498|诈喾进辰 ROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES|201640(7)498504 国内外营养型脂肪乳剂研究进展 李东',童家勇,田永丰1,秦艳梅',甘莉 (1.上海应用技术大学化学与环境工程学院,上海201418:2.上海艾韦特医药科技有限公司,上海200122 摘要]分析国内外脂肪乳剂的上市情况,对比上市脂肪乳剂的处方组成,从产品研发和质量升级等方面深入探讨国内脂肪乳剂的发展趋 势,以期为该类制剂的研究和开发提供借鉴和参考。 关键词]脂肪乳;卵磷脂;乳化剂;大豆油;脂肪酸甘油酯 中图分类号]R944.17 文献标志码]A 文章编号]1001-5094(2016)07-0498-07 Global Advances in Nutritional Lipid Emulsion LI Dong, TONG Jiayong, TIAN Yongfeng, QIN Yanmei, GAN Li (1. School of Chemical and Environmental Engineering. Shanghai Institute of Technology, Shanghai 201418, China, 2. Shanghai A. .T. Pharmaceutical LTD. Co., Shanghai 200122, China) [Abstract This article analyzed the global marketing of nutritional emulsions and made comparisons across marketed formulations. The development trend of nutritional emulsion in China was discussed from the perspectives of new product R&D and quality upgrading, so as to provide references for the research and development of lipid emulsions [Key words) lipid emulsion, lecithin, emulsifier, soybean oil; fatty acid glyceride 脂肪乳是以植物油(主要成分为三脂肪酸甘油酯)肪乳生产技术。此后国内一些企业纷纷进入该领域 为油相,辅以磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水乳化制如广东侨光制药厂于上世纪90年代初在国内率先自主 得的水包油型(o∧W乳剂。根据脂肪乳的临床治疗种类研发成功国产大豆油脂肪乳输液,此后又有西安力邦 和市场定位,可将其分为营养型和治疗型两大类叫制药有限公司、安徽丰原药业、四川科伦药业等企业 1678年,英国营养学家 William courten率先给犬先后加入了生产脂肪乳输液的行列 静脉注射橄榄油致肺栓塞,随后不断进行营养乳剂经本文综述营养型脂肪乳剂在国内外的上市情况和 胃肠道外给予人体的探索,至1920-1960年,开始研研究进展,以期为该类制剂的研究和开发提供借鉴和 制出大量的营养乳剂(组分主要为油和表面活性剂)。参考。 其中, Lipomul为首个在美国上市的静脉注射用脂肪乳 剂,但随后其由于严重不良反应而悄然退市。1975年,1国外营养型脂肪乳上市情况 Intralipid(处方组成为10%大豆油和12%蛋黄卵磷脂)作为一种重要的肠外营养制剂,脂肪乳历经半个多 在欧洲国家经历了为期14年的临床试验后,最终在美世纪的发展,已有大量产品涌现向。营养型脂肪乳可分 国上市。从此,各种类型的营养型脂肪乳剂相继获准为3代 在欧美国家(地区)上市P。随着肠外营养型脂肪乳的 第1代为长链(LCT)脂肪乳,指采用长链脂肪酸 成功商业化,研发方向拓展至以乳剂为载体(包载活甘油酯(常用大豆油)作为油相制备得到的脂肪乳剂。 性药物)的静脉给药制剂,目前已有多个载药静脉注长链脂肪酸一般含碳原子数为14-24。第2代主要包括 射脂肪乳上市,如丙泊酚、依托咪醋、前列腺素E1等叫。中/长链( MCT/LCT)脂肪乳、结构(STG)脂肪乳和 脂肪乳输液产品进入我国始于1986年,由无锡华橄榄油(O0)脂肪乳。 MCT/CT脂肪乳由长链脂肪酸 瑞制药有限公司引进瑞典卡比制药公司的 Interlipid脂甘油酯和中链脂肪酸甘油酯按11比例物理混合后作为 油相制备而得。中链脂肪酸一般含碳原子数为6-12 接受日期:2015-102 通讯作者:甘莉,副研究员 STG脂肪乳系采用结构脂肪酸甘油酯作为油相制备而 研究方向:药物新剂型与新技术 得。结构脂肪酸甘油酯为人工合成,是将长链和中链脂 Tel:021-60877200;E-mail:ganli@sit.edu.cn 肪酸甘油酯水解形成长链脂肪酸、中链脂肪酸和甘油 Prog Pharm Sci Jul 2016 PPj学进展206年7月第40卷第了期
498 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2016,40 (7):498-504 国内外营养型脂肪乳剂研究进展 李东 1 ，童家勇 2 ，田永丰 1 ，秦艳梅 1 ，甘莉 1* （1. 上海应用技术大学化学与环境工程学院，上海 201418；2. 上海艾韦特医药科技有限公司，上海 200122） [ 摘要 ] 分析国内外脂肪乳剂的上市情况，对比上市脂肪乳剂的处方组成，从产品研发和质量升级等方面深入探讨国内脂肪乳剂的发展趋 势，以期为该类制剂的研究和开发提供借鉴和参考。 [ 关键词 ] 脂肪乳；卵磷脂；乳化剂；大豆油；脂肪酸甘油酯 [ 中图分类号 ] R944.17 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094（2016）07-0498-07 Global Advances in Nutritional Lipid Emulsion LI Dong1 , TONG Jiayong2 , TIAN Yongfeng1 , QIN Yanmei1 , GAN Li1 (1.School of Chemical and Environmental Engineering, Shanghai Institute of Technology, Shanghai 201418, China; 2.Shanghai A.V.T. Pharmaceutical LTD. Co., Shanghai 200122, China) [Abstract] This article analyzed the global marketing of nutritional emulsions and made comparisons across marketed formulations. The development trend of nutritional emulsion in China was discussed from the perspectives of new product R&D and quality upgrading, so as to provide references for the research and development of lipid emulsions. [Key words] lipid emulsion; lecithin; emulsifier; soybean oil; fatty acid glyceride 脂肪乳是以植物油 ( 主要成分为三脂肪酸甘油酯 ) 为油相，辅以磷脂乳化剂、等渗剂和注射用水乳化制 得的水包油型 (O/W) 乳剂。根据脂肪乳的临床治疗种类 和市场定位，可将其分为营养型和治疗型两大类 [1]。 1678 年，英国营养学家 William Courten 率先给犬 静脉注射橄榄油致肺栓塞，随后不断进行营养乳剂经 胃肠道外给予人体的探索，至 1920—1960 年，开始研 制出大量的营养乳剂（组分主要为油和表面活性剂）。 其中，Lipomul 为首个在美国上市的静脉注射用脂肪乳 剂，但随后其由于严重不良反应而悄然退市。1975 年， Intralipid（处方组成为 10% 大豆油和 1.2% 蛋黄卵磷脂） 在欧洲国家经历了为期 14 年的临床试验后，最终在美 国上市。从此，各种类型的营养型脂肪乳剂相继获准 在欧美国家（地区）上市 [2]。随着肠外营养型脂肪乳的 成功商业化，研发方向拓展至以乳剂为载体（包载活 性药物）的静脉给药制剂，目前已有多个载药静脉注 射脂肪乳上市，如丙泊酚、依托咪醋、前列腺素 E1 等 [3]。 脂肪乳输液产品进入我国始于 1986 年，由无锡华 瑞制药有限公司引进瑞典卡比制药公司的 Interlipid 脂 肪乳生产技术。此后国内一些企业纷纷进入该领域， 如广东侨光制药厂于上世纪 90 年代初在国内率先自主 研发成功国产大豆油脂肪乳输液，此后又有西安力邦 制药有限公司、安徽丰原药业、四川科伦药业等企业 先后加入了生产脂肪乳输液的行列。 本文综述营养型脂肪乳剂在国内外的上市情况和 研究进展，以期为该类制剂的研究和开发提供借鉴和 参考。 1 国外营养型脂肪乳上市情况 作为一种重要的肠外营养制剂，脂肪乳历经半个多 世纪的发展，已有大量产品涌现 [4]。营养型脂肪乳可分 为 3 代。 第 1 代为长链（LCT）脂肪乳，指采用长链脂肪酸 甘油酯（常用大豆油）作为油相制备得到的脂肪乳剂。 长链脂肪酸一般含碳原子数为 14~24。第 2 代主要包括 中/长链（MCT/LCT）脂肪乳、结构（STG）脂肪乳和 橄榄油（OO）脂肪乳。MCT/LCT 脂肪乳由长链脂肪酸 甘油酯和中链脂肪酸甘油酯按 1:1 比例物理混合后作为 油相制备而得。中链脂肪酸一般含碳原子数为 6~12。 STG 脂肪乳系采用结构脂肪酸甘油酯作为油相制备而 得。结构脂肪酸甘油酯为人工合成，是将长链和中链脂 肪酸甘油酯水解形成长链脂肪酸、中链脂肪酸和甘油， 接受日期：2015-10-28 * 通讯作者：甘莉，副研究员； 研究方向：药物新剂型与新技术； Tel：021-60877200；E-mail：ganli@sit.edu.cn
李东,等国内外营养型脂肪乳剂研究进展499 随后通过随机的再酯化作用,使长链和中链脂肪酸结大豆油/中链脂肪酸甘油酯/橄榄油/鱼油比例为30:30 合到同一个甘油分子而形成。与 MCT/LCT脂肪乳相比,25:15閃。此外,随着包装技术的发展,出现了脂肪乳/ sTG脂肪乳清除速率更快,能更显著改善氮平衡。第氨基酸/葡萄糖复合型的三腔袋产品,为临床给药带来 3代则出现了以鱼油作为油相制备得到的鱼油(FO)脂了更大的便利 肪乳和混合型( LCT/MCT/OO/FO)脂肪乳、复合脂溶 由表1可见,国外市场被费森尤斯·卡比( Fresenii 性维生素脂肪乳等。鱼油富含ω-3多不饱和脂肪酸,具kahi)、百特( Baxter)和贝朗(B. Braun)几家企业三 有更加优良的减轻炎症反应和免疫调节作用;LCT分天下。其中,费森尤斯·卡比公司一家独大,占据了 MCT/OO/FO脂肪乳处方中的油相由4种油类混合而成,约50%的产品种类,产品线涉及第1-~3代产品。 表1国外营养型脂肪乳主要生产厂家及产品 Table 1 Major foreign manufacturers of nutritional emulsions and their products 厂家 商品名 产品类型 nterlipid 10 %30%/Intralipid 30% LCT脂肪乳(卵磷脂1.2%) Lipovenoes MCT MCT/LCT脂肪乳 费森尤斯·卡比 SMOFlipid 混合型(LCT/MCT/00/F0)脂肪乳 Kabiven pi 脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 StructoKabiven (结构)脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 Ome gaven 10% 鱼油脂肪乳 Vitalipid 复合脂溶性维生素脂肪乳 Lipofundin LCT脂肪乳 贝朗 Lipofundin MCT/LCT MCT/LCT脂肪乳 Lipoplus/Lipide 混合型(MCT/LCT/F0)脂肪乳 1p LCT脂肪乳 MCT/LCT脂肪乳 百特 Linoleic 橄榄油脂肪乳 Clinomel 脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 2国内营养型脂肪乳上市情况 乳注射液有3个国产批文,脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射 近年来,随着新制剂技术和辅料行业的发展,国内液有2个国产批文。 营养型脂肪乳剂产业也有了长足进步,多家产品获得 与国外企业布局不同,国内脂肪乳生产厂家众多。 批准上市。产品种类主要集中在第1代LCT脂肪乳和就产品种类而言,外资企业,以华瑞、卡比、百特 第2代 MCT/LCT脂肪乳。国家食品药品监督管理总局贝朗和三菱公司为主导,拥有第1~3代脂肪乳产品线; (CFDA)的官方检索结果显示,LCT脂肪乳有80个国而众多国内企业集中于第1代或第2代脂肪乳产品(见 产批文, MCT/LCT脂肪乳有31个国产批文,STG脂肪表2)。 表2国内营养型脂肪乳主要生产厂家及产品 Table 2 Major domestic manufacturers of nutritional emulsions and their products 批文数/件 产品种类 半瑞制药有限公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液、脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、 STG脂肪乳注射液 广州百特侨光医疗用品有限公司 15 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 西安力邦制药有限公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 四川瑞国药业有限责任公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/CT脂肪乳注射液 四川科伦药业股份有限公司10LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液、脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 重庆药友制药有限责任公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 鈞学迸展2016年7月第40卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 40 No. 7
李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 499 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 2 国内营养型脂肪乳上市情况 近年来，随着新制剂技术和辅料行业的发展，国内 营养型脂肪乳剂产业也有了长足进步，多家产品获得 批准上市。产品种类主要集中在第 1 代 LCT 脂肪乳和 第 2 代 MCT/LCT 脂肪乳。国家食品药品监督管理总局 （CFDA）的官方检索结果显示，LCT 脂肪乳有 80 个国 产批文，MCT/LCT 脂肪乳有 31 个国产批文，STG 脂肪 随后通过随机的再酯化作用，使长链和中链脂肪酸结 合到同一个甘油分子而形成。与 MCT/LCT 脂肪乳相比， STG 脂肪乳清除速率更快，能更显著改善氮平衡 [5]。第 3 代则出现了以鱼油作为油相制备得到的鱼油（FO）脂 肪乳和混合型（LCT/MCT/OO/FO）脂肪乳、复合脂溶 性维生素脂肪乳等。鱼油富含 ω-3 多不饱和脂肪酸，具 有更加优良的减轻炎症反应和免疫调节作用 [6-7]；LCT/ MCT/OO/FO脂肪乳处方中的油相由 4种油类混合而成， 大豆油/中链脂肪酸甘油酯/橄榄油/鱼油比例为 30:30: 25:15 [8]。此外，随着包装技术的发展，出现了脂肪乳/ 氨基酸/葡萄糖复合型的三腔袋产品，为临床给药带来 了更大的便利。 由表 1 可见，国外市场被费森尤斯·卡比（Fresenius kabi）、百特（Baxter）和贝朗（B. Braun）几家企业三 分天下。其中，费森尤斯·卡比公司一家独大，占据了 约 50% 的产品种类，产品线涉及第 1~3 代产品。 表 1 国外营养型脂肪乳主要生产厂家及产品 Table 1 Major foreign manufacturers of nutritional emulsions and their products 表 2 国内营养型脂肪乳主要生产厂家及产品 Table 2 Major domestic manufacturers of nutritional emulsions and their products 厂家 商品名 产品类型 费森尤斯·卡比 Lipovenoes Interlipid 10 %~30%/Intralipid 30% Lipovenoes MCT SMOFlipid Kabiven PI StructoKabiven Omegaven 10% Vitalipid LCT 脂肪乳（卵磷脂 0.6%） LCT 脂肪乳（卵磷脂 1.2%） MCT/LCT 脂肪乳 混合型（LCT/MCT/OO/FO）脂肪乳 脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 （结构）脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 鱼油脂肪乳 复合脂溶性维生素脂肪乳 贝朗 Lipofundin Lipofundin MCT/LCT Lipoplus/Lipidem LCT 脂肪乳 MCT/LCT 脂肪乳 混合型（MCT/LCT/FO）脂肪乳 百特 Ivelip Kali Clinoleic Clinomel LCT 脂肪乳 MCT/LCT 脂肪乳 橄榄油脂肪乳 脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 厂家 批文数/件 产品种类 华瑞制药有限公司 17 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液、脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液、 STG 脂肪乳注射液 广州百特侨光医疗用品有限公司 15 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 西安力邦制药有限公司 15 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 四川瑞国药业有限责任公司 13 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 四川科伦药业股份有限公司 10 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液、脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射液 重庆药友制药有限责任公司 8 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 乳注射液有 3 个国产批文，脂肪乳/氨基酸/葡萄糖注射 液有 2 个国产批文。 与国外企业布局不同，国内脂肪乳生产厂家众多。 就产品种类而言，外资企业，以华瑞、卡比、百特、 贝朗和三菱公司为主导，拥有第 1~3 代脂肪乳产品线； 而众多国内企业集中于第 1 代或第 2 代脂肪乳产品（见 表 2）
500|李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展 续表2 批文数/件 产品种类 徽丰原药业股份有限公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 广州绿十字药业有限公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 山东鲁抗辰欣药业有限公司 LCT脂肪乳注射液、MCT/LCT脂肪乳注射液 广东嘉博制药有限公司 MCT/LCT脂肪乳注射液 浙江康莱特药业有限公司 LCT脂肪乳注射液 3营养型脂肪乳的处方分析 在所有营养补充类注射液中,氨基酸类注射液供能 Intralipid是完整意义上全球首个上市的脂肪乳制剂,缓慢,以维生素为代表的其他营养补充类注射液大多不 费森尤斯·卡比公司是首个生产临床上安全可靠的脂肪含脂肪酸,而营养型脂肪乳的迅速发展正好弥补了该 乳制剂和精制蛋黄卵磷脂的企业。 Intralipid的处方是最缺点。1961-1982年, Intralipid始终是临床上唯一的 经典的脂肪乳处方,由油相、乳化剂、渗透压调节剂、脂肪乳制剂,经过20年临床试验,其安全性和有效性 pH调节剂和水相组成。值得注意的是,其3种产品中,得到了普遍的认可。随后,开发出了众多营养型脂肪乳 大豆油的用量比例分别为10%、20%和30%;蛋黄卵磷均是以 Intralipid的处方为基础,主要是油相种类发生 脂的用量则固定为1.2%;甘油用量也仅有略微变化,均了变化。油相种类从大豆油扩展到中链脂肪酸甘油 加注射用水至1000mL,调至pH6-8(见表3)。 酯、橄榄油、鱼油、结构三酰甘油酯和脂溶性维生素 表3 Intralipid的处方 等吲。由于不同来源卵磷脂乳化特性不同,部分产品 Table 3 Formulations of Intralipid 处方中还添加了辅助乳化剂油酸钠,以改善乳化效果。 处方用量/g 品种 由于脂肪乳中含有大豆油、磷脂等易氧化的物质 大豆油蛋黄卵脂甘油「些产品处方中添加了抗氧剂∝生育酚,用于提高产品 Intralipid 10% 的稳定性(见表4)。 Intralipid 30% 16.7 表4基本营养型脂肪乳处方 Table 4 Formulations of basic nutritional emulsions 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 Interlipid 费森尤斯·卡比 Kali 百特 大豆油10%/20%/30%、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、水 LCT脂肪乳注射液 (C14-24 Lipovenoes10%费森尤斯·卡比 vella 费森尤斯·卡比 大豆油10%/20%、卵磷脂、甘油、油酸钠、水 Lipofundin 贝朗 大豆油10%/2%、卵磷脂、甘油、油酸钠、∝-生育酚、水 Lipovenoes MCT费森尤斯·卡比 大豆油、中链三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、水 CT/LCT脂肪乳注射液 Lipofundin MCT, 贝朗 (C6-24) 大豆油、中链三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、∝生育酚、油酸钠、水 侨光卡路 百特 大豆油/中链三酰甘油酯(1:1)、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、油酸钠、水 混合型脂肪乳 SMOFlipid20%费森尤斯·卡比 大豆油/中链脂肪酸甘油酯/橄榄油/鱼油(30:30:25:15)、卵磷脂、甘油 a-生育酚、氢化钠、油酸钠、水 橄榄油脂肪乳 克凌诺/ 橄榄油/大豆油(8:2)、卵磷脂、甘油、油酸钠、水 Linoleic 尤文/0 heaven费森尤斯·卡比 鱼油、卵磷脂、油酸钠、氢氧化钠、水 -3鱼油脂肪乳 注射液 中链三酰甘油酯/大豆油/-3脂肪酸甘油酯(10/8/2)、卵磷脂、甘油、 Lipoplus 抗坏血酸棕榈酸酯、油酸钠、氢氧化钠、α-生 氢氧化钠、水 Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 学进展2016年7月第40卷第7期
500 李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 3 营养型脂肪乳的处方分析 Intralipid是完整意义上全球首个上市的脂肪乳制剂， 费森尤斯·卡比公司是首个生产临床上安全可靠的脂肪 乳制剂和精制蛋黄卵磷脂的企业。Intralipid 的处方是最 经典的脂肪乳处方，由油相、乳化剂、渗透压调节剂、 pH 调节剂和水相组成。值得注意的是，其 3 种产品中， 大豆油的用量比例分别为 10%、20% 和 30%；蛋黄卵磷 脂的用量则固定为 1.2%；甘油用量也仅有略微变化，均 加注射用水至 1 000 mL，调至 pH 6~8（见表 3）。 在所有营养补充类注射液中，氨基酸类注射液供能 缓慢，以维生素为代表的其他营养补充类注射液大多不 含脂肪酸，而营养型脂肪乳的迅速发展正好弥补了该 缺点。1961—1982 年，Intralipid 始终是临床上唯一的 脂肪乳制剂，经过 20 年临床试验，其安全性和有效性 得到了普遍的认可。随后，开发出了众多营养型脂肪乳， 均是以 Intralipid 的处方为基础，主要是油相种类发生 了变化 [9-11]。油相种类从大豆油扩展到中链脂肪酸甘油 酯、橄榄油、鱼油、结构三酰甘油酯和脂溶性维生素 等 [12-13]。由于不同来源卵磷脂乳化特性不同，部分产品 处方中还添加了辅助乳化剂油酸钠，以改善乳化效果。 由于脂肪乳中含有大豆油、磷脂等易氧化的物质，一 些产品处方中添加了抗氧剂 α-生育酚，用于提高产品 的稳定性（见表 4）。 表 3 Intralipid 的处方 Table 3 Formulations of Intralipids 品种 处方用量/g 大豆油 蛋黄卵磷脂 甘油 Intralipid 10% 100 12 22 Intralipid 20% 200 12 22 Intralipid 30% 300 12 16.7 表 4 基本营养型脂肪乳处方 Table 4 Formulations of basic nutritional emulsions 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 LCT 脂肪乳注射液 (C14-24) Interlipid 费森尤斯·卡比 Kali 百特 大豆油 10%/20%/30%、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、水 Lipovenoes 10% 费森尤斯·卡比 Ivelip 费森尤斯·卡比 大豆油 10%/20%、卵磷脂、甘油、油酸钠、水 Lipofundin 贝朗 大豆油 10%/20%、卵磷脂、甘油、油酸钠、α-生育酚、水 MCT/LCT 脂肪乳注射液 （C6-24） Lipovenoes MCT 费森尤斯·卡比 大豆油、中链三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、水 Lipofundin MCT/ LCT 贝朗 大豆油、中链三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、α-生育酚、油酸钠、水 侨光卡路 百特 大豆油/中链三酰甘油酯（1:1）、卵磷脂、甘油、氢氧化钠、油酸钠、水 混合型脂肪乳 (C6-24) SMOFlipid 20 % 费森尤斯·卡比 大豆油/中链脂肪酸甘油酯/橄榄油/鱼油（30:30:25:15）、卵磷脂、甘油、 α-生育酚、氢氧化钠、油酸钠、水 橄榄油脂肪乳 克凌诺/ Clinoleic 百特 橄榄油/大豆油（8:2）、卵磷脂、甘油、油酸钠、水 ω-3 鱼油脂肪乳 注射液 尤文/Omegaven 费森尤斯·卡比 鱼油、卵磷脂、油酸钠、氢氧化钠、水 Lipoplus 贝朗 中链三酰甘油酯/大豆油/ω-3 脂肪酸甘油酯 （10/8/2）、卵磷脂、甘油、 抗坏血酸棕榈酸酯、油酸钠、氢氧化钠、α-生育酚、氢氧化钠、水 续表 2 厂家 批文数/件 产品种类 安徽丰原药业股份有限公司 8 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 广州绿十字药业有限公司 7 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 山东鲁抗辰欣药业有限公司 5 LCT 脂肪乳注射液、MCT/LCT 脂肪乳注射液 广东嘉博制药有限公司 4 MCT/LCT 脂肪乳注射液 浙江康莱特药业有限公司 3 LCT 脂肪乳注射液
李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展1501 4 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 STG脂肪乳注射液 力文/ 624) 费森尤斯·卡比结构三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和水 Structolipid 复合脂溶性维生素 维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K、大豆油、卵磷脂、甘油、氢 Vitalipid 脂肪乳 费森尤斯·卡比氧化钠和水 4国内外营养型脂肪乳发展趋势 外营养相关的胆汁淤积症状(PNAC)。在此基础上 4.1国外营养型脂肪乳的发展 为进一步优化脂肪酸组成,将大豆油、中链脂肪酸甘 纵观国外近年来营养型脂肪乳的发展,其主要着眼油酯、橄榄油、鱼油按30:30:25:15的比例混合后作为 点是油相结构的优化,以期为患者提供最理想的营养油相,制备得到了新型混合型(SMOF)脂肪乳。其中 补充。1961年,欧洲首个采用大豆油为油相制备的脂4种油提供的脂肪酸极为平衡,06多不饱和脂肪酸和 肪乳 Intralipid上市,随后出现了中链脂肪酸甘油酯、-3多不饱和脂肪酸的比例达到最佳(25:1)。这4种 橄榄油、鱼油等脂肪乳产品,被逐渐应用于临床叫。油中,大豆油提供足够的必需脂肪酸,中链脂肪酸甘 与传统的肠外营养补充液(氨基酸葡萄糖注射液)油酯为机体提供所需能量,橄榄油提供大量的单不饱 相比,最先问世的长链(大豆油)脂肪乳能够降低高和油酸和抗氧化的a-生育酚,鱼油能调节机体的免疫 葡萄糖摄取引起的副作用,并且可补充足够的能量、功能并发挥抗炎作用。临床应用显示,20%混合型 人体必需脂肪酸( essential fatty acid,EFA)和部分脂脂肪乳仅产生较低的肝药酶水平,低密度脂蛋白三酰 溶性维生素圓,因而被迅速广泛应用于临床。然而,甘油酯和C-反应蛋白水平的变化也很小,显著降低了 随着临床应用范围的逐渐扩大,特别是用于危重病人、脂肪乳产品的副作用。 婴幼儿和长期用药的患者时,人们发现大豆油脂肪乳 随着临床的应用和认识的深入,未来可能有更多的 存在一些潜在的不良反应,如网状内皮系统功能障碍、油相种类,如沙棘籽油、紫苏子油等,出现在脂肪乳 全身炎症反应加剧和肝功能损害等。 制剂中。 为解决上述问题,人们将脂肪乳的油相组成进行了4.2国内营养型脂肪乳的发展 优化,引入了中链脂肪酸甘油酯、结构三酰甘油酯和4.2.1产品研发的现状对比国内外的上市情况不难发 橄榄油等,由此开发了第2代脂肪乳。与长链脂肪酸甘现,与国外相比,我国在营养型脂肪乳生产领域还存在 油酯相比,中链脂肪酸甘油酯易水解,血浆清除迅速;较大差距。在国外,第3代脂肪乳产品已经问世,出现 其无需肉毒碱的转运,也可快速进入线粒体中被氧化,了结构三酰甘油酯、橄榄油、鱼油脂肪乳等新产品凹; 并提高酮体(乙酰乙酸盐和羟基丁酸)水平,为人体而国内发展较为缓慢,本土企业仅能生产有限的品种, 所需的能量提供可靠来源;此外,中链脂肪酸甘油酯主要是LCT脂肪乳和 MCT/LCT脂肪乳232。究其原因 代谢完全,不会在肝脏和脂肪组织蓄积,并且对改善存在如下两方面的制约因素。 氮平衡有积极影响16。橄榄油富含长链o-9单不饱1)油相供应的制约。国内具有合法来源的注射用 和脂肪酸—油酸(65%),与长链脂肪乳相比,橄榄油仅有大豆油、中链三酰甘油酯和结构三酰甘油酯等3 油脂肪乳有温和的抗炎作用,多用于伴随免疫抑制或种。由于中国与欧美等国的产业结构方面的差异,目 免疫缺陷的患者。另外,橄榄油天然富含∝生育酚,前仅有广州白云山汉方和新兴(铁岭)药业2家企业能 能够清除体内自由基,可有效降低体内的氧化应激。够生产注射用油,且品种局限于大豆油和中链三酰甘 为了更好地减少免疫刺激和炎症副反应,开发了油酯。鱼油、橄榄油等油类原料药尚未获得合法进口 第3代鱼油脂肪乳。鱼油富含ω-3脂肪酸(DHA和世界范围内,能提供符合药用要求的上述鱼油、橄榄 EPA),有益于伴随炎症相关疾病患者的营养补充,改油的企业,同样屈指可数1312(见表5)。这一状况 善气体交换,缩短患者住院时间惻,同时也能改善肠严重制约着本土企业开发相应的营养型乳剂产品。 鈞学迸辰2016年7月第40卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 40 No. 7
李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 501 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 4 国内外营养型脂肪乳发展趋势 4.1 国外营养型脂肪乳的发展 纵观国外近年来营养型脂肪乳的发展，其主要着眼 点是油相结构的优化，以期为患者提供最理想的营养 补充。1961 年，欧洲首个采用大豆油为油相制备的脂 肪乳 Intralipid 上市，随后出现了中链脂肪酸甘油酯、 橄榄油、鱼油等脂肪乳产品，被逐渐应用于临床 [14]。 与传统的肠外营养补充液（氨基酸葡萄糖注射液） 相比，最先问世的长链（大豆油）脂肪乳能够降低高 葡萄糖摄取引起的副作用，并且可补充足够的能量、 人体必需脂肪酸（essential fatty acid，EFA）和部分脂 溶性维生素 [15]，因而被迅速广泛应用于临床。然而， 随着临床应用范围的逐渐扩大，特别是用于危重病人、 婴幼儿和长期用药的患者时，人们发现大豆油脂肪乳 存在一些潜在的不良反应，如网状内皮系统功能障碍、 全身炎症反应加剧和肝功能损害等 [16]。 为解决上述问题，人们将脂肪乳的油相组成进行了 优化，引入了中链脂肪酸甘油酯、结构三酰甘油酯和 橄榄油等，由此开发了第 2 代脂肪乳。与长链脂肪酸甘 油酯相比，中链脂肪酸甘油酯易水解，血浆清除迅速； 其无需肉毒碱的转运，也可快速进入线粒体中被氧化， 并提高酮体（乙酰乙酸盐和羟基丁酸）水平，为人体 所需的能量提供可靠来源；此外，中链脂肪酸甘油酯 代谢完全，不会在肝脏和脂肪组织蓄积，并且对改善 氮平衡有积极影响 [5，16]。橄榄油富含长链 ω-9 单不饱 和脂肪酸——油酸（65%），与长链脂肪乳相比，橄榄 油脂肪乳有温和的抗炎作用，多用于伴随免疫抑制或 免疫缺陷的患者 [16]。另外，橄榄油天然富含 α- 生育酚， 能够清除体内自由基，可有效降低体内的氧化应激 [17]。 为了更好地减少免疫刺激和炎症副反应，开发了 第 3 代鱼油脂肪乳。鱼油富含 ω-3 脂肪酸（DHA 和 EPA），有益于伴随炎症相关疾病患者的营养补充，改 善气体交换，缩短患者住院时间 [18]，同时也能改善肠 STG 脂肪乳注射液 (C6-24) 力文 / Structolipid 费森尤斯·卡比 结构三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和水 复合脂溶性维生素 脂肪乳 Vitalipid 费森尤斯·卡比 维生素 A、维生素 D2、维生素 E、维生素 K、大豆油、卵磷脂、甘油、氢 氧化钠和水 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 外营养相关的胆汁淤积症状 (PNAC) [19]。在此基础上， 为进一步优化脂肪酸组成，将大豆油、中链脂肪酸甘 油酯、橄榄油、鱼油按 30 : 30 : 25 : 15 的比例混合后作为 油相，制备得到了新型混合型（SMOF）脂肪乳 [5]。其中， 4 种油提供的脂肪酸极为平衡，ω-6 多不饱和脂肪酸和 ω-3 多不饱和脂肪酸的比例达到最佳（2.5:1）。这 4 种 油中，大豆油提供足够的必需脂肪酸，中链脂肪酸甘 油酯为机体提供所需能量，橄榄油提供大量的单不饱 和油酸和抗氧化的 α- 生育酚，鱼油能调节机体的免疫 功能并发挥抗炎作用 [16]。临床应用显示，20% 混合型 脂肪乳仅产生较低的肝药酶水平，低密度脂蛋白三酰 甘油酯和 C-反应蛋白水平的变化也很小，显著降低了 脂肪乳产品的副作用 [20]。 随着临床的应用和认识的深入，未来可能有更多的 油相种类，如沙棘籽油、紫苏子油等，出现在脂肪乳 制剂中。 4.2 国内营养型脂肪乳的发展 4.2.1 产品研发的现状 对比国内外的上市情况不难发 现，与国外相比，我国在营养型脂肪乳生产领域还存在 较大差距。在国外，第 3 代脂肪乳产品已经问世，出现 了结构三酰甘油酯、橄榄油、鱼油脂肪乳等新产品 [21-22]； 而国内发展较为缓慢，本土企业仅能生产有限的品种， 主要是 LCT 脂肪乳和 MCT/LCT 脂肪乳 [23-24]。究其原因， 存在如下两方面的制约因素。 1）油相供应的制约。国内具有合法来源的注射用 油仅有大豆油、中链三酰甘油酯和结构三酰甘油酯等 3 种。由于中国与欧美等国的产业结构方面的差异，目 前仅有广州白云山汉方和新兴（铁岭）药业 2 家企业能 够生产注射用油，且品种局限于大豆油和中链三酰甘 油酯。鱼油、橄榄油等油类原料药尚未获得合法进口； 世界范围内，能提供符合药用要求的上述鱼油、橄榄 油的企业，同样屈指可数 [12-13，25]（见表 5）。这一状况 严重制约着本土企业开发相应的营养型乳剂产品。 续表 4
502|李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展 表5国内注射用油批文情况 Table 5 Approval of oil for injection in China 产品名称 批准文号 生产厂家 国药准字H10983231 广州白云山汉方 大豆油 国药准字H21024303 新兴(铁岭)药业 费森尤斯·卡比 H20140565、H0140566 Cremer oleo gmbh &Co KG 中链三酰甘油酯 H20130683 Lipoid GmbH 国药准字H20083219 新兴(铁岭)药业 结构三酰甘油酯 H20120493 费森尤斯·卡比 2)辅料的制约。目前,国内具有合法来源的蛋黄比作为全球首个生产临床上安全可靠的脂肪乳剂的企 卵磷脂也非常有限,主要是依赖于德国、日本和韩国业,其生产的精制蛋黄卵磷脂仅供公司内部使用,进 的进口产品。国内仅有广州白云山汉方一家企业能够一步限制了本土企业营养型脂肪乳的开发。 生产精制蛋黄卵磷脂(见表6)。遗憾的是,费森尤斯·卡 表6国内蛋黄卵磷脂批文情况 Table 6 Approval of egg yolk lecithin in China 批准文号 生产厂家 精制蛋黄卵磷脂 F20100004 费森尤斯·卡比 蛋黄卵磷脂(PC98T)F Kewpie Corporation 蛋黄卵磷脂(PL-100M) F20140023 蛋黄卵磷脂(DS-PL95E) F20100016、F20100017 Doosan Corporation 精制蛋黄卵磷脂(LIP0IDE80)F20150015、F20150014、F20150016 Lipoid GmbH 精制蛋黄卵磷脂 国药准字F20080006 广州白云山汉方 蛋黄卵磷脂作为脂肪乳剂处方中的关键辅料,对产产品,由于其组分中其他成分如PE、PG等含量的差异, 品的质量影响很大。蛋黄卵磷脂含有磷脂酰胆碱(PC)、乳化能力也存在较大差别。例如,同样是 MCT/LCT脂 磷脂酰乙醇胺(PE)、溶血磷脂酰胆碱(LPC)、磷脂肪乳,油含量为10%,华瑞公司的力能( Lipovenoes) 酰甘油(PG)等多种成分,在乳化过程中发挥着不同和贝朗公司的力保肪宁( Lipofundin)的处方组成就不 作用。依据PC含量的不同,可将其区分为高纯度(PC尽相同:前者蛋黄卵磷脂的用量为06%,且无需辅助 含量约98%)和低纯度(PC含量约80%)蛋黄卵磷脂,乳化剂;而后者蛋黄卵磷脂的用量为0.8%,且需要添 2种纯度的蛋黄卵磷脂乳化作用存在强弱之分。此加辅助乳化剂油酸钠,加注射用水至1000mL并调至 外,即使同样是低纯度蛋黄卵磷脂,不同厂家来源的pH6.5-8.8,才能达到相同的乳化效果(见表7)。 表7采用不同品牌磷脂的中/长链脂肪乳处方对比 Table 7 Comparison of formulations of MCT/LCT emulsions containing different brands of phospholipids 处方用量/g 产品名称 大豆油中链三酰甘油酯蛋黄卵磷脂甘油 维生素E 油酸钠 50 Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol PPj学进展206年7月第40卷第了期
502 李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 表 5 国内注射用油批文情况 Table 5 Approval of oil for injection in China 表 6 国内蛋黄卵磷脂批文情况 Table 6 Approval of egg yolk lecithin in China 表 7 采用不同品牌磷脂的中/长链脂肪乳处方对比 Table 7 Comparison of formulations of MCT/LCT emulsions containing different brands of phospholipids 产品名称 批准文号 生产厂家 大豆油 国药准字 H10983231 广州白云山汉方 国药准字 H21024303 新兴（铁岭）药业 H20100076 费森尤斯·卡比 中链三酰甘油酯 H20140565、H20140566 Cremer Oleo GmbH &Co.KG H20130683 Lipoid GmbH 国药准字 H20083219 新兴（铁岭）药业 结构三酰甘油酯 H20120493 费森尤斯·卡比 产品名称 批准文号 生产厂家 精制蛋黄卵磷脂 F20100004 费森尤斯·卡比 蛋黄卵磷脂（PC-98T） F20140024 Kewpie Corporation 蛋黄卵磷脂（PL-100M） F20140023 蛋黄卵磷脂（DS-PL95E） F20100016、F20100017 Doosan Corporation 精制蛋黄卵磷脂（LIPOID E 80） F20150015、F20150014、F20150016 Lipoid GmbH 精制蛋黄卵磷脂 国药准字 F20080006 广州白云山汉方 产品名称 处方用量 /g 大豆油 中链三酰甘油酯 蛋黄卵磷脂 甘油 维生素 E 油酸钠 Lipovenoes 50 50 6 25 Lipofundin 50 50 8 25 0.1 适量 2）辅料的制约。目前，国内具有合法来源的蛋黄 卵磷脂也非常有限，主要是依赖于德国、日本和韩国 的进口产品。国内仅有广州白云山汉方一家企业能够 生产精制蛋黄卵磷脂（见表 6）。遗憾的是，费森尤斯·卡 蛋黄卵磷脂作为脂肪乳剂处方中的关键辅料，对产 品的质量影响很大。蛋黄卵磷脂含有磷脂酰胆碱（PC）、 磷脂酰乙醇胺（PE）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、磷脂 酰甘油（PG）等多种成分，在乳化过程中发挥着不同 作用。依据 PC 含量的不同，可将其区分为高纯度（PC 含量约 98%）和低纯度（PC 含量约 80%）蛋黄卵磷脂， 2 种纯度的蛋黄卵磷脂乳化作用存在强弱之分 [26-27]。此 外，即使同样是低纯度蛋黄卵磷脂，不同厂家来源的 比作为全球首个生产临床上安全可靠的脂肪乳剂的企 业，其生产的精制蛋黄卵磷脂仅供公司内部使用，进 一步限制了本土企业营养型脂肪乳的开发。 产品，由于其组分中其他成分如 PE、PG 等含量的差异， 乳化能力也存在较大差别。例如，同样是 MCT/LCT 脂 肪乳，油含量为 10%，华瑞公司的力能（Lipovenoes） 和贝朗公司的力保肪宁（Lipofundin）的处方组成就不 尽相同：前者蛋黄卵磷脂的用量为 0.6%，且无需辅助 乳化剂；而后者蛋黄卵磷脂的用量为 0.8%，且需要添 加辅助乳化剂油酸钠，加注射用水至 1 000 mL 并调至 pH 6.5~8.8，才能达到相同的乳化效果（见表 7）[28]
李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展1503 由于市场竞争日益激烈,为实现产品利润的最大化,脂肪乳物理化学稳定性,保证其安全性和有效性。 部分国内企业开始研究在原有LCT脂肪乳和 MCT/LCT如前文所述,脂肪乳中油相和磷脂中脂肪酸不饱和程度 脂肪乳处方的基础上,尝试将蛋黄卵磷脂的用量降低,较高,在生产和贮藏过程中容易被氧化,生成过氧化物, 从技术角度降低生产成本,保证竞争力和产品利润四到。其进一步会分解成醛类、酮类物质。这类物质会损害 由于脂肪乳生产技术难度大,需要系统的过程控制,基础代谢,并进一步破坏细胞和组织的正常生理功能。 同时存在上述制约因素,国内仅有华瑞制药、西安力过氧化值是评价油脂或脂肪酸被氧化程度的指标,其数 邦、广州百特侨光等少数企业能够生产卵磷脂用量低值可以判断产品质量和变质程度。甲氧基苯胺值能够 于1.2%的产品。 指示产品中醛类、酮类物质的含量。上述指标的应用 4.2.2已上市产品的质量升级国内企业通过多年的技能够良好地监测脂肪乳制剂的氧化程度,以保证产品 术消化和积累,在脂肪乳剂的研发与生产上,均取得质量。 了不错的成绩。然而,市场反馈的结果显示,国产品可见,从处方、辅料和工艺等方面整体优化,促进 种在外观、质量指标的控制方面,与原研产品还存在产品质量升级,确保自制品种与原研产品质量和功效的 较大差距,国产产品的质量普遍劣于原研产品。 致性,确保在市场竞争和监管压力下保持优势地位 随着国家对仿制药质量要求不断提高,CFDA的是本土脂肪乳制造企业面临的挑战 监管力度也日趋严格。国家药典委员会于2015年7月 8日分别出台了《脂肪乳(C14-24)注射液国家标准》5展望 和《中长链脂肪乳注射液国家标准》的征求意见稿。 营养型脂肪乳剂从问世至今,经历了约半个世纪, 与国内企业目前执行的部颁标准相比,新标准中增加已经取得了的较大的发展。国外相关产业的发展已相当 了过氧化值、甲氧基苯胺、脂肪酸组成、溶血磷脂酰成熟,国内企业在产品组方、生产和质量控制方面积累 胆碱/溶血磷脂酰乙醇胺、渗透压摩尔浓度共5个检査了相当的实践经验,但仍处于起步阶段。在当前国家提 项目;关于乳粒项目的要求则更加严格,增加了“基倡创新和全面提升仿制药质量的大背景下,克服原辅 于单粒子光学传感技术的光阻法测定,大于5μm的乳料制约,优化产品结构;精耕细作,提升生产技术水平, 粒加权总体积不得超过油相体积的0.05%”的要求 全面促进产品质量升级,是国内脂肪乳制造产业发展 对已上市产品质量升级的着眼点,主要集中在提高的必经之路 参考文献] I Tamilvanan S, Benita S. The potential of lipid emulsion for ocular 6 Larsen B M K, Goonewardene L A, Joffe AR, et al. Pre-treatment with delivery of lipophilic drugs[]. Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58(2) an intravenous lipid emulsion containing fish oil(eicosapentaenoic and 357-368 docosahexaenoic acid) decreases infammatory markers after open-heart 2 Mac Fie J. The development of fat emulsions[J]. Nutrition, 1999, surgery in infants: a randomized, controlled trial[]. Clin Nutr, 2012, 15(7/8)641-645 31(3):322-329 3 Zhao X, Liu F G, Ma CC, et al. Effect of carrier oils on the [7 Huck-lniart C, Alvarez-Cerimedo MS, Candal R J, et al. Structures and physicochemical properties of orange oil beverage emulsions). Food stability of lipid emulsions formulated with sodium caseinate[]. Curr Res nt,2015,74(8)260-268 Opin Colloid In, 2011, 16(5): 412-420 4]高杨,许真玉,杨建红,等,脂肪乳注射剂仿制和变更申请中应关注18 Arshad A, Chung WY, Isherwood J,eta. Cellular and plasma uptake 的明磷脂问题[中国药事,2013,27(2)160-162. of parenteral omega-3 rich lipid emulsion fatty acids in patients with 5 Zhu M B, Li X L Meta-analysis of structured triglyceride versus other advanced pancreatic cancer]. Clin Nutr, 2014, 33(5): 895-899. lipid emulsions for parenteral nutrition []. Nutrition,2013.296)833-19张会丽,王成港,王春龙.丙泊酚载药脂肪乳的处方及工艺研究 天津药学,2007,19(5)31-3 鈞学迸辰2016年7月第40卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 40 No. 7
李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 503 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 Tamilvanan S, Benita S. The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58(2): 357-368. MacFie J. The development of fat emulsions[J]. Nutrition, 1999, 15(7/8): 641-645. Zhao X, Liu F G, Ma C C, et al. Effect of carrier oils on the physicochemical properties of orange oil beverage emulsions[J]. Food Res Intl, 2015, 74(8): 260-268. 高杨 , 许真玉 , 杨建红 , 等 . 脂肪乳注射剂仿制和变更申请中应关注 的卵磷脂问题 [J]. 中国药事 , 2013, 27(2): 160-162. Zhu M B, Li X L. Meta-analysis of structured triglyceride versus other lipid emulsions for parenteral nutrition [J]. Nutrition, 2013, 29(6): 833- 840. Larsen B M K, Goonewardene L A, Joffe A R, et al. Pre-treatment with an intravenous lipid emulsion containing fish oil(eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid) decreases inflammatory markers after open-heart surgery in infants: a randomized, controlled trial[J]. Clin Nutr, 2012, 31(3): 322-329. Huck-Iriart C, Álvarez-Cerimedo M S, Candal R J, et al. Structures and stability of lipid emulsions formulated with sodium caseinate[J]. Curr Opin Colloid In, 2011, 16(5): 412-420. Arshad A, Chung W Y, Isherwood J, et al. Cellular and plasma uptake of parenteral omega-3 rich lipid emulsion fatty acids in patients with advanced pancreatic cancer[J]. Clin Nutr, 2014, 33(5): 895-899. 张会丽 , 王成港 , 王春龙 . 丙泊酚载药脂肪乳的处方及工艺研究 [J]. 天津药学 , 2007, 19(5): 31-33. [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [ 参 考 文 献 ] 由于市场竞争日益激烈，为实现产品利润的最大化， 部分国内企业开始研究在原有 LCT 脂肪乳和 MCT/LCT 脂肪乳处方的基础上，尝试将蛋黄卵磷脂的用量降低， 从技术角度降低生产成本，保证竞争力和产品利润[29-30]。 由于脂肪乳生产技术难度大，需要系统的过程控制， 同时存在上述制约因素，国内仅有华瑞制药、西安力 邦、广州百特侨光等少数企业能够生产卵磷脂用量低 于 1.2% 的产品。 4.2.2 已上市产品的质量升级 国内企业通过多年的技 术消化和积累，在脂肪乳剂的研发与生产上，均取得 了不错的成绩。然而，市场反馈的结果显示，国产品 种在外观、质量指标的控制方面，与原研产品还存在 较大差距，国产产品的质量普遍劣于原研产品。 随着国家对仿制药质量要求不断提高，CFDA 的 监管力度也日趋严格。国家药典委员会于 2015 年 7 月 8 日分别出台了《脂肪乳（C14-24）注射液国家标准》 和《中长链脂肪乳注射液国家标准》的征求意见稿。 与国内企业目前执行的部颁标准相比，新标准中增加 了过氧化值、甲氧基苯胺、脂肪酸组成、溶血磷脂酰 胆碱/溶血磷脂酰乙醇胺、渗透压摩尔浓度共 5 个检查 项目；关于乳粒项目的要求则更加严格，增加了“基 于单粒子光学传感技术的光阻法测定，大于 5 μm 的乳 粒加权总体积不得超过油相体积的 0.05%”的要求。 对已上市产品质量升级的着眼点，主要集中在提高 脂肪乳物理化学稳定性，保证其安全性和有效性 [31]。 如前文所述，脂肪乳中油相和磷脂中脂肪酸不饱和程度 较高，在生产和贮藏过程中容易被氧化，生成过氧化物， 其进一步会分解成醛类、酮类物质。这类物质会损害 基础代谢，并进一步破坏细胞和组织的正常生理功能。 过氧化值是评价油脂或脂肪酸被氧化程度的指标，其数 值可以判断产品质量和变质程度。甲氧基苯胺值能够 指示产品中醛类、酮类物质的含量 [32]。上述指标的应用， 能够良好地监测脂肪乳制剂的氧化程度，以保证产品 质量。 可见，从处方、辅料和工艺等方面整体优化，促进 产品质量升级，确保自制品种与原研产品质量和功效的 一致性，确保在市场竞争和监管压力下保持优势地位， 是本土脂肪乳制造企业面临的挑战。 5 展望 营养型脂肪乳剂从问世至今，经历了约半个世纪， 已经取得了的较大的发展。国外相关产业的发展已相当 成熟，国内企业在产品组方、生产和质量控制方面积累 了相当的实践经验，但仍处于起步阶段。在当前国家提 倡创新和全面提升仿制药质量的大背景下，克服原辅 料制约，优化产品结构；精耕细作，提升生产技术水平， 全面促进产品质量升级，是国内脂肪乳制造产业发展 的必经之路
504|李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展 lo Rodriguez B, Wilhelm A, Kokko K E Lipid emulsion use precluding dy on the efficacy and safety of an n-3 fatty acid enriched intravenous renal replacement therapy!]. J Emerg Med, 2014, 47(6): 635-637 fat emulsion in postsurgical gastric and colorectal cancer patients 张才华,李宁,王新颖,等, Lippus脂肪乳对胃肠恶性肿瘤患者术 NrJ,2015,14(2)9 后营养状况和早期炎性反应的影响门中华胃肠外科杂志,2012,(22] Boisrame- Helms j, Toti F, Hasselmann M,eal. Lipid emulsions for 15(5)448-451 parenteral nutrition in critical illness[]. Prog Lipid Res, 2015, 60(10) [12 Macia-Botejara E, Moran-Penco J M, Espin-Jaime M T, et al. Brain lipid composition in rabbits after total parenteral nutrition with two 23 Nandivada P, Cowan E, Carlson S J, et al. Mechanisms for the effects 3]张蓬华,梁俊,张静,等.水飞蓟宾脂眆乳的制备、性质及体外释药 associated liver disease]. Prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty 研究[中国药师,2013,17(4)586-571 Acids,2013,89(4)153-158 14 Kreymann G. What lipid emulsion should be administered to ICU241梁珊珊,陈海燕.肠内营养乳剂在胃癌患者术前肠道准备中的应用 lents? P). Anesteziol Reanimatol, 2014(3): 46-49 门上海护理,2013,13(3)22-25. 5 Gramlich L, Meddings l, Alberda C,etal. Essential fatty acid(25]杨丽霞,全东琴,王涛.丁酸氯维地平静脉脂眆乳剂的质量评价 ficiency in 2015: The impact of novel intravenous lipid emulsions 现代生物医学进展,2013,13(7):1272-127 J Parenter Enteral Nutr, 2015, 39(S1): 61S-66S 26赵绘绘,汤鲁宏注射用高纯度蛋黄卵磷脂制备新工艺的研究 l16 Ren T, Cong L, Wang Y, et al. Lipid emulsions in parenteral nutritio 天然产物研究与开发,2014,26(4)564-569 current applications and future developments). Expert Opin Drug7刘竹青,陈有亮.乙酸乙酯萃取法精制蛋黄磷脂的工艺研究中 Delv,2013,l0(1):1533-1550. 国油脂,2013,38(3):55-57 17 Hippalgaonkar K, Majumdar S, Kansara V Injectable lipid emulsions. 28 Bou R, Cofrades S, Jimenez-Colmenero F. Physicochemical properties advancements, opportunities and challenges]. AAPS PharmScilech, and riboflavin encapsulation in double emulsions with different lipid 2010,114):1526-1540 urcesp] Food Sci Technol, 2014, 59(2): 621-628 118] Stapleton R D, Martin J M, Mayer K. Fish oil in critical illne 129卢隆桂,谢依侨,司徒少金,等.注射用尼莫地平脂肪乳的制备及 mechanisms and clinical applications P. Crit Care Clin, 2010, 26(3) 质量研究广东药学院学报,2014,303):265-268 501-514. 0 Xiang J, Liu F G, Fan R, et al. Physicochemical stability of citral 9 Berthold K, Olivier G. Fish oil containing intravenous lipid emulsions emulsions stabilized by milk proteins(lactoferrin, a-lactalbumin. in parenteral nutrition-associated cholestatic liver disease). Curr Opin B-lactoglobulin)and beet pectin[ ]. Colloids Surf A Physicochem Eng Clin Nutr Metab Care, 2010, 13(3): 321-326 Asp,2015,487020):104112. 20 Tian H L, Yao XR, Zeng R, er al. Safety and efficacy of a new parenteral 31 Fell G L, Nandivada P, Gura K M, et al. Intravenous lipid emulsions in lipid emulsion(SMOF) for surgical patients: a systematic review and parenteral nutrition[]. Adv Nutr, 2015, 6(5): 600-610 meta-analysis of randomized controlled trials(). Nutr Rev,2013.7(12)132赵明明,苏敏,唐星载药脂肪乳注射液的研究进展沈阳药科 815-82 大学学报,2010,27(12):1014102 21 Ma CJ, wuJ M, Tsai H L, et al. Prospective double-blind randomized 专家介绍]甘莉:主要从事功能性纳米载体的设计及其在眼组织转运和生物效应机制的研究;新型纳米制剂(脂 肪乳、脂质体等)的开发及产业化研究。目前,主持或参与了国家973计划、863计划(2007A021604)、国家自 然科学基金(81102387)、上海市科委(11zR144100等多项项目,在 Biomaterials、 Drug Discovery Today国内 外一流学术期刊发表论文20余篇。在新制剂的研发和产业化推进方面,完成了H205眼用乳剂、环孢素A眼用乳剂 前列地尔脂肪乳和磷酸奥司他韦胶囊等近10项新制剂的开发,先后协助企业完成了眼用乳剂及注射乳剂等3条生 产线的建立。申请新型专利12项,其中PCT专利1项,获授权专利6项。获2015年中国产学研合作创新个人奖 2012年中国药学会“第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会”优秀论文三等奖。中科院青年创新促进会 会员,中科院上海药物所首届“新星计划A类”人才。国家食品药品监督管理局新药评审专家。 Prog Pharm Sci Jul 2016 PPS 鈞学进展2016年7月第40卷第7期
504 李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Rodríguez B, Wilhelm A, Kokko K E. Lipid emulsion use precluding renal replacement therapy[J]. J Emerg Med, 2014, 47(6): 635-637. 张才华 , 李宁 , 王新颖 , 等 . Lipoplus 脂肪乳对胃肠恶性肿瘤患者术 后营养状况和早期炎性反应的影响 [J]. 中华胃肠外科杂志 , 2012, 15(5): 448-451. Maciá-Botejara E, Morán-Penco J M , Espín-Jaime M T, et al. Brain lipid composition in rabbits after total parenteral nutrition with two different lipid emulsions [J]. Nutrition, 2013, 29(1): 313-317. 张蓬华 , 梁俊 , 张静 , 等 . 水飞蓟宾脂肪乳的制备、性质及体外释药 研究 [J]. 中国药师 , 2013, 17(4): 586-571. Kreymann G. What lipid emulsion should be administered to ICU patients?[J]. Anesteziol Reanimatol, 2014(3): 46-49. Gramlich L, Meddings L, Alberda C, et al. Essential fatty acid deficiency in 2015: The impact of novel intravenous lipid emulsions[J]. J Parenter Enteral Nutr, 2015, 39(S1): 61S-66S. Ren T, Cong L,Wang Y, et al. Lipid emulsions in parenteral nutrition: current applications and future developments[J]. Expert Opin Drug Deliv, 2013, 10(11): 1533-1550. Hippalgaonkar K, Majumdar S, Kansara V. Injectable lipid emulsionsadvancements, opportunities and challenges[J]. AAPS PharmSciTech, 2010, 11(4): 1526-1540. Stapleton R D, Martin J M , Mayer K. Fish oil in critical illness: mechanisms and clinical applications [J]. Crit Care Clin, 2010, 26(3): 501-514. Berthold K, Olivier G. Fish oil containing intravenous lipid emulsions in parenteral nutrition-associated cholestatic liver disease[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010, 13 (3): 321-326. Tian H L,Yao X R, Zeng R, et al. Safety and efficacy of a new parenteral lipid emulsion (SMOF) for surgical patients: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Nutr Rev, 2013, 71(12): 815-821. Ma C J, Wu J M, Tsai H L, et al. Prospective double-blind randomized study on the efficacy and safety of an n-3 fatty acid enriched intravenous fat emulsion in postsurgical gastric and colorectal cancer patients[J]. Nutr J, 2015, 14(2): 9. Boisramé-Helms J, Toti F, Hasselmann M, et al. Lipid emulsions for parenteral nutrition in critical illness[J]. Prog Lipid Res, 2015, 60(10): 1-16. Nandivada P, Cowan E, Carlson S J, et al. Mechanisms for the effects of fish oil lipid emulsions in the management of parenteral nutritionassociated liver disease[J].Prostaglandins Leukotrienes Essent Fatty Acids, 2013, 89(4): 153-158. 梁珊珊 , 陈海燕 . 肠内营养乳剂在胃癌患者术前肠道准备中的应用 [J]. 上海护理 , 2013, 13(3): 22-25. 杨丽霞 , 全东琴 , 王涛 . 丁酸氯维地平静脉脂肪乳剂的质量评价 [J]. 现代生物医学进展 , 2013, 13(7): 1272-1277. 赵绘绘 , 汤鲁宏 . 注射用高纯度蛋黄卵磷脂制备新工艺的研究 [J]. 天然产物研究与开发 , 2014, 26(4): 564-569. 刘竹青 , 陈有亮 . 乙酸乙酯萃取法精制蛋黄磷脂的工艺研究 [J]. 中 国油脂 , 2013, 38(3): 55-57. Bou R, Cofrades S, Jiménez-Colmenero F. Physicochemical properties and riboflavin encapsulation in double emulsions with different lipid sources[J]. Food Sci Technol, 2014, 59(2): 621-628. 卢隆桂 , 谢依侨 , 司徒少金 , 等 . 注射用尼莫地平脂肪乳的制备及 质量研究 [J]. 广东药学院学报 , 2014, 30(3): 265-268. Xiang J, Liu F G, Fan R, et al. Physicochemical stability of citral emulsions stabilized by milk proteins (lactoferrin, α-lactalbumin, β-lactoglobulin) and beet pectin[J].Colloids Surf A Physicochem Eng Asp, 2015, 487(20): 104-112. Fell G L, Nandivada P, Gura K M, et al. Intravenous lipid emulsions in parenteral nutrition[J]. Adv Nutr, 2015, 6(5): 600-610. 赵明明 , 苏敏 , 唐星 . 载药脂肪乳注射液的研究进展 [J]. 沈阳药科 大学学报 , 2010, 27(12): 1014-1022. [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [ 专家介绍 ] 甘莉：主要从事功能性纳米载体的设计及其在眼组织转运和生物效应机制的研究；新型纳米制剂（脂 肪乳、脂质体等）的开发及产业化研究。目前，主持或参与了国家 973 计划、863 计划（2007AA021604）、国家自 然科学基金（81102387）、上海市科委（11ZR1444700）等多项项目，在 Biomaterials、Drug Discovery Today 国内 外一流学术期刊发表论文 20 余篇。在新制剂的研发和产业化推进方面，完成了 H205 眼用乳剂、环孢素 A 眼用乳剂、 前列地尔脂肪乳和磷酸奥司他韦胶囊等近 10 项新制剂的开发，先后协助企业完成了眼用乳剂及注射乳剂等 3 条生 产线的建立。申请新型专利 12 项，其中 PCT 专利 1 项，获授权专利 6 项。获 2015 年中国产学研合作创新个人奖， 2012 年中国药学会“第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会”优秀论文三等奖。中科院青年创新促进会 会员，中科院上海药物所首届“新星计划 A 类”人才。国家食品药品监督管理局新药评审专家