药学研究· Joumal of Pharmaceutical Researd2018Wd,37,Nb.7 413· 口腔膜剂制备工艺的研究进展 杨慧,何东升,李亚楠,涂家生 (中国药科大学药学院,江苏南京210000 摘要:作为一种新型便捷的口服给药方式,口腔膜剂有着众多优于传统口服给药方式的特点,使其受到国内外 研究者和医药企业越来越多的关注。本文主要对口腔膜剂制备技术的发展进行综述,包括溶液浇铸法、热熔挤出 法、静电纺丝技术和3D打印技术 关键词:口腔膜剂;热熔挤出法;静电纺丝技术;3D打印技术 中图分类号:TQ460.6文献标识码:A文章编号:2095-5375(2018)07-0413-003 doi:10.13506/ j cnki jpr.2018.07.012 Advances in the preparation method of oral film YANG Hui, HE Dongsheng, LI Yanan, TU Jiasheng School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China Abstract: As a novel and convenient oral administration method, oral film possessed many advantages compared with the traditional formulation, which has attracted more and more attention from researchers and pharmaceutical companies. In this paper, we mainly focused on the development of the preparation technology of oral film, including solvent casting, hot melt extrusion, electrospinning and 3D printing Key words: Oral film; Hot-melt extrusion; Electrospinning; 3D printing 口服给药是患者最能接受的给药方式之一,将近60%的或分散,同时释放药物,方便患者使用。口腔膜剂大致可分 药物都是通过口服给药口。常用的口服制剂如片剂、胶囊 为速溶膜、黏膜黏附溶蚀膜、黏膜的黏附控释膜。相比口崩 丸剂等对于吞咽困难的患者如老人和儿童,以及需服药但会片,膜剂可塑性较强,不易脆碎,具有一定的黏性,提高了患 产生抵抗的患者如精神病患者带来很多麻烦。口腔膜剂可在者的依从性(21 口腔内迅速溶解,从而有效解决这类问题。目前国外上市的 腔膜剂作为口服递药系统,经过多年发展,在一些疾 口腔膜剂很多,如盐酸多奈哌齐膜剂、氢溴酸右美沙芬止咳膜病领域(比如精神分裂症、阿尔茨海默病、抗菌消炎和过敏 剂和盐酸苯海拉明膜剂等等,而在国内上市的口腔膜剂产品高血压和抗血栓等领域)有其独特的优势。口腔速溶膜剂在 仅有非处方药蜂胶口腔膜。近年来,随着成膜材料和制备工需要快速起效的情况下更为便利,例如晕动病、支气管炎或 艺的发展,口腔膜剂呈现出巨大的潜力,国内医药企业开展了哮喘的突然发作等。早期研究中,该剂型的荷载药物局限于 大量的研究工作,已有多个企业的数十个品种获得了临床批用量小、味道适中、可溶性高和耐受唾液的小分子药物或复 件。本文将主要对口腔膜剂制备工艺的进展进行综述。 方制剂,如复方茶多酚膜剂、布洛芬壳聚糖药膜{和槲皮 1口腔膜剂的特点 素壳聚糖药膜等。但近年来随着新型成膜材料、掩味技 口腔膜剂结合了片剂剂量准确、给药方便的优点和液体术、纳米技术及制备工艺的发展,研究者将药物制备成纳米 制剂易吞咽、起效快的优点。据《中国药典》2015年版 晶混悬于水溶性膜中或者包裹在生物可降解材料中再制备 部)制剂通则0125,膜剂是由药物与适宜的水溶性成膜材料成口腔膜剂,使可选用药物并不局限于小分子可溶性药 经加工制成的膜状制剂,供口服或黏膜用。口腔膜剂一般为物,进一步扩展了可选用药物的范围。 薄片状,可以置于舌下、颊部或口腔其他部位。其给药不需 与传统制剂相比,口腔膜剂易于携带,在口腔中遇唾液 要水辅助,给药后经唾液润湿并黏附在给药部位,膜剂溶解后很快溶解并释放药物,易于使用并避免窒息的风险, 基金项目:国家科技重大专项(N0.2017ZX09101001);国家自然科学基金(Noa.81673364 作者简介:杨慧,女,研究方向:口服给药系统,E-mail:1457820766@qcom 通信作者:涂家生,男教授,博士生导师研究方向:药物新剂型与新技术,Te:025-83271305,E-mail:jiasheng@aliyun.com
基金项目:国家科技重大专项(Ｎｏ.２０１７ＺＸ０９１０１００１)ꎻ国家自然科学基金(Ｎｏ.８１６７３３６４) 作者简介:杨慧ꎬ女ꎬ研究方向:口服给药系统ꎬＥ－ｍａｉｌ:１４５７８２０７６６＠ ｑｑ.ｃｏｍ 通信作者:涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药物新剂型与新技术ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ 口腔膜剂制备工艺的研究进展 杨慧ꎬ何东升ꎬ李亚楠ꎬ涂家生 (中国药科大学药学院ꎬ江苏 南京 ２１０００９) 摘要:作为一种新型便捷的口服给药方式ꎬ口腔膜剂有着众多优于传统口服给药方式的特点ꎬ使其受到国内外 研究者和医药企业越来越多的关注ꎮ 本文主要对口腔膜剂制备技术的发展进行综述ꎬ包括溶液浇铸法、热熔挤出 法、静电纺丝技术和 ３Ｄ 打印技术ꎮ 关键词:口腔膜剂ꎻ热熔挤出法ꎻ静电纺丝技术ꎻ３Ｄ 打印技术 中图分类号:ＴＱ４６０.６ 文献标识码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０１８)０７－０４１３－００３ ｄｏｉ:１０.１３５０６ / ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１８.０７.０１２ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｏｒａｌ ｆｉｌｍ ＹＡＮＧ ＨｕｉꎬＨＥ ＤｏｎｇｓｈｅｎｇꎬＬＩ ＹａｎａｎꎬＴＵ Ｊｉａｓｈｅｎｇ (Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ ＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ) Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｄ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｏｒａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄꎬｏｒａｌ ｆｉｌｍ ｐｏｓｓｅｓｓｅｄ ｍａｎｙ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎꎬｗｈｉｃｈ ｈａｓ ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｍｏｒｅ ａｎｄ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｒｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｉｅｓ.Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒꎬｗｅ ｍａｉｎｌｙ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｆｉｌｍꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｏｌｖｅｎｔ ｃａｓｔｉｎｇꎬｈｏｔ－ ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎬｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ ａｎｄ ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ. Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ:Ｏｒａｌ ｆｉｌｍꎻＨｏｔ－ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎꎻＥｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇꎻ３Ｄ ｐｒｉｎｔｉｎｇ 口服给药是患者最能接受的给药方式之一ꎬ将近 ６０％的 药物都是通过口服给药[１] ꎮ 常用的口服制剂如片剂、胶囊剂、 丸剂等对于吞咽困难的患者如老人和儿童ꎬ以及需服药但会 产生抵抗的患者如精神病患者带来很多麻烦ꎮ 口腔膜剂可在 口腔内迅速溶解ꎬ从而有效解决这类问题ꎮ 目前国外上市的 口腔膜剂很多ꎬ如盐酸多奈哌齐膜剂、氢溴酸右美沙芬止咳膜 剂和盐酸苯海拉明膜剂等等ꎬ而在国内上市的口腔膜剂产品 仅有非处方药蜂胶口腔膜ꎮ 近年来ꎬ随着成膜材料和制备工 艺的发展ꎬ口腔膜剂呈现出巨大的潜力ꎬ国内医药企业开展了 大量的研究工作ꎬ已有多个企业的数十个品种获得了临床批 件ꎮ 本文将主要对口腔膜剂制备工艺的进展进行综述ꎮ １ 口腔膜剂的特点 口腔膜剂结合了片剂剂量准确、给药方便的优点和液体 制剂易吞咽、起效快的优点ꎮ 据«中国药典» ２０１５ 年版(四 部)制剂通则 ０１２５ꎬ膜剂是由药物与适宜的水溶性成膜材料 经加工制成的膜状制剂ꎬ供口服或黏膜用ꎮ 口腔膜剂一般为 薄片状ꎬ可以置于舌下、颊部或口腔其他部位ꎮ 其给药不需 要水辅助ꎬ给药后经唾液润湿并黏附在给药部位ꎬ膜剂溶解 或分散ꎬ同时释放药物ꎬ方便患者使用ꎮ 口腔膜剂大致可分 为速溶膜、黏膜黏附溶蚀膜、黏膜的黏附控释膜ꎮ 相比口崩 片ꎬ膜剂可塑性较强ꎬ不易脆碎ꎬ具有一定的黏性ꎬ提高了患 者的依从性[２] ꎮ 口腔膜剂作为口服递药系统ꎬ经过多年发展ꎬ在一些疾 病领域(比如精神分裂症、阿尔茨海默病、抗菌消炎和过敏、 高血压和抗血栓等领域)有其独特的优势ꎮ 口腔速溶膜剂在 需要快速起效的情况下更为便利ꎬ例如晕动病、支气管炎或 哮喘的突然发作等ꎮ 早期研究中ꎬ该剂型的荷载药物局限于 用量小、味道适中、可溶性高和耐受唾液的小分子药物或复 方制剂ꎬ如复方茶多酚膜剂[３] 、布洛芬壳聚糖药膜[４] 和槲皮 素壳聚糖药膜[５] 等ꎮ 但近年来随着新型成膜材料、掩味技 术、纳米技术及制备工艺的发展ꎬ研究者将药物制备成纳米 晶混悬于水溶性膜中或者包裹在生物可降解材料中再制备 成口腔膜剂[６] ꎬ使可选用药物并不局限于小分子可溶性药 物ꎬ进一步扩展了可选用药物的范围ꎮ 与传统制剂相比ꎬ口腔膜剂易于携带ꎬ在口腔中遇唾液 后很快溶解并释放药物[７] ꎬ易于使用并避免窒息的风险[８] ꎬ 药学研究Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７ ４１３
药学研究· Joumal of pharmaceutical Researd2018o3,No7 并可以设计成防止制剂滥用的形式。此外一些口腔膜剂维。此方法简单、快速,制备的纤维比表面积大,易于工业 还因为通过口腔黏膜吸收避免了首过效应而具有较高的生化{。对于溶解度较低的药物,如BCS药物,研究者们致 物利用度。但是口腔膜剂体积小,载药量较少,对剂量高效力于寻找增加溶解度从而提高生物利用度的方法。目前为 力低下的药物局限较大 止,除了喷雾干燥技术和热熔挤出,静电纺丝技术作为最有 2口腔膜剂的制备工艺 前景的以纳米技术为基础的技术之一,可极大地提高难溶药 口腔速溶膜的制备方法有溶液浇铸法、热熔挤出法物的溶解度{1。将其应用于制备口腔膜剂制得的产品中, (HE)、半固体浇铸法、固体分散挤压法和碾压法等,其中最可以使难溶性药物以无定形形式存在,提高溶出速率,适用 常用的方法是溶液浇铸法和热熔挤出法。除此以外,3D打于需快速溶解的口腔膜剂。 Demuth等(2)以伊曲康唑作 印、静电纺丝等新技术在过去几年中得到了较好的发展。 为模型药物以静电纺丝技术制备固体分散体膜剂。结果表 2!溶液浇铸法溶液浇铸法是将辅料和活性药物完全溶明,制备时静电纺丝产品可以很好的保持药物的无定形状 解在适当的溶剂中,制成均匀黏稠液体,脱气泡,将形成的溶态,而不会像溶液浇铸法那样由于需要较长时间的干燥致使 液倾倒于浇铸模上,干燥、切割、分包装的制备过程。通过溶药物重结晶。同时,静电纺丝技术中高速纺丝技术制备的产 液浇铸法制备的聚合物薄膜可能由于膜中残留溶剂随时间品具有较好的稳定性,适合工艺放大和大生产。 Vuddanda 的损失而易变脆,且药物也比较容易变质,故而制备后需尽等ω以盐酸昂丹司琼为模型药物,以水溶性聚合物聚乙烯 快地切割分装以保证药物和膜剂的质量。由于其简单方醇为材料,制得的纳米纤维膜光滑均一,机械性能良好,昂丹 便,所得的膜剂厚度均一、物理性能好[,依然是人们现在司琼以无定形态分散于其中,崩解时间在10s以内,药物在 制备膜剂最受青睐的方法。冷萍等2采用溶液浇铸法以正90s内完全释放。Ⅲ langakoon等2用静电纺丝技术制备了 交设计法进行处方优化并对主要工艺参数进行研究,通过水含有对乙酰氨基酚和咖啡因两种活性成分的膜剂,两种药物 分、厚度、拉伸性能、溶解时间以及含量均匀度等方面指标的都以无定形存在,载药量接近理论值的100%,崩解时间为0 检测,筛选岀质量符合要求的盐酸美克洛嗪口腔速溶膜剂。5s,释放时间小于150s,其中添加了矫味剂以掩盖苦味。此 22热熔挤出法热熔挤出法在生产过程中不需要使用溶技术无疑为需快速释放的药物提供一种很好的方法。自从 剂,通过熔化所有组分将聚合物、药物和其他赋形剂的混合有实验团队于2003-2004年期间开展静电纺丝纳米纤维载 物成形为膜,主要通过单螺杆或双螺杆挤出机来制备。药的研究工作以后,此技术受到越来越多的关注。如今静电 在该方法中,需通过高温使含药物的混合物熔化,所以该方纺丝的新技术已被应用于制备第四代固体分散体以改善和 法不适合于热不稳定的药物。HME以产生固体分散体或调节药物以人们想要的方式释放。目前静电纺丝在多个 溶液形式制备膜剂,可以提高溶解性差的药物的溶解性。领域都有其优势如组织工程、药物控释等,其材料分为天然 但是在升高的温度下,随着温度下降,在聚合物共混物中产物、合成高分子及混纺材料,但是适合用于口腔膜剂生 API重结晶的机会很高,可以通过使用高黏度的聚合物或增产的载体主要是聚乙烯醇、聚乙烯吡络烷酮、乙烯吡络烷酮- 加增塑剂的量解决。与溶液浇铸相比,该方法无溶剂、不乙酸乙烯酯共聚物等几种材料,限制了其工业化的生产 需要干燥过程,但是对所使用的AP以及其他成分有耐高温应用。 的性质要求。一般而言,热熔挤出法更适用于制备缓释膜剂243D打印技术3D打印技术在制药领域的应用给药物制 或者巴布剂,而溶液浇铸法可以更好地制出快速溶解膜剂,剂工艺带来新的可能。其制备方法结合了打印和溶液浇铸法 其产品具有更好的膜剂溶散时限。 Palem等(研究了单的优点,将含药溶液或混悬液喷涂在溶液浇铸法制备的空白 独以PEON10作为载体或者将PEON10与 HPMC E5LⅤ或膜上,其优点为稳定性好、载药量准确、较灵活,有利于个性化 Eudragit rl10o中一种联用制备多潘立酮口腔膜剂,结果均给药等。3D打印技术可分为喷墨打印和柔性打印。Wick 显示出很好的稳定性,比市售缓释片的生物利用度高1.5倍。 strom等采用喷墨打印技术制备了吲哚美辛膜剂,药物以无 Iow等U以吲哚美辛和马来酸氯苯那敏作为模型药物,以定形态存在,溶出速率显著提高。柔性印刷技术是一种通过 HME法制备口腔膜剂并研究了可溶性聚合物类型、药物类接触印刷将活性药物成分轻轻转移到薄膜中的方法),可防 型以及可溶性聚合物之间的比例对膜剂机械性能和释药速对热敏感产品如蛋白质和肽等药物成分的活性丧失 率的影响,结果表明两种药物都会对成膜基质的增塑性能产题。柔性打印技术既能实现单一活性药物的制剂生产,也能 生影响,要想得到机械性能和药物释放优良的膜剂,需可溶使多种活性药物存在于同一制剂。 Janssen等2发现可以使 性成膜材料有合适的比例且制备的膜剂需厚度适中。陈芳用柔性打印技术将他达拉非和甲磺酸雷沙吉兰溶液分配到羟 等以聚氧乙烯N10为成膜材料、5%的甘油为增塑剂,采丙基甲基纤维素膜上。羟丙基纤维素的引入可以减少印刷后 用热熔挤出法制备伏格列波糖口溶膜剂,制备得到的口腔膜药物结晶。相比之下,喷墨打印不适用于高通量工业生 剂可在20s内溶化,经大鼠模型试验表明降糖效果与国外膜产,而柔性打印也由于分辨率相对较低、污染机会较高、需 剂及国内市售分散片的降糖效果相当 要准备不同的印刷辊,不适用于大生产。 2.3静电纺丝技术静电纺丝技术中药物通过溶解弥散于3总结 聚合物溶液,再以高压静电将聚合物溶液雾化拉伸得纳米纤 口腔膜剂的发展借鉴了口服片剂的部分原理和技术,已
并可以设计成防止制剂滥用的形式[９] ꎮ 此外一些口腔膜剂 还因为通过口腔黏膜吸收避免了首过效应而具有较高的生 物利用度ꎮ 但是口腔膜剂体积小ꎬ载药量较少ꎬ对剂量高效 力低下的药物局限较大ꎮ ２ 口腔膜剂的制备工艺 口腔速溶膜的制备方法有溶液浇铸法、热熔挤出法 (ＨＭＥ)、半固体浇铸法、固体分散挤压法和碾压法等ꎬ其中最 常用的方法是溶液浇铸法和热熔挤出法[１０] ꎮ 除此以外ꎬ３Ｄ 打 印、静电纺丝等新技术在过去几年中得到了较好的发展ꎮ ２.１ 溶液浇铸法 溶液浇铸法是将辅料和活性药物完全溶 解在适当的溶剂中ꎬ制成均匀黏稠液体ꎬ脱气泡ꎬ将形成的溶 液倾倒于浇铸模上ꎬ干燥、切割、分包装的制备过程ꎮ 通过溶 液浇铸法制备的聚合物薄膜可能由于膜中残留溶剂随时间 的损失而易变脆ꎬ且药物也比较容易变质ꎬ故而制备后需尽 快地切割分装以保证药物和膜剂的质量[１０] ꎮ 由于其简单方 便ꎬ所得的膜剂厚度均一、物理性能好[１１] ꎬ依然是人们现在 制备膜剂最受青睐的方法ꎮ 冷萍等[１２] 采用溶液浇铸法以正 交设计法进行处方优化并对主要工艺参数进行研究ꎬ通过水 分、厚度、拉伸性能、溶解时间以及含量均匀度等方面指标的 检测ꎬ筛选出质量符合要求的盐酸美克洛嗪口腔速溶膜剂ꎮ ２.２ 热熔挤出法 热熔挤出法在生产过程中不需要使用溶 剂ꎬ通过熔化所有组分将聚合物、药物和其他赋形剂的混合 物成形为膜ꎬ主要通过单螺杆或双螺杆挤出机来制备[１３] ꎮ 在该方法中ꎬ需通过高温使含药物的混合物熔化ꎬ所以该方 法不适合于热不稳定的药物[１４] ꎮ ＨＭＥ 以产生固体分散体或 溶液形式制备膜剂ꎬ可以提高溶解性差的药物的溶解性[１５] ꎮ 但是在升高的温度下ꎬ随着温度下降ꎬ在聚合物共混物中 ＡＰＩ 重结晶的机会很高ꎬ可以通过使用高黏度的聚合物或增 加增塑剂的量解决[１３] ꎮ 与溶液浇铸相比ꎬ该方法无溶剂、不 需要干燥过程ꎬ但是对所使用的 ＡＰＩ 以及其他成分有耐高温 的性质要求ꎮ 一般而言ꎬ热熔挤出法更适用于制备缓释膜剂 或者巴布剂ꎬ而溶液浇铸法可以更好地制出快速溶解膜剂ꎬ 其产品具有更好的膜剂溶散时限[１６] ꎮ Ｐａｌｅｍ 等[１７] 研究了单 独以 ＰＥＯ Ｎ１０ 作为载体或者将 ＰＥＯ Ｎ１０ 与 ＨＰＭＣ Ｅ５ ＬＶ 或 Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００ 中一种联用制备多潘立酮口腔膜剂ꎬ结果均 显示出很好的稳定性ꎬ比市售缓释片的生物利用度高 １.５ 倍ꎮ Ｌｏｗ 等[１８]以吲哚美辛和马来酸氯苯那敏作为模型药物ꎬ以 ＨＭＥ 法制备口腔膜剂并研究了可溶性聚合物类型、药物类 型以及可溶性聚合物之间的比例对膜剂机械性能和释药速 率的影响ꎬ结果表明两种药物都会对成膜基质的增塑性能产 生影响ꎬ要想得到机械性能和药物释放优良的膜剂ꎬ需可溶 性成膜材料有合适的比例且制备的膜剂需厚度适中ꎮ 陈芳 等[１９]以聚氧乙烯 Ｎ１０ 为成膜材料、５％的甘油为增塑剂ꎬ采 用热熔挤出法制备伏格列波糖口溶膜剂ꎬ制备得到的口腔膜 剂可在 ２０ ｓ 内溶化ꎬ经大鼠模型试验表明降糖效果与国外膜 剂及国内市售分散片的降糖效果相当ꎮ ２.３ 静电纺丝技术 静电纺丝技术中药物通过溶解弥散于 聚合物溶液ꎬ再以高压静电将聚合物溶液雾化拉伸得纳米纤 维ꎮ 此方法简单、快速ꎬ制备的纤维比表面积大ꎬ易于工业 化[２０] ꎮ 对于溶解度较低的药物ꎬ如 ＢＣＳＩＩ 药物ꎬ研究者们致 力于寻找增加溶解度从而提高生物利用度的方法ꎮ 目前为 止ꎬ除了喷雾干燥技术和热熔挤出ꎬ静电纺丝技术作为最有 前景的以纳米技术为基础的技术之一ꎬ可极大地提高难溶药 物的溶解度[２１] ꎮ 将其应用于制备口腔膜剂制得的产品中ꎬ 可以使难溶性药物以无定形形式存在ꎬ提高溶出速率ꎬ适用 于需快速溶解的口腔膜剂[２０] ꎮ Ｄéｍｕｔｈ 等[２１] 以伊曲康唑作 为模型药物以静电纺丝技术制备固体分散体膜剂ꎮ 结果表 明ꎬ制备时静电纺丝产品可以很好的保持药物的无定形状 态ꎬ而不会像溶液浇铸法那样由于需要较长时间的干燥致使 药物重结晶ꎮ 同时ꎬ静电纺丝技术中高速纺丝技术制备的产 品具有较好的稳定性ꎬ适合工艺放大和大生产ꎮ Ｖｕｄｄａｎｄａ 等[２２]以盐酸昂丹司琼为模型药物ꎬ以水溶性聚合物聚乙烯 醇为材料ꎬ制得的纳米纤维膜光滑均一ꎬ机械性能良好ꎬ昂丹 司琼以无定形态分散于其中ꎬ崩解时间在 １０ ｓ 以内ꎬ药物在 ９０ ｓ 内完全释放ꎮ Ｉｌｌａｎｇａｋｏｏｎ 等[２３] 用静电纺丝技术制备了 含有对乙酰氨基酚和咖啡因两种活性成分的膜剂ꎬ两种药物 都以无定形存在ꎬ载药量接近理论值的 １００％ꎬ崩解时间为 ０. ５ ｓꎬ释放时间小于 １５０ ｓꎬ其中添加了矫味剂以掩盖苦味ꎮ 此 技术无疑为需快速释放的药物提供一种很好的方法ꎮ 自从 有实验团队于 ２００３~ ２００４ 年期间开展静电纺丝纳米纤维载 药的研究工作以后ꎬ此技术受到越来越多的关注ꎮ 如今静电 纺丝的新技术已被应用于制备第四代固体分散体以改善和 调节药物以人们想要的方式释放[２１] ꎮ 目前静电纺丝在多个 领域都有其优势如组织工程、药物控释等ꎬ其材料分为天然 产物、合成高分子及混纺材料[２４] ꎬ但是适合用于口腔膜剂生 产的载体主要是聚乙烯醇、聚乙烯吡络烷酮、乙烯吡络烷酮－ 乙酸乙烯酯共聚物等几种材料ꎬ限制了其工业化的生产 应用ꎮ ２.４ ３Ｄ 打印技术 ３Ｄ 打印技术在制药领域的应用给药物制 剂工艺带来新的可能ꎮ 其制备方法结合了打印和溶液浇铸法 的优点ꎬ将含药溶液或混悬液喷涂在溶液浇铸法制备的空白 膜上ꎬ其优点为稳定性好、载药量准确、较灵活ꎬ有利于个性化 给药等[２５] ꎮ ３Ｄ 打印技术可分为喷墨打印和柔性打印ꎮ Ｗｉｃｋ￣ ｓｔｒｏｍ 等[２６]采用喷墨打印技术制备了吲哚美辛膜剂ꎬ药物以无 定形态存在ꎬ溶出速率显著提高ꎮ 柔性印刷技术是一种通过 接触印刷将活性药物成分轻轻转移到薄膜中的方法[２７] ꎬ可防 止对热敏感产品如蛋白质和肽等药物成分的活性丧失等问 题ꎮ 柔性打印技术既能实现单一活性药物的制剂生产ꎬ也能 使多种活性药物存在于同一制剂ꎮ Ｊａｎｓｓｅｎ 等[２７] 发现可以使 用柔性打印技术将他达拉非和甲磺酸雷沙吉兰溶液分配到羟 丙基甲基纤维素膜上ꎮ 羟丙基纤维素的引入可以减少印刷后 药物结晶ꎮ 相比之下ꎬ喷墨打印不适用于高通量工业生 产[１３] ꎬ而柔性打印也由于分辨率相对较低、污染机会较高、需 要准备不同的印刷辊ꎬ不适用于大生产[２７] ꎮ ３ 总结 口腔膜剂的发展借鉴了口服片剂的部分原理和技术ꎬ已 ４１４ 药学研究Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７
药学研究· Journal of pharmaceutical researd2018dl37,N.7 从传统速释给药方式发展出控释给药、大分子药物给药等多 1330-1334 种方式。近年来,随着高分子成膜材料的发展以及制剂工业[13] BORGES A F, SILVA O, COELHOJ F,etal. Oral films 技术的提高,口腔膜剂的制备工艺与水平也在不断提高。传 current status and future perspectives: I -Galenical devel- 统生产工艺如溶液浇铸法虽然简单方便,但是产品也受到该 opment and quality attributes[J].J Control Release, 2015 制剂技术的限制如吸湿或脱水,制剂的稳定需有更好的包装 206):1-19 条件。热熔挤出法则条件苛刻,且更加依赖于适合热熔的载[14] SCARPA M, STEGEMANN S, HSIAO W K, et al. Rodis 体材料。新型制备技术,如静电纺丝和3D打印技术的出现 为膜剂的研究和生产带来了新的机遇,但还存在诸多问题需 populations[J]. Int J Pharm, 2017, 523(1): 327-335 要解决。在口腔膜剂的生产中,应根据药物本身的性质选择[15] REPKAMA, GUTTA K, PRODDUTURI S, et al. Character 适合的成膜材料,并对生产工艺进行筛选,以制备符合要求 ization of cellulosic hot-melt extruded films containing li- 的口腔膜剂。 cocaine[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2005, 59(1): 189-196 参考文献 [16]沈淑媛,吴赞,王城港.口腔速溶膜剂的研究进展[J] [1 SIDDIQUI M D, GARG G, SHARMA P K A short review 现代药物与临床,2012,27(3):287-291 on"A Novel Approach in Oral Fast Dissolving Drug De- [17] PALEM C R, KUMAR BATTU S, MADDINENI S, et al livery System and Their Patents"[J]. Advan Biol Res Oral transmucosal delivery of domperidone from immediate 011,5(6):291-303. release films produced via hot-melt extrusion technolog [2]刘宪勇,刘世军,孙克明,等.口腔膜剂的研究与应用进 [J]. Pharm Dey technol,2013,18(1):186-195 展[J]中国药房,2015,26(10):1420-1423 [18 LOW A Q, PARMENTIER J, KHONG Y M, et al. Effect of [3]徐蕾,李红玉,侯昌元复方茶多酚膜剂的制备和质量控制 type and ratio of solubilising polymer on characteristics of J中国医院药学杂志,2012,32(15):1196-198 hot-melt extruded orodispersible films[J]. Int J Pharm [4 TANG C, GUAN Y X, YAO S J. Preparation of ibuprofen 013,455(1-2):138-147 loaded chitosan films for oral mucosal drug delivery using[19]陈芳,夏怡然,候惠民.伏格列波糖口溶膜剂的制备及质 supercritical solution impregnation[ J]. Int J Pharm, 2014 量评价[J]中国医药工业杂志,2013,44(10):989-992. 473(1-2):434-441 [20 YU D G, ZHU L M, WHITE K, et al. Electrospunnanofiber [5]赵志宇,郭兰,韩淑英槲皮素壳聚糖被膜治疗口腔溃 -baseddrug delivery systems[ J].Health, 2009, 1(2): 67 疡的实验研究[J]实用口腔医学杂志,2012,28(4) [6] GIOVINO C, AYENSU 1, TETTEH J, et al. An integrated [211 DEMUTH B, FARKAS A, PATAKI H, et al. Detailed sta- bility investigation of amorphous solid dispersions prepared buccal delivery system combining chitosan films impregna- by single-needle and high speed electrospinning[ J]. Int J ted with peptide loaded PEG-b-PLA nanoparticles[J] Pham,2016,498(1-2):234-244 Colloids Surf B Biointerfaces, 2013, 112( 12): 9-15. [22]VUDDANDA P R, MATHEW A P, VELAGA SElectro- [7] RUSSO E, SELMIN F, BALDASSARI S, et al. A focus on mu spunnanofiber mats for ultrafast release of ondansetron coadhesive polymers and their application in buccal dosage React Funct Polym, 2016(99): 65-72. forms[J].J Drug Deliv Sci Technol, 2015(32): 113-125 [23 ILLANGAKOON U E, GILL H, SHEARMAN G C, et al. Fast [8 AMIN P M, GANGURDE A B, ALAI P V Oral film tech dissolving paracetamol/ caffeine nanofibers prepared by elec- nology: challenges and future scope for pharmaceutical trospinning[J]. Int J Pharm, 2014, 477(1-2): 369-379 dustry[J]. Ijppr Human, 2015, 3(3): 183-203. [24]赵治锋,杨之洵,李峰,等载药系统中静电纺丝材料及 [9 BALA R, PAWAR P, KHANNA S, et al. Orally 其应用[J].中国组织工程研究,2017,21(2):303-308 strps: A new approach to oral drug delivery system[冂]nt[25]鞠晓莉,何军,杨亚妮新型速溶技术在速释制剂研究 J Pharma Investig, 2013, 3(2): 67 中的应用[J].中国医药工业杂志,2017,48(3):434 [10 KARKIS, KIM H, NA S J, et al. Thin film as an emerging platform for drug delivery[ J]. Asian J Pharm Sci, 2016, 11 [26] WICKSTROM H, PALO M, RIJCKAERT K, et al. Improve- (5):559-574 ment of dissolution rate of indomethacin by inkjet printing [11 VERMA S, KUMAR N, SHARMA P K Buccal film; an ad- [J]. Eur j Pharm Sci,2015,75(7):91-10 vance technology for oral drug delivery[j]. Adv Biol Res, [27] JANSSEN E M, SCHLIEPHACKE R, BREITENBACH A 2014,8(6):260-267 et al. Drug-printing by flexographic printing technology [12]冷萍,董爱梅,刘燕,等盐酸美克洛嗪口腔速溶膜剂的 new manufacturing process for orodispersible films[J].Int 处方工艺研究[J]中国医院药学杂志,2017,37(14) I Phan,2013,441(1-2):818-825
从传统速释给药方式发展出控释给药、大分子药物给药等多 种方式ꎮ 近年来ꎬ随着高分子成膜材料的发展以及制剂工业 技术的提高ꎬ口腔膜剂的制备工艺与水平也在不断提高ꎮ 传 统生产工艺如溶液浇铸法虽然简单方便ꎬ但是产品也受到该 制剂技术的限制如吸湿或脱水ꎬ制剂的稳定需有更好的包装 条件ꎮ 热熔挤出法则条件苛刻ꎬ且更加依赖于适合热熔的载 体材料ꎮ 新型制备技术ꎬ如静电纺丝和 ３Ｄ 打印技术的出现ꎬ 为膜剂的研究和生产带来了新的机遇ꎬ但还存在诸多问题需 要解决ꎮ 在口腔膜剂的生产中ꎬ应根据药物本身的性质选择 适合的成膜材料ꎬ并对生产工艺进行筛选ꎬ以制备符合要求 的口腔膜剂ꎮ 参考文献: [１] ＳＩＤＤＩＱＵＩ Ｍ ＤꎬＧＡＲＧ ＧꎬＳＨＡＲＭＡ Ｐ Ｋ.Ａ ｓｈｏｒｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ “Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｆａｓｔ Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｄｅ￣ ｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｐａｔｅｎｔｓ” [ Ｊ]. Ａｄｖａｎ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓꎬ ２０１１ꎬ５(６):２９１－３０３. [２] 刘宪勇ꎬ刘世军ꎬ孙克明ꎬ等.口腔膜剂的研究与应用进 展[Ｊ].中国药房ꎬ２０１５ꎬ２６(１０):１４２０－１４２３. [３] 徐蕾ꎬ李红玉ꎬ侯昌元.复方茶多酚膜剂的制备和质量控制 [Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１２ꎬ３２ (１５):１１９６－１１９８. [４] ＴＡＮＧ ＣꎬＧＵＡＮ Ｙ ＸꎬＹＡＯ Ｓ Ｊ.Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ－ ｌｏａｄｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｆｉｌｍｓ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｍｕｃｏｓａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ ４７３(１－２):４３４－４４１. [５] 赵志宇ꎬ郭兰ꎬ韩淑英.槲皮素壳聚糖被膜治疗口腔溃 疡的实验研究[ Ｊ].实用口腔医学杂志ꎬ２０１２ꎬ２８( ４): ４８２－４８５. [６] ＧＩＯＶＩＮＯ ＣꎬＡＹＥＮＳＵ ＩꎬＴＥＴＴＥＨ Ｊꎬｅｔ ａｌ.Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｂｕｃｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｆｉｌｍｓ ｉｍｐｒｅｇｎａ￣ ｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｅｐｔｉｄｅ ｌｏａｄｅｄ ＰＥＧ－ｂ－ＰＬＡ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[ Ｊ]. Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｓｕｒｆ Ｂ Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓꎬ２０１３ꎬ１１２(１２):９－１５. [７] ＲＵＳＳＯ ＥꎬＳＥＬＭＩＮ ＦꎬＢＡＬＤＡＳＳＡＲＩ Ｓꎬｅｔ ａｌ.Ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｍｕ￣ ｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｕｃｃａｌ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ[Ｊ].Ｊ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１５(３２):１１３－１２５. [８] ＡＭＩＮ Ｐ ＭꎬＧＡＮＧＵＲＤＥ Ａ ＢꎬＡＬＡＩ Ｐ Ｖ.Ｏｒａｌ ｆｉｌｍ ｔｅｃｈ￣ ｎｏｌｏｇｙ:ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｓｃｏｐｅ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎ￣ ｄｕｓｔｒｙ[Ｊ].Ｉｊｐｐｒ.Ｈｕｍａｎꎬ２０１５ꎬ３(３):１８３－２０３. [９] ＢＡＬＡ ＲꎬＰＡＷＡＲ ＰꎬＫＨＡＮＮＡ Ｓꎬｅｔ ａｌ.Ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｓｔｒｉｐｓ:Ａ ｎｅｗ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ[Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｖｅｓｔｉｇꎬ２０１３ꎬ３(２):６７－７６. [１０] ＫＡＲＫＩ ＳꎬＫＩＭ ＨꎬＮＡ Ｓ Ｊꎬｅｔ ａｌ.Ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ ａｓ ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].Ａｓｉａｎ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉꎬ２０１６ꎬ１１ (５):５５９－５７４. [１１] ＶＥＲＭＡ ＳꎬＫＵＭＡＲ ＮꎬＳＨＡＲＭＡ Ｐ Ｋ.Ｂｕｃｃａｌ ｆｉｌｍ:ａｎ ａｄ￣ ｖａｎｃｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ[Ｊ].Ａｄｖ Ｂｉｏｌ Ｒｅｓꎬ ２０１４ꎬ８(６):２６０－２６７. [１２] 冷萍ꎬ董爱梅ꎬ刘燕ꎬ等.盐酸美克洛嗪口腔速溶膜剂的 处方工艺研究[Ｊ].中国医院药学杂志ꎬ２０１７ꎬ３７(１４): １３３０－１３３４. [１３] ＢＯＲＧＥＳ Ａ ＦꎬＳＩＬＶＡ ＣꎬＣＯＥＬＨＯ Ｊ Ｆꎬｅｔ ａｌ.Ｏｒａｌ ｆｉｌｍｓ: ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ:Ｉ － Ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌ￣ ｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ａｔｔｒｉｂｕｔｅｓ[ Ｊ].Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅꎬ２０１５ (２０６):１－１９. [１４] ＳＣＡＲＰＡ ＭꎬＳＴＥＧＥＭＡＮＮ ＳꎬＨＳＩＡＯ Ｗ Ｋꎬｅｔ ａｌ.Ｏｒｏｄｉｓ￣ ｐｅｒｓｉｂｌｅ ｆｉｌｍｓ: Ｔｏｗａｒｄｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｓｐｅｃｉａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ[Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ２０１７ꎬ５２３(１):３２７－３３５. [１５] ＲＥＰＫＡ Ｍ ＡꎬＧＵＴＴＡ ＫꎬＰＲＯＤＤＵＴＵＲＩ Ｓꎬｅｔ ａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒ￣ ｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｈｏｔ－ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｄｅｄ ｆｉｌｍｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｌｉ￣ ｄｏｃａｉｎｅ[Ｊ].Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｂｉｏｐｈａｒｍꎬ２００５ꎬ５９(１):１８９－１９６. [１６] 沈淑媛ꎬ吴赟ꎬ王城港.口腔速溶膜剂的研究进展[ Ｊ]. 现代药物与临床ꎬ２０１２ꎬ２７(３):２８７－２９１. [１７] ＰＡＬＥＭ Ｃ ＲꎬＫＵＭＡＲ ＢＡＴＴＵ ＳꎬＭＡＤＤＩＮＥＮＩ Ｓꎬｅｔ ａｌ. Ｏｒａｌ ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ ｆｒｏｍ ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｉｌｍｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｖｉａ ｈｏｔ－ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ [Ｊ].Ｐｈａｒｍ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌꎬ２０１３ꎬ１８(１):１８６－１９５. [１８] ＬＯＷ Ａ ＱꎬＰＡＲＭＥＮＴＩＥＲ ＪꎬＫＨＯＮＧ Ｙ Ｍꎬｅｔ ａｌ.Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｙｐｅ ａｎｄ ｒａｔｉｏ ｏｆ ｓｏｌｕｂｉｌｉｓｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ ｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｈｏｔ－ｍｅｌｔ ｅｘｔｒｕｄｅｄ ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｆｉｌｍｓ[ Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ ２０１３ꎬ４５５(１－２):１３８－１４７. [１９] 陈芳ꎬ夏怡然ꎬ候惠民.伏格列波糖口溶膜剂的制备及质 量评价[Ｊ].中国医药工业杂志ꎬ２０１３ꎬ４４(１０):９８９－９９２. [２０] ＹＵ Ｄ ＧꎬＺＨＵ Ｌ ＭꎬＷＨＩＴＥ Ｋꎬｅｔ ａｌ.Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｕｎｎａｎｏｆｉｂｅｒ －ｂａｓｅｄｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ[ Ｊ].Ｈｅａｌｔｈꎬ２００９ꎬ１( ２):６７ －７５. [２１] ＤÉＭＵＴＨ ＢꎬＦＡＲＫＡＳ ＡꎬＰＡＴＡＫＩ Ｈꎬｅｔ ａｌ.Ｄｅｔａｉｌｅｄ ｓｔａ￣ ｂｉｌｉｔｙ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｓｉｎｇｌｅ－ｎｅｅｄｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｓｐｅｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ[ Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ２０１６ꎬ４９８(１－２):２３４－２４４. [２２] ＶＵＤＤＡＮＤＡ Ｐ ＲꎬＭＡＴＨＥＷ Ａ ＰꎬＶＥＬＡＧＡ Ｓ. Ｅｌｅｃｔｒｏ￣ ｓｐｕｎｎａｎｏｆｉｂｅｒ ｍａｔｓ ｆｏｒ ｕｌｔｒａｆａｓｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ [Ｊ].Ｒｅａｃｔ Ｆｕｎｃｔ Ｐｏｌｙｍꎬ２０１６(９９):６５－７２. [２３] ＩＬＬＡＮＧＡＫＯＯＮ Ｕ ＥꎬＧＩＬＬ ＨꎬＳＨＥＡＲＭＡＮ Ｇ Ｃꎬｅｔ ａｌ.Ｆａｓｔ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ/ ｃａｆｆｅｉｎｅ ｎａｎｏｆｉｂｅｒｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃ￣ ｔｒｏｓｐｉｎｎｉｎｇ[Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ２０１４ꎬ４７７(１－２):３６９－３７９. [２４] 赵治锋ꎬ杨之洵ꎬ李峰ꎬ等.载药系统中静电纺丝材料及 其应用[Ｊ].中国组织工程研究ꎬ２０１７ꎬ２１(２):３０３－３０８. [２５] 鞠晓莉ꎬ何军ꎬ杨亚妮.新型速溶技术在速释制剂研究 中的应用[ Ｊ]. 中国医药工业杂志ꎬ２０１７ꎬ４８ ( ３):４３４ －４４１. [２６] ＷＩＣＫＳＴＲＯＭ ＨꎬＰＡＬＯ ＭꎬＲＩＪＣＫＡＥＲＴ Ｋꎬｅｔ ａｌ.Ｉｍｐｒｏｖｅ￣ ｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｏｆ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｂｙ ｉｎｋｊｅｔ ｐｒｉｎｔｉｎｇ [Ｊ].Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉꎬ２０１５ꎬ７５(７):９１－１００. [２７] ＪＡＮＳＳＥＮ Ｅ ＭꎬＳＣＨＬＩＥＰＨＡＣＫＥ ＲꎬＢＲＥＩＴＥＮＢＡＣＨ Ａꎬ ｅｔ ａｌ.Ｄｒｕｇ－ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｂｙ ｆｌｅｘｏｇｒａｐｈｉｃ ｐｒｉｎｔｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ—ａ ｎｅｗ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｏｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｆｉｌｍｓ[ Ｊ].Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍꎬ２０１３ꎬ４４１(１－２):８１８－８２５. 药学研究Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１８ Ｖｏｌ.３７ꎬＮｏ.７ ４１５