show peripheral, preemptive antinociception after systemic administration in a mouse visceral pain model and high intrinsic efficacy in the isolated rat vas deferens. Brain Res Bull, 2007, 74:369 ~ 375. [24] Al-Khrasani M, Lackó E, Riba P, et al. The central versus peripheral antinociceptive effects of μ-opioid receptor agonists in the new model of rat visceral pain. Brain Brain Res Bull, 2012, 87:238 ~ 243. [25] Takasuna M, Negus SS, DeCosta BR, et al. Opioid pharmacology of the antinociceptive effects of loperamide in mice. Behav Pharmacol, 1994, 5:189 ~ 195. [26] Shinoda K, Hruby VJ, Porreca F. Antihyperalgesic effects of loperamide in a model of rat neuropathic pain are mediated by peripheral delta-opioid receptors. Neurosci Lett, 2007, 411:143 ~ 146. [27] Correa JD, Paiva-Lima P, Rezende RM, et al. Peripheral receptors mediate the hypoalgesic effect of celecoxib in a rat model of thermal hyperalgesia. Life Sci, 2010, 86:951 ~ 956. [28] Mousa SA, Shakibaei M, Sitte N, et al. Subcellular pathways of beta-endorphin synthesis, processing, and release from immunocytes inflammatory pain. Endocrinology, 2004, 145:1331 ~ 1341. [29] Romero TR, Guzzo LS, Duarte ID, et al. Mu, delta, and kappa opioid receptor agonists induce peripheral antinociception by activation of endogenous noradrenergic system. J Neurosci Res, 2012, 90:1654 ~ 1661. [30] 李小梅，董艳娟，赵雩卿，等 . 神经病理性疼 痛外周阿片受体研究进展 . 中国疼痛医学杂志 , 2011, 17: 466