6.未来发展方向 虽然我们取得了一些成果,但是还有一些问题没有解决。比如在睡眠时,哪种记忆得到 了巩固?我们现在有足够的证据表明,有一些(不是全部)程序性学习在睡眠时的确得到了巩 固,我们也有部分证据表明,陈述性记忆在睡眠时得到了巩固。但是还是不清楚究竟是何种机 制在控制哪些记忆得到巩固。而且,我们也不知道在睡眠时发生了哪种巩固。睡眠依赖性记忆 巩固作用何时出现,在夜晚的什么时候出现,在哪一期睡眠时出现,我们都不知道。最后,为 什么这种记忆巩固过程只发生在睡眠时,这也需要我们研究。在下一个10年里,寻找上述问题 的答案就是我们工作的重点。而且我们还是不知道什么是“带着问题入睡。 原文检索 Robert Stickgold (2005) Sleep-dependent memory consolidation. Nature, 437:1272-1278 YoRK编译 五,睡眠噔丽奔进展 睡眠问题是患者就医最为常见的一个原因。我们可以从对动物睡眠的研究中获悉人类睡眠 的相关信息,这些信息对帮助我们诊断并治疗人类睡眠障碍非常重要。同时,我们从对人类自身 睡眠障碍的硏究中也获益匪浅 临床上,觉醒-睡眠障碍是仅次于疼痛、位居第二的促使患者就医的原因。如果觉醒-睡眠障 碍没有得到及时的诊断和治疗,不仅会给患者本人带来极大的痛苦,还会给社会经济造成很大的 影响。在过去半个世纪里,我们对人类睡眠以及人类睡眠障碍的了解都有了长足的进展,这其中 最大的成就就是我们发现睡眠并非一种非觉醒状态。睡眠状态下,我们的大脑不仅处于活跃状 态,而且是包括REM睡眠和NREM睡眠这两种睡眠模式的。它们彼此之间完全不同,就好像它 们与觉醒状态不同一样。 在觉醒、REM睡眠期与NREM睡眠期这三种状态下,人体大脑中大部分的区域都是活跃 的,只是活跃的方式不同,正是这些不同的活跃方式才构成了三种状态下不同的大脑功能与活 性。从对动物睡眠的研究工作中,研究人员了解到大量的与人体睡眠现象相关的知识,这些信息 极大地推动了与人体睡眠障碍相关的诊断与治疗工作的发展。此外,我们从对人体本身的睡眠研 究工作中也了解到了许多有关人体睡眠现象的基础知识。比如,我们了解到在睡眠状态下并非全 脑活跃,只是有部分区域的大脑处于活跃状态,我们还发现觉醒、REM睡眠期与NREM睡眠期 这三种状态彼此之间并非以往认为的那样是完全隔绝、互不交叉的。这些发现帮助人们解释了各 种令人费解的临床现象,例如很多睡眠障碍就是由于上述三种状态之间相互分离或交叉所导致 的。图1中所展示的这种“模棱两可”的睡眠状态就是相互交叉导致的,在这种病理睡眠状态下 我们可以发现,患者同时存在REM睡眠与NREM睡眠这两种状态
41 6. 未来发展方向 虽然我们取得了一些成果，但是还有一些问题没有解决。比如在睡眠时，哪种记忆得到 了巩固？我们现在有足够的证据表明，有一些（不是全部）程序性学习在睡眠时的确得到了巩 固，我们也有部分证据表明，陈述性记忆在睡眠时得到了巩固。但是还是不清楚究竟是何种机 制在控制哪些记忆得到巩固。而且，我们也不知道在睡眠时发生了哪种巩固。睡眠依赖性记忆 巩固作用何时出现，在夜晚的什么时候出现，在哪一期睡眠时出现，我们都不知道。最后，为 什么这种记忆巩固过程只发生在睡眠时，这也需要我们研究。在下一个10年里，寻找上述问题 的答案就是我们工作的重点。而且我们还是不知道什么是“带着问题入睡。” 原文检索： Robert Stickgold（2005）Sleep-dependent memory consolidation. Nature, 437:1272-1278. YORK/编译 睡眠问题是患者就医最为常见的一个原因。我们可以从对动物睡眠的研究中获悉人类睡眠 的相关信息，这些信息对帮助我们诊断并治疗人类睡眠障碍非常重要。同时，我们从对人类自身 睡眠障碍的研究中也获益匪浅。 临床上，觉醒-睡眠障碍是仅次于疼痛、位居第二的促使患者就医的原因。如果觉醒-睡眠障 碍没有得到及时的诊断和治疗，不仅会给患者本人带来极大的痛苦，还会给社会经济造成很大的 影响。在过去半个世纪里，我们对人类睡眠以及人类睡眠障碍的了解都有了长足的进展，这其中 最大的成就就是我们发现睡眠并非一种非觉醒状态。睡眠状态下，我们的大脑不仅处于活跃状 态，而且是包括REM睡眠和NREM睡眠这两种睡眠模式的。它们彼此之间完全不同，就好像它 们与觉醒状态不同一样。 在觉醒、REM睡眠期与NREM睡眠期这三种状态下，人体大脑中大部分的区域都是活跃 的，只是活跃的方式不同，正是这些不同的活跃方式才构成了三种状态下不同的大脑功能与活 性。从对动物睡眠的研究工作中，研究人员了解到大量的与人体睡眠现象相关的知识，这些信息 极大地推动了与人体睡眠障碍相关的诊断与治疗工作的发展。此外，我们从对人体本身的睡眠研 究工作中也了解到了许多有关人体睡眠现象的基础知识。比如，我们了解到在睡眠状态下并非全 脑活跃，只是有部分区域的大脑处于活跃状态，我们还发现觉醒、REM睡眠期与NREM睡眠期 这三种状态彼此之间并非以往认为的那样是完全隔绝、互不交叉的。这些发现帮助人们解释了各 种令人费解的临床现象，例如很多睡眠障碍就是由于上述三种状态之间相互分离或交叉所导致 的。图1中所展示的这种“模棱两可”的睡眠状态就是相互交叉导致的，在这种病理睡眠状态下 我们可以发现，患者同时存在REM睡眠与NREM睡眠这两种状态。 五、睡眠障碍研究进展
生命奥秘www.lifeomics.com 目前,临床上大约有将近100种觉醒-睡眠障碍疾病,这些疾病主要可以分为四大类,分别 是睡眠过度、失眠、昼夜节律紊乱和异态睡眠(表1) 本文将对上述四种睡眠障碍中的典型病例进行详细介绍,以帮助我们更加深入的了解与认 识人类觉醒-睡眠障碍现象 电极位置 左眼A 右眼 眼球快速运动情 Aodv 左侧中央脑电图个 锯齿波 右侧中央脑电图%件的~具 眠梭状波 左侧枕部脑电图件的个个个的y 右侧枕部脑电图小~…个时个中个个 颏下肌动图 图Ⅰ患有发作性睡眠症的患者表现出的模糊睡眠状态。注意图中所示同时出现的NREM睡眠状态(如睡 眠梭状波所示)和REM睡眠状态(如眼球快速运动情况、锯齿波和肌张力降低所示) 表1四大类觉醒-睡眠障碍疾病 「觉眠障碍疾病类型(中文英文〕 症状 睡眠过度 /hypersomnia 没有明显原因的日间睡眠时间过长 失眠 insomnia 难以入睡或入睡后难以维持睡眠状态 昼夜节律赛乱 circadian rhythm disorder生物钟紊乱 异态睡眠/ parasomnias 在睡眠过程中做出各种行为 睡眠过度 我们对睡眠过度应该给予足够的重视,因为任何原因导致的睡眠过度都会极度地影响我 们日间的注意力,比如在课堂上、工作中、或者高速公路上打盹都有可能造成非常严重的后 果,给社会经济带来极大的损失。在美国,每年有超过10万起机动车交通事故是因为司机昏昏 欲睡造成的。而像美国宾夕法尼亚州的三里岛核电站泄露事故、艾克森瓦迪兹号油轮触礁泄露 事故、印度博帕尔甲基异氰酸酯毒气泄漏事故和挑战者号航天飞机事故等都是由于工作人员打 盹、注意力不集中导致的。在所有“睡眠过度”的患者中最为多见的原因实际上是因为睡眠不 够造成的。实际上,平均来说,我们比上一辈人的睡眠时间要少20%,但是并没有明显的证据表
生命奥秘 www.lifeomics.com 42 目前，临床上大约有将近100种觉醒-睡眠障碍疾病，这些疾病主要可以分为四大类，分别 是睡眠过度、失眠、昼夜节律紊乱和异态睡眠（表1）。 本文将对上述四种睡眠障碍中的典型病例进行详细介绍，以帮助我们更加深入的了解与认 识人类觉醒-睡眠障碍现象。 图1 患有发作性睡眠症的患者表现出的模糊睡眠状态。注意图中所示同时出现的NREM睡眠状态（如睡 眠梭状波所示）和REM睡眠状态（如眼球快速运动情况、锯齿波和肌张力降低所示）。 表1 四大类觉醒-睡眠障碍疾病 觉醒-睡眠障碍疾病类型（中文/英文） 症状 睡眠过度/hypersomnia 没有明显原因的日间睡眠时间过长 失眠/insomnia 难以入睡或入睡后难以维持睡眠状态 昼夜节律紊乱/circadian rhythm disorder 生物钟紊乱 异态睡眠/parasomnias 在睡眠过程中做出各种行为 1. 睡眠过度 我们对睡眠过度应该给予足够的重视，因为任何原因导致的睡眠过度都会极度地影响我 们日间的注意力，比如在课堂上、工作中、或者高速公路上打盹都有可能造成非常严重的后 果，给社会经济带来极大的损失。在美国，每年有超过10万起机动车交通事故是因为司机昏昏 欲睡造成的。而像美国宾夕法尼亚州的三里岛核电站泄露事故、艾克森瓦迪兹号油轮触礁泄露 事故、印度博帕尔甲基异氰酸酯毒气泄漏事故和挑战者号航天飞机事故等都是由于工作人员打 盹、注意力不集中导致的。在所有“睡眠过度”的患者中最为多见的原因实际上是因为睡眠不 够造成的。实际上，平均来说，我们比上一辈人的睡眠时间要少20%，但是并没有明显的证据表
明他们(上一辈人)需要的睡眠时间比我们更是入睡前幻觉( hypnagogic hallucination), 多,或者我们需要的睡眠时间比他们更少。而即在刚刚睡着的时候出现幻觉,以及醒觉前幻 非睡眠缺乏原因导致的睡眠过度症状基本上就觉( hypnopompic hallucination),即在睡眠 可以认定为是睡眠紊乱疾病,这些患者大部分快要结束时发生的幻觉:发病频率居第三的症 都会同时伴有阻塞性睡眠窒息症(oSA)或发状是睡眠麻痹( sleep paralysis),即患者醒 作性睡眠( narcolepsy)。 来后发现他们除了能够呼吸、动眼之外,身体 1.1阻塞性睡眠窒息症 其它部分都无法运动:发病频率居第四的症状 是自发运动( automatic behaviour);发病频 塞性睡眠窒息症是造成睡眠过度最为常率居第五的症状是夜间睡眠中断 见的原因,有超过2%的成年女性和超过4%的 我们通过对发作性睡眠症的研究了解到 成年男性都深受此症的困扰。该症最多见于鼾了一些有关睡眠状态分离的知识:觉醒状态和 声较大的人,主要表现为在睡眠过程中,出现入睡状态并不是完全相互分离的两种状态,有 上气道塌陷,进而导致血氧浓度降低,患者因时,一种状态可能会在很不恰当的时机与另 此被憋醒,以此来恢复上气道的通畅。在整个种状态发生交错、混杂,导致非常严重的后 睡眠过程中患者会不断地被憋醒(每一个小时果。更重要的是我们还发现,患有发作性睡眠 可以被憋醒超过100次),这极大地影响了他症的患者的睡眠时间并不比普通的健康人群 们的睡眠质量,但他们本身其实并不能觉察到多,他们只是不能像正常人那样有非常明显区 这种短暂的觉醒过程。我们经过对阻塞性睡眠别的觉醒状态、REM睡眠状态和NREM睡眠状 窒息症的深入研究发现,其实它并不像我们最态。各种自发活动,比如在高速公路上驶过某 开始认为的那样只侵犯中年体重超重的男性 个应该驶离的出口,或者把衣服放进冰箱里 它同样也会侵犯少年儿童(有大约3%的少年等等,这都表明患者处于觉醒状态与NREM睡 儿童患有此症)、女性和不超重的人群。人们眠状态混杂的情况之中。患有发作性睡眠症的 现在已经知道,阻塞性睡眠窒息症是罹患高血患者能够进行很复杂的活动,但他们对自己所 压病的危险因素之一,同时它也与心脏病以及进行的活动却没有足够的认知能力。 型糖尿病等疾病有关。人们还发现,肆虐很 睡眠麻痹和猝倒都发生在REM睡眠期, 多国家的肥胖症是导致阻塞性睡眠窒息症的危它们与此时的肌张力消失和觉醒有关。如果肌 险因素。 张力消失状态“侵入”觉醒状态,就会发生猝 倒。如果在觉醒状态下持续保持肌张力消失状 1.2发作性睡眠症 态,则会发生睡眠麻痹。觉醒状态下的幻觉或 发作性睡眠症是一种相对比较少见的神称日间幻觉其实也是与睡眠有关的梦境状态进 经障碍性疾病,平均每2000人中会有1人患有入了觉醒状态所导致的。而夜间睡眠中断也是 此症。发作性睡眠症患者最大的特点是,尽管发作性昏睡症患者睡眠-觉醒状态界限失控 他们在前一天晚上的睡眠时间足够多,但是仍一种表现。除了猝倒之外,睡眠麻痹与入睡前 然容易在第二天白天睡着,尤其是在久坐时或幻觉及醒觉前幻觉都是其它未罹患发作性睡眠 从事比较沉闷的工作时更是如此。发作性睡眠症的人群也经常会出现的症状,尤其在他们缺 是我们目前已知的唯一一种代表睡眠觉醒障碍乏睡眠时更易出现。 的疾病。发作性睡眠病患者还会表现出其它症 我们过去曾经认为发作性昏睡症是一种 状,如果将这些症状按出现频率排序,其中发精神疾病,而且也建立了一套精神动力学理论 病频率最高的症状是猝倒( cataplexy),即突(其中最主要的理论就是躲避行为理论)来解 然短暂发作的肌张力下降、丧失;其次的症状释发作性昏睡症的种种症状表现,比如猝倒
43 明他们（上一辈人）需要的睡眠时间比我们更 多，或者我们需要的睡眠时间比他们更少。而 非睡眠缺乏原因导致的睡眠过度症状基本上就 可以认定为是睡眠紊乱疾病，这些患者大部分 都会同时伴有阻塞性睡眠窒息症（OSA）或发 作性睡眠（narcolepsy）。 1.1 阻塞性睡眠窒息症 阻塞性睡眠窒息症是造成睡眠过度最为常 见的原因，有超过2%的成年女性和超过4%的 成年男性都深受此症的困扰。该症最多见于鼾 声较大的人，主要表现为在睡眠过程中，出现 上气道塌陷，进而导致血氧浓度降低，患者因 此被憋醒，以此来恢复上气道的通畅。在整个 睡眠过程中患者会不断地被憋醒（每一个小时 可以被憋醒超过100次），这极大地影响了他 们的睡眠质量，但他们本身其实并不能觉察到 这种短暂的觉醒过程。我们经过对阻塞性睡眠 窒息症的深入研究发现，其实它并不像我们最 开始认为的那样只侵犯中年体重超重的男性， 它同样也会侵犯少年儿童（有大约3%的少年 儿童患有此症）、女性和不超重的人群。人们 现在已经知道，阻塞性睡眠窒息症是罹患高血 压病的危险因素之一，同时它也与心脏病以及 II型糖尿病等疾病有关。人们还发现，肆虐很 多国家的肥胖症是导致阻塞性睡眠窒息症的危 险因素。 1.2 发作性睡眠症 发作性睡眠症是一种相对比较少见的神 经障碍性疾病，平均每2000人中会有1人患有 此症。发作性睡眠症患者最大的特点是，尽管 他们在前一天晚上的睡眠时间足够多，但是仍 然容易在第二天白天睡着，尤其是在久坐时或 从事比较沉闷的工作时更是如此。发作性睡眠 是我们目前已知的唯一一种代表睡眠觉醒障碍 的疾病。发作性睡眠病患者还会表现出其它症 状，如果将这些症状按出现频率排序，其中发 病频率最高的症状是猝倒（cataplexy），即突 然短暂发作的肌张力下降、丧失；其次的症状 是入睡前幻觉（hypnagogic hallucination）， 即在刚刚睡着的时候出现幻觉，以及醒觉前幻 觉（hypnopompic hallucination），即在睡眠 快要结束时发生的幻觉；发病频率居第三的症 状是睡眠麻痹（sleep paralysis），即患者醒 来后发现他们除了能够呼吸、动眼之外，身体 其它部分都无法运动；发病频率居第四的症状 是自发运动（automatic behaviour）；发病频 率居第五的症状是夜间睡眠中断。 我们通过对发作性睡眠症的研究了解到 了一些有关睡眠状态分离的知识：觉醒状态和 入睡状态并不是完全相互分离的两种状态，有 时，一种状态可能会在很不恰当的时机与另一 种状态发生交错、混杂，导致非常严重的后 果。更重要的是我们还发现，患有发作性睡眠 症的患者的睡眠时间并不比普通的健康人群 多，他们只是不能像正常人那样有非常明显区 别的觉醒状态、REM睡眠状态和NREM睡眠状 态。各种自发活动，比如在高速公路上驶过某 一个应该驶离的出口，或者把衣服放进冰箱里 等等，这都表明患者处于觉醒状态与NREM睡 眠状态混杂的情况之中。患有发作性睡眠症的 患者能够进行很复杂的活动，但他们对自己所 进行的活动却没有足够的认知能力。 睡眠麻痹和猝倒都发生在REM睡眠期， 它们与此时的肌张力消失和觉醒有关。如果肌 张力消失状态“侵入”觉醒状态，就会发生猝 倒。如果在觉醒状态下持续保持肌张力消失状 态，则会发生睡眠麻痹。觉醒状态下的幻觉或 称日间幻觉其实也是与睡眠有关的梦境状态进 入了觉醒状态所导致的。而夜间睡眠中断也是 发作性昏睡症患者睡眠-觉醒状态界限失控的 一种表现。除了猝倒之外，睡眠麻痹与入睡前 幻觉及醒觉前幻觉都是其它未罹患发作性睡眠 症的人群也经常会出现的症状，尤其在他们缺 乏睡眠时更易出现。 我们过去曾经认为发作性昏睡症是一种 精神疾病，而且也建立了一套精神动力学理论 （其中最主要的理论就是躲避行为理论）来解 释发作性昏睡症的种种症状表现，比如猝倒
生命奧秘 睡眠麻痹等等。但是现在我们知道,发作性昏欲蛋白与发作性昏睡症之间的关系。下视丘分 睡症其实是一种因为中枢神经系统紊乱导致的泌素1蛋白是一种神经肽蛋白,它只由下丘脑 疾病。 中的某些细胞分泌产生。经过研究发现,在患 发作性昏睡症具有非常明确的遗传病有发作性昏睡症的患者大脑中似乎缺乏这些 因,有超过90%的发作性昏睡症患者携带分泌下视丘分泌素1蛋白的神经元细胞,造成 HLA-DR2/DQ1基因(现在称为HLA-DR15基这些细胞丢失的原因可能是免疫因素。在HLA 因和HLA-DQ6基因),而在正常人群中只有DQB1*0602阳性的患有猝倒型发作性昏睡症的 不到30%的人携带该基因。我们现在认为6号患者大脑脑脊液(CSF)中,下视丘分泌素 染色体DQB10602区域和DQA1*0102区域编蛋白的浓度极低,以至于根本无法检测出。但 码的DQ6蛋白是发作性昏睡症的分子标志物。是在临床上,其它可能需要与发作性昏睡症相 不过,DQ6蛋白与发作性昏睡症之间的这种关鉴别的疾病不会表现出脑脊液缺乏下视丘分泌 联在不同的种族之中表现并不一致,这是目前素1蛋白的情况。这说明,检测患者脑脊液中 医学界已知的,与疾病相关性最高的HLA连锁下视丘分泌素1蛋白的浓度是一种非常有效的 现象。发作性昏睡症具有遗传倾向。尽管人们确诊发作性昏睡症的方法 患上发作性昏睡症的比例只有1%~2%,但是 对于发作性昏睡症,我们有很多有效的治 这个发病率相比普通人群仍然高出了10倍至40疗方法,比如刺激性药物疗法等。现在,我们 倍。很明显,发作性昏睡症的发病有遗传因素所发现的下视丘分泌素1蛋白与发作性昏睡症 参与,但是这些遗传因素不足以导致发作性昏之间的关系也为我们指明了一条新的、更为特 睡症的发病,同时也不是导致发作性昏睡症的异性的治疗途径,同时,也为我们将来研究觉 必须条件。 醒-睡眠功能奠定了基础。已经有动物试验证 在睡眠相关医学研究领域里最重要、最明,系统性地给予下视丘分泌素1蛋白来治疗 激动人心的一项发现是通过对发作性昏睡症患有发作性昏睡症的犬,可以有效地减少猝倒 进行的动物实验得到的。在试验中我们发现的发生率,同时也能恢复试验犬的觉醒睡眠 下视丘分泌素1蛋白( hypocretin-1),即食状态 景知识框:我们需多多少睡眠? 每个人每天需要的睡眠量都不相同,通常视自己的遗传背景而异。 虽然平均来说,每个人每晚需要75至8个小时的睡眠时间,但其实人们所需要的睡眠时间差异非常大,少 的只需要4个小时,长的可以多达10至11个小时。 如果发生下列情况,则说明缺乏睡眠 1.在早晨使用闹钟起床。因为如果人的睡眠足够是会在闹钟响之前醒来 2.在缺乏刺激的环境中容易睡着。乏味的演讲、昏暗的房间、饱餐之后或长时间开车都会犯困,这就说明 我们缺觉了 判断一个人需要多少睡眠最好的办法是根据他在完全没有外界影响,没有工作、家庭、学习、社交活动等 影响的情况下的睡眠情况来判断 2.失眠症 失眠症是最为多见的一种睡眠障碍。所谓失眠并不是指总睡眠时间不够,而是指患者无法
生命奥秘 www.lifeomics.com 44 睡眠麻痹等等。但是现在我们知道，发作性昏 睡症其实是一种因为中枢神经系统紊乱导致的 疾病。 发作性昏睡症具有非常明确的遗传病 因，有超过9 0%的发作性昏睡症患者携带 HLA-DR2/DQ1基因（现在称为HLA-DR15基 因和HLA-DQ6基因），而在正常人群中只有 不到30%的人携带该基因。我们现在认为6号 染色体DQB1*0602区域和DQA1*0102区域编 码的DQ6蛋白是发作性昏睡症的分子标志物。 不过，DQ6蛋白与发作性昏睡症之间的这种关 联在不同的种族之中表现并不一致，这是目前 医学界已知的，与疾病相关性最高的HLA连锁 现象。发作性昏睡症具有遗传倾向。尽管人们 患上发作性昏睡症的比例只有1%~2%，但是 这个发病率相比普通人群仍然高出了10倍至40 倍。很明显，发作性昏睡症的发病有遗传因素 参与，但是这些遗传因素不足以导致发作性昏 睡症的发病，同时也不是导致发作性昏睡症的 必须条件。 在睡眠相关医学研究领域里最重要、最 激动人心的一项发现是通过对发作性昏睡症 进行的动物实验得到的。在试验中我们发现 下视丘分泌素1蛋白（hypocretin-1），即食 欲蛋白与发作性昏睡症之间的关系。下视丘分 泌素1蛋白是一种神经肽蛋白，它只由下丘脑 中的某些细胞分泌产生。经过研究发现，在患 有发作性昏睡症的患者大脑中似乎缺乏这些 分泌下视丘分泌素1蛋白的神经元细胞，造成 这些细胞丢失的原因可能是免疫因素。在HLA DQB1*0602阳性的患有猝倒型发作性昏睡症的 患者大脑脑脊液（CSF）中，下视丘分泌素1 蛋白的浓度极低，以至于根本无法检测出。但 是在临床上，其它可能需要与发作性昏睡症相 鉴别的疾病不会表现出脑脊液缺乏下视丘分泌 素1蛋白的情况。这说明，检测患者脑脊液中 下视丘分泌素1蛋白的浓度是一种非常有效的 确诊发作性昏睡症的方法。 对于发作性昏睡症，我们有很多有效的治 疗方法，比如刺激性药物疗法等。现在，我们 所发现的下视丘分泌素1蛋白与发作性昏睡症 之间的关系也为我们指明了一条新的、更为特 异性的治疗途径，同时，也为我们将来研究觉 醒-睡眠功能奠定了基础。已经有动物试验证 明，系统性地给予下视丘分泌素1蛋白来治疗 患有发作性昏睡症的犬，可以有效地减少猝倒 的发生率，同时也能恢复试验犬的觉醒-睡眠 状态。 背景知识框1：我们需要多少睡眠？ 每个人每天需要的睡眠量都不相同，通常视自己的遗传背景而异。 虽然平均来说，每个人每晚需要7.5至8个小时的睡眠时间，但其实人们所需要的睡眠时间差异非常大，少 的只需要4个小时，长的可以多达10至11个小时。 如果发生下列情况，则说明缺乏睡眠： 1. 在早晨使用闹钟起床。因为如果人的睡眠足够是会在闹钟响之前醒来。 2. 在缺乏刺激的环境中容易睡着。乏味的演讲、昏暗的房间、饱餐之后或长时间开车都会犯困，这就说明 我们缺觉了。 判断一个人需要多少睡眠最好的办法是根据他在完全没有外界影响，没有工作、家庭、学习、社交活动等 影响的情况下的睡眠情况来判断。 2. 失眠症 失眠症是最为多见的一种睡眠障碍。所谓失眠并不是指总睡眠时间不够，而是指患者无法
长时间的保持睡眠状态,无法获得“足够好”高估计了地西泮类药物在治疗失眠症方面的耐 的睡眠,机体不能充分地恢复精力以应对第二药性、药物滥用和依赖上瘾的风险。将药物疗 天的生活、工作和学习需要。虽然有很多情法与行为疗法相结合会是一个非常有效的治疗 况,比如精神因素、心理因素等都可能会导致失眠症的好方法。我们也可以放心使用传统的 失眠的发生,但越来越多的证据表明,失眠可地西泮类药物,在长达3周多的治疗期间里, 能只是一种自然发生的现象。很多患有失眠症传统的地西泮类药物都是安全、有效的 的患者其实并没有任何精神问题或心理问题 现在有很多人热衷于使用褪黑激素来帮 不过有证据表明,如果失眠症不给予治疗,有助人们入睡。褪黑激素是一种由人体松果体分 可能会导致其它精神疾病,比如抑郁或精神性泌的激素,它的分泌受昼夜节律的控制。虽 滥用药物等情况。重要的是,失眠与精神疾病然我们一直都认为褪黑激素是一种“睡眠激 之间是一种双向互动的关系,比如抑郁会导致素”,但它实际上是一种“黑暗激素”,因为 失眠,同时失眠也会导致抑郁。 不论是白天活动的动物还是夜间活动的动物, 现在有证据显示,失眠可能就是一种持它们体内的褪黑激素都只在夜间分泌。因此, 续的过度觉醒状态。通过客观的日间打盹研究褪黑激素对睡眠的作用并不是一成不变的。在 发现,失眠症患者在白天打盹的时间并不比正某些情况下褪黑激素可能能起到促进睡眠的作 常人群多。不过,失眠症患者的24小时代谢用,比如对于体内褪黑激素水平较低的老年 率要比普通人群高。人们一直以来都认为,慢眠症患者的疗效就比较好,不过有一大部分失 性失眠症患者可能就是因为过度觉醒紊乱导致眠症患者使用褪黑激素产品是无效的。目前, 他们出现白天的种种症状,以及夜间睡眠质是否能将褪黑激素作为治疗失眠症的常规用 量低下。失眠症患者体内平均促肾上腺皮质激药还需要进行进一步论证。褪黑激素激动剂 素(ACTH)水平和皮质醇水平都较正常人为( Melatonin agonist)被认为具有帮助睡眠 高。我们通过脑电图(EEG)功率谱研究发现作用 失眠症患者的觉醒水平较正常人为高,该发现 我们现在了解到了一些在失眠症发病机理 有助于我们了解为什么失眠症患者难以入睡的中的神经生理学因素,以及治疗失眠症的镇静 原因。神经影像学研究也有助于我们认识隐藏催眠类药物的药理学作用机制,这些知识对于 在失眠表象背后的生理紊乱机制。 我们诊断并治疗失眠症来说都具有非常重要的 对失眠症患者给予行为疗法治疗价值。对失眠现象进行神经学方面的进一步研 ( Behavioural treatment,主要包括教育患究将对觉醒睡眠模式和大脑功能的研究起到 者养成良好的睡眠习惯、学习放松技巧、采进一步的推动作用。那些表现出过度觉醒症状 用认识疗法、刺激控制、控制睡眠以及光疗的失眠症患者是长期使用镇静催眠类药物的理 等)效果非常明显,但是治疗需要的时间很想试验对象。最近新发现的一些与觉醒-睡眠 长。现在,我们又有了很多药物可供选择。过程有关的神经递质和神经肽有望可以制成选 不过非处方药的效果还不是十分确定。通常择性更强的新型促睡眠药物 来说,用于治疗抑郁症的药物都会被用来治 疗失眠症,但是我们并没有明显的证据显示 2.1不宁腿综合症 抗抑郁药物能够用来治疗与抑郁无关的失眠 不宁腿综合症( Restless legs syndrome 症。目前,只有两类药物被批准用于治疗失眠RLS)是导致严重失眠症最为常见的一个病 症,这两类药物分别是传统的地西泮类药物因。不宁腿综合症是一种神经感觉运动紊乱综 benzodiazepines)和新型的非地西泮类药合症,在普通人群中的发病率约为5%-15%。 物(non- benzodiazepines)。我们过去都过最初我们将难以言状的、模糊不清的腿部不适
45 长时间的保持睡眠状态，无法获得“足够好” 的睡眠，机体不能充分地恢复精力以应对第二 天的生活、工作和学习需要。虽然有很多情 况，比如精神因素、心理因素等都可能会导致 失眠的发生，但越来越多的证据表明，失眠可 能只是一种自然发生的现象。很多患有失眠症 的患者其实并没有任何精神问题或心理问题。 不过有证据表明，如果失眠症不给予治疗，有 可能会导致其它精神疾病，比如抑郁或精神性 滥用药物等情况。重要的是，失眠与精神疾病 之间是一种双向互动的关系，比如抑郁会导致 失眠，同时失眠也会导致抑郁。 现在有证据显示，失眠可能就是一种持 续的过度觉醒状态。通过客观的日间打盹研究 发现，失眠症患者在白天打盹的时间并不比正 常人群多。不过，失眠症患者的24小时代谢 率要比普通人群高。人们一直以来都认为，慢 性失眠症患者可能就是因为过度觉醒紊乱导致 他们出现白天的种种症状，以及夜间睡眠质 量低下。失眠症患者体内平均促肾上腺皮质激 素（ACTH）水平和皮质醇水平都较正常人为 高。我们通过脑电图（EEG）功率谱研究发现 失眠症患者的觉醒水平较正常人为高，该发现 有助于我们了解为什么失眠症患者难以入睡的 原因。神经影像学研究也有助于我们认识隐藏 在失眠表象背后的生理紊乱机制。 对 失 眠 症 患 者 给 予 行 为 疗 法 治 疗 （Behavioural treatment，主要包括教育患 者养成良好的睡眠习惯、学习放松技巧、采 用认识疗法、刺激控制、控制睡眠以及光疗 等）效果非常明显，但是治疗需要的时间很 长。现在，我们又有了很多药物可供选择。 不过非处方药的效果还不是十分确定。通常 来说，用于治疗抑郁症的药物都会被用来治 疗失眠症，但是我们并没有明显的证据显示 抗抑郁药物能够用来治疗与抑郁无关的失眠 症。目前，只有两类药物被批准用于治疗失眠 症，这两类药物分别是传统的地西泮类药物 （benzodiazepines）和新型的非地西泮类药 物（non-benzodiazepines）。我们过去都过 高估计了地西泮类药物在治疗失眠症方面的耐 药性、药物滥用和依赖上瘾的风险。将药物疗 法与行为疗法相结合会是一个非常有效的治疗 失眠症的好方法。我们也可以放心使用传统的 地西泮类药物，在长达3周多的治疗期间里， 传统的地西泮类药物都是安全、有效的。 现在有很多人热衷于使用褪黑激素来帮 助人们入睡。褪黑激素是一种由人体松果体分 泌的激素，它的分泌受昼夜节律的控制。虽 然我们一直都认为褪黑激素是一种“睡眠激 素”，但它实际上是一种“黑暗激素”，因为 不论是白天活动的动物还是夜间活动的动物， 它们体内的褪黑激素都只在夜间分泌。因此， 褪黑激素对睡眠的作用并不是一成不变的。在 某些情况下褪黑激素可能能起到促进睡眠的作 用，比如对于体内褪黑激素水平较低的老年失 眠症患者的疗效就比较好，不过有一大部分失 眠症患者使用褪黑激素产品是无效的。目前， 是否能将褪黑激素作为治疗失眠症的常规用 药还需要进行进一步论证。褪黑激素激动剂 （Melatonin agonist）被认为具有帮助睡眠的 作用。 我们现在了解到了一些在失眠症发病机理 中的神经生理学因素，以及治疗失眠症的镇静 催眠类药物的药理学作用机制，这些知识对于 我们诊断并治疗失眠症来说都具有非常重要的 价值。对失眠现象进行神经学方面的进一步研 究将对觉醒-睡眠模式和大脑功能的研究起到 进一步的推动作用。那些表现出过度觉醒症状 的失眠症患者是长期使用镇静催眠类药物的理 想试验对象。最近新发现的一些与觉醒-睡眠 过程有关的神经递质和神经肽有望可以制成选 择性更强的新型促睡眠药物。 2.1 不宁腿综合症 不宁腿综合症（Restless legs syndrome, RLS）是导致严重失眠症最为常见的一个病 因。不宁腿综合症是一种神经感觉运动紊乱综 合症，在普通人群中的发病率约为5%~15%。 最初我们将难以言状的、模糊不清的腿部不适
生命奥秘www.lifeomics.com 感定义为不宁腿综合症。这种腿部不适感经常( benzodiazepines)、阿片类药物和抗惊厥 出现在患者不活动的时候,尤其是在夜晚入睡类药物等等。其中多巴胺类的抗帕金森综合征 时。这种不适的感觉很难用麻木感、麻刺感或类药物的疗效尤其好。如果进一步研究多巴胺 疼痛感等常规的词汇来描述,患者通常都会用与中枢神经系统铁代谢之间的关系有可能会获 诸如拉拽感、灼热感、牵引感、蚁爬感、闪烁得巨大的发现。 感和倦怠感等比较少见的感觉对医生进行病情 绍,这说明不周综合者的种不适感3.昼夜节律紊乱 双腿,这种不适感就会减轻很多。因此,患者 地球上大部分的生物普遍都按照昼夜节 会用很多方法来缓解不适,比如踱步、跺脚、律进行生活,这种昼夜节律是由地球的光照周 摩擦双腿、按压双腿、洗热水澡、涂擦药膏以期决定的。植物、动物、甚至单细胞生物等在 及热敷双腿等等。虽然这些方法当时很有效,代谢活性、运动、进食以及其它各种活动中都 但是如果患者躺下回到床上准备入睡时,这些表现出了昼夜节律性。我们在盲人志愿者中对 不适感马上又会“卷士重来”。这种让人坐立光照周期对人类生物钟影响的重要性进行了研 不安的感觉具有一定的昼夜节律性,一般多见究。受试者中有13的人处于自然环境中;13 于午夜时分至凌晨4点之间。除了不宁腿综合的人处于非自然环境中,但是该环境的周期仍 症之外,出现频率最高的症状就是因不宁腿综然是24小时:另外13的人处于周期超过24小 合症所导致的抑郁和焦虑烦躁情绪。 时的环境中 最近的研究发现了一个基因位点,该基因 人们昼夜节律紊乱之后最先出现的症状就 可能能够解释为何不宁腿综合症具有家族遗传是在本该睡着的时候无法入睡,不过一旦睡着 倾向。不宁腿综合症多见于怀孕妇女、血液透之后,睡眠质量就和正常情况下没有区别了, 析患者、腹膜透析患者以及缺铁性贫血患者。只是睡眠时间会不同。导致这种情况发生的原 由于不宁腿综合症与上述红细胞铁代谢异常之因是因为昼夜节律被打乱之后,人们的生物钟 间的联系让我们发现了不宁腿综合症与中枢神却还不能及时做出相应的调整来适应新的地球 经系统内铁代谢异常之间的关系。最近,又有物理学环境。这种觉醒睡眠周期紊乱情况可 人使用精细的功能神经成像技术发现丘脑、红以分为两大类,即由于人体生物钟自身机能失 核和脑干等部位都与不宁腿综合症患者腿部周调导致的原发性紊乱和由于环境因素影响了生 期性的活动有关。有人用PET方法发现与尾状物钟功能而导致的继发性紊乱。时差综合征和 核和壳核相结合的多巴胺2明显减少。我们还轮班等情况下发生的觉醒睡眠紊乱都属于继 通过经颅的磁力刺激试验发现了导致不宁腿综发性紊乱,这些致病原因通过简单的问诊很快 合症的大脑皮质下起源部位。 就能确定。相比之下,原发性觉醒-睡眠紊乱 研究发现,不宁腿综合症患者对于针刺刺就比较难以诊断,因为它会呈现出很多其它类 激具有持续的敏感性,但是对于轻微的触碰刺型的睡眠紊乱疾病,比如睡眠过度、失眠、镇 激则不具有这种持续的敏感性,这从一个侧面静催眠类药物或兴奋剂类药物成瘾以及其它 展现了不宁腿综合症的感觉通路情况,同时也些精神症状。 能够解释,为什么使用阿片类制剂( opiate) 到目前为止,也只有科研领域的工作人员 治疗不宁腿综合症能够有效 才对昼夜节律紊乱现象表现出兴趣,因为我们 大部分不宁腿综合症患者使用药物一直都还没有发现有效的治疗方法。不过令人 治疗都能取得很好的疗效,这些药物包括高兴的是,现在终于取得了突破,我们现在有 抗帕金森综合征类药物、苯二氮卓类药物
生命奥秘 www.lifeomics.com 46 感定义为不宁腿综合症。这种腿部不适感经常 出现在患者不活动的时候，尤其是在夜晚入睡 时。这种不适的感觉很难用麻木感、麻刺感或 疼痛感等常规的词汇来描述，患者通常都会用 诸如拉拽感、灼热感、牵引感、蚁爬感、闪烁 感和倦怠感等比较少见的感觉对医生进行病情 介绍，这说明不宁腿综合症患者的种种不适感 都是普通人难以体会到的。如果患者活动一下 双腿，这种不适感就会减轻很多。因此，患者 会用很多方法来缓解不适，比如踱步、跺脚、 摩擦双腿、按压双腿、洗热水澡、涂擦药膏以 及热敷双腿等等。虽然这些方法当时很有效， 但是如果患者躺下回到床上准备入睡时，这些 不适感马上又会“卷土重来”。这种让人坐立 不安的感觉具有一定的昼夜节律性，一般多见 于午夜时分至凌晨4点之间。除了不宁腿综合 症之外，出现频率最高的症状就是因不宁腿综 合症所导致的抑郁和焦虑烦躁情绪。 最近的研究发现了一个基因位点，该基因 可能能够解释为何不宁腿综合症具有家族遗传 倾向。不宁腿综合症多见于怀孕妇女、血液透 析患者、腹膜透析患者以及缺铁性贫血患者。 由于不宁腿综合症与上述红细胞铁代谢异常之 间的联系让我们发现了不宁腿综合症与中枢神 经系统内铁代谢异常之间的关系。最近，又有 人使用精细的功能神经成像技术发现丘脑、红 核和脑干等部位都与不宁腿综合症患者腿部周 期性的活动有关。有人用PET方法发现与尾状 核和壳核相结合的多巴胺2明显减少。我们还 通过经颅的磁力刺激试验发现了导致不宁腿综 合症的大脑皮质下起源部位。 研究发现，不宁腿综合症患者对于针刺刺 激具有持续的敏感性，但是对于轻微的触碰刺 激则不具有这种持续的敏感性，这从一个侧面 展现了不宁腿综合症的感觉通路情况，同时也 能够解释，为什么使用阿片类制剂（opiate） 治疗不宁腿综合症能够有效。 大 部 分 不 宁 腿 综 合 症 患 者 使 用 药 物 治疗都能取得很好的疗效，这些药物包括 抗帕金森综合征类药物、苯二氮卓类药物 （benzodiazepines）、阿片类药物和抗惊厥 类药物等等。其中多巴胺类的抗帕金森综合征 类药物的疗效尤其好。如果进一步研究多巴胺 与中枢神经系统铁代谢之间的关系有可能会获 得巨大的发现。 3. 昼夜节律紊乱 地球上大部分的生物普遍都按照昼夜节 律进行生活，这种昼夜节律是由地球的光照周 期决定的。植物、动物、甚至单细胞生物等在 代谢活性、运动、进食以及其它各种活动中都 表现出了昼夜节律性。我们在盲人志愿者中对 光照周期对人类生物钟影响的重要性进行了研 究。受试者中有1/3的人处于自然环境中；1/3 的人处于非自然环境中，但是该环境的周期仍 然是24小时；另外1/3的人处于周期超过24小 时的环境中。 人们昼夜节律紊乱之后最先出现的症状就 是在本该睡着的时候无法入睡，不过一旦睡着 之后，睡眠质量就和正常情况下没有区别了， 只是睡眠时间会不同。导致这种情况发生的原 因是因为昼夜节律被打乱之后，人们的生物钟 却还不能及时做出相应的调整来适应新的地球 物理学环境。这种觉醒-睡眠周期紊乱情况可 以分为两大类，即由于人体生物钟自身机能失 调导致的原发性紊乱和由于环境因素影响了生 物钟功能而导致的继发性紊乱。时差综合征和 轮班等情况下发生的觉醒-睡眠紊乱都属于继 发性紊乱，这些致病原因通过简单的问诊很快 就能确定。相比之下，原发性觉醒-睡眠紊乱 就比较难以诊断，因为它会呈现出很多其它类 型的睡眠紊乱疾病，比如睡眠过度、失眠、镇 静催眠类药物或兴奋剂类药物成瘾以及其它一 些精神症状。 到目前为止，也只有科研领域的工作人员 才对昼夜节律紊乱现象表现出兴趣，因为我们 一直都还没有发现有效的治疗方法。不过令人 高兴的是，现在终于取得了突破，我们现在有
了更准确的诊断方法和更有效的治疗措施来帮2点之后才睡觉,但是到了早上8点该上课的时 助那些长期遭受昼夜节律紊乱困扰的人们。目候又都起不来,这就是一个明证。即使早上起 前最主要的治疗措施是时间疗法和光照疗法。来了,在课堂上仍然也会打盹。不过如果让这 除此之外,也出现了一些新型的药物。 些学生们睡到自然醒,他们就会非常精神, 所谓时间疗法就是让患者在一段“自由时整天再也不会打盹了。面对这种患者,时间疗 间”里按照既定的睡眠时间表来安排睡眠。患法、光照疗法和药物疗法相结合可能会奏效。 者每天入睡的时间都要提前或推后几个小时,不过让人遗憾的是治疗不能中断,一旦治疗中 睡眠的时间也必须严格按照既定的时间表来执断,患者的生物钟又会“变慢” 行,直至最后能将入睡时间调整到预定的时间 3.2睡眠时相提前综合征 点,同时,也能保证预定的睡眠时间。用这种 疗法需要患者进行一段时间(若干天)的持续 患有睡眠时相提前综合征疾病 治疗,而且必须保证治疗室足够的安静与黑( Advanced sleep- phase syndrome,ASPs) 暗,否则无法在白天进行治疗。 的患者刚好与患有睡眠相位后移症候群疾病的 所谓光照疗法就是让患者处于光亮环境患者相反,他们睡得比普通人早,醒的也比普 中,按照既定的时间和周期(该周期是依照人通人早,入睡和醒来都比普通人提前了好几个 体觉醒-睡眠节律而设计的)进行光照治疗,小时。这些患者在大家都还没有睡着的时候表 该方法对调节患者的生物钟比较有效。非常适现的好像患了睡眠过度症,而大家都已经睡着 合用于治疗昼夜节律失调的患者。光照疗法的时,他们又好像患上了失眠症。这些患者因为 治疗时间和周期视每名患者个人情况的不同而要睡觉,所以夜间都无法进行什么活动。而他 有所差异。在实施治疗时,患者坐在离光源一们在凌晨醒来的表现又经常被误诊为抑郁症的 定距离的地方,这段距离能保证患者接收到表现。在夜晚给予这些患者一定时间的光照疗 2500勒克司(ux)的光照射量。光照疗法调节法有助于推迟他们的生物钟。 人体昼夜节律的能力视光照的强度、波长、光 其它发病率不那么高的昼夜节律紊乱还包 照进行的时间以及照射时间长度等因素而定。括非24小时的觉醒睡眠模式和不规律的觉醒 经过光照疗法治疗之后,一旦达到了预期的目睡眠模式等 的,比如患者能够获得足够的睡眠时间之后, 现在我们已经发现了与上述睡眠相位后移 还必须继续维持治疗。有关光照疗法,我们症候群和睡眠时相提前综合征相关的基因,这 在临床工作中还有很多地方不明白,需要继续说明这两种疾病也都具有先天遗传的倾向 研究、探索,以便更好地掌握该疗法的各种变 我们管那些能够调节人体生物节律的药 量,让光照疗法能够尽最大限度地帮助患者。物叫做时相药( chronobiotics)·其中最有前 途的药物就是褪黑素。褪黑素是由人松果体 3.1睡眠相位后移症候群 分泌的,而且它的分泌是受人体觉醒-睡眠调 患有睡眠相位后移症候群疾病( Delayed控的,并且与皮质激素分泌的昼夜节律相关 eep syndrome,DsPs)的患者表现为睡得比我们可以根据褪黑素的分泌情况来间接了解人 普通人晩,同时起得也比普通人晚。他们都无体的睡眠情况。褪黑素很有可能在人体生物节 法在普通人的入睡时间睡着。我们可以将这种律控制中起到非常重要的作用。因为有证据显 疾病理解为该入睡时患有失眠症,而该醒来时示,使用外源性褪黑素可以改变人体的生物节 又患有睡眠过度症。睡眠相位后移症候群是最律。 为常见的一种原发性昼夜节律紊乱性疾病,患 昼夜节律紊乱现象非常常见,它可能会给 者患上此病可能有部分原因是因为不断增多的我们的生活学习和工作造成很大的影响,因此 夜间工作和生活等。比如大学生都习惯在临晨我们亟需疗效确切的时相药物。 47
47 了更准确的诊断方法和更有效的治疗措施来帮 助那些长期遭受昼夜节律紊乱困扰的人们。目 前最主要的治疗措施是时间疗法和光照疗法。 除此之外，也出现了一些新型的药物。 所谓时间疗法就是让患者在一段“自由时 间”里按照既定的睡眠时间表来安排睡眠。患 者每天入睡的时间都要提前或推后几个小时， 睡眠的时间也必须严格按照既定的时间表来执 行，直至最后能将入睡时间调整到预定的时间 点，同时，也能保证预定的睡眠时间。用这种 疗法需要患者进行一段时间（若干天）的持续 治疗，而且必须保证治疗室足够的安静与黑 暗，否则无法在白天进行治疗。 所谓光照疗法就是让患者处于光亮环境 中，按照既定的时间和周期（该周期是依照人 体觉醒-睡眠节律而设计的）进行光照治疗， 该方法对调节患者的生物钟比较有效。非常适 合用于治疗昼夜节律失调的患者。光照疗法的 治疗时间和周期视每名患者个人情况的不同而 有所差异。在实施治疗时，患者坐在离光源一 定距离的地方，这段距离能保证患者接收到 2500勒克司（lux）的光照射量。光照疗法调节 人体昼夜节律的能力视光照的强度、波长、光 照进行的时间以及照射时间长度等因素而定。 经过光照疗法治疗之后，一旦达到了预期的目 的，比如患者能够获得足够的睡眠时间之后， 还必须继续维持治疗。有关光照疗法，我们 在临床工作中还有很多地方不明白，需要继续 研究、探索，以便更好地掌握该疗法的各种变 量，让光照疗法能够尽最大限度地帮助患者。 3.1 睡眠相位后移症候群 患有睡眠相位后移症候群疾病（Delayed sleep syndrome,DSPS）的患者表现为睡得比 普通人晚，同时起得也比普通人晚。他们都无 法在普通人的入睡时间睡着。我们可以将这种 疾病理解为该入睡时患有失眠症，而该醒来时 又患有睡眠过度症。睡眠相位后移症候群是最 为常见的一种原发性昼夜节律紊乱性疾病，患 者患上此病可能有部分原因是因为不断增多的 夜间工作和生活等。比如大学生都习惯在临晨 2点之后才睡觉，但是到了早上8点该上课的时 候又都起不来，这就是一个明证。即使早上起 来了，在课堂上仍然也会打盹。不过如果让这 些学生们睡到自然醒，他们就会非常精神，一 整天再也不会打盹了。面对这种患者，时间疗 法、光照疗法和药物疗法相结合可能会奏效。 不过让人遗憾的是治疗不能中断，一旦治疗中 断，患者的生物钟又会“变慢”。 3.2 睡眠时相提前综合征 患 有 睡 眠 时 相 提 前 综 合 征 疾 病 （Advanced sleep-phase syndrome,ASPS） 的患者刚好与患有睡眠相位后移症候群疾病的 患者相反，他们睡得比普通人早，醒的也比普 通人早，入睡和醒来都比普通人提前了好几个 小时。这些患者在大家都还没有睡着的时候表 现的好像患了睡眠过度症，而大家都已经睡着 时，他们又好像患上了失眠症。这些患者因为 要睡觉，所以夜间都无法进行什么活动。而他 们在凌晨醒来的表现又经常被误诊为抑郁症的 表现。在夜晚给予这些患者一定时间的光照疗 法有助于推迟他们的生物钟。 其它发病率不那么高的昼夜节律紊乱还包 括非24小时的觉醒-睡眠模式和不规律的觉醒- 睡眠模式等。 现在我们已经发现了与上述睡眠相位后移 症候群和睡眠时相提前综合征相关的基因，这 说明这两种疾病也都具有先天遗传的倾向。 我们管那些能够调节人体生物节律的药 物叫做时相药（chronobiotics）。其中最有前 途的药物就是褪黑素。褪黑素是由人松果体 分泌的，而且它的分泌是受人体觉醒-睡眠调 控的，并且与皮质激素分泌的昼夜节律相关。 我们可以根据褪黑素的分泌情况来间接了解人 体的睡眠情况。褪黑素很有可能在人体生物节 律控制中起到非常重要的作用。因为有证据显 示，使用外源性褪黑素可以改变人体的生物节 律。 昼夜节律紊乱现象非常常见，它可能会给 我们的生活学习和工作造成很大的影响，因此 我们亟需疗效确切的时相药物
生命奥秘www.lifeomics.com 异态睡眠 异态睡眠患者会在睡眠过程中出现令人不愉快的或者非本人意愿的行为,或 者会经历一些只在睡眠过程中才会体验到的情况。一开始,人们只是把这些异态睡 眠的种种表现理解为单独的一个个现象或症状,因此经常会将异态睡眠患者误诊为 精神病患者。不过现在我们已经清楚,异态睡眠不是一种症状,而是涵盖了很多种 各不相同的睡眠紊乱情况的疾病,这些疾病中有很大一部分都是能够得到彻底诊治 的。最常见的异态睡眠疾病是一种睡眠状态分离型疾病,即患者在睡眠状态下可以 同时混杂觉醒状态和NREM睡眠状态,此时患者表现为唤醒障碍,例如梦游症或夜 惊症:还可以同时混杂觉醒状态和REM睡眠状态,即REM睡眠行为紊乱。异态睡 眠症会导致“惊人的”临床表现,这些临床表现都是大脑在各个睡眠状态之间“重 组”时发生的,因此这些临床表现也都主要发生在各个睡眠状态互相转换的时候。 考虑到人体神经网络的庞杂性,考虑到存在数量众多的神经递质以及其它与 睡眠状态相关的各种物质,考虑到在觉醒-睡眠周期中各种睡眠状态之间会经常进 行转换,我们很难相信,人体居然能在睡眠状态调控过程中极少出错。除了睡眠状 态分离(即两种状态互相重叠甚至同时出现)所表现出的症状之外,可能还存在其 它的潜在生理学现象,这些现象一起导致患者在睡眠过程中出现种种复杂的行为 这些生理学现象包括在睡眠过程中运动中枢系统激活现象;睡眠惯性现象,即患者 从睡眠状态被唤醒转换至觉醒状态时会有一段不淸醒的时间,此时患者缺乏定向能 力:还有睡眠状态不稳现象,即患者在睡眠与觉醒状态之间不停转换的现象 异态睡眠通常都是由于睡眠状态混杂所致,这也说明觉醒状态和睡眠状态并不 相互完全分割的两种状态,同时证明睡眠并不是一种全脑现象 4.1NREM睡眠期异态睡眠 对于NREM睡眠期异态睡眠患者来说给人印象最深刻的,同时也是最常见的 症状就是他们的唤醒机制紊乱,往往会在NREM睡眠期(即第Ⅲ期和第Ⅳ期睡眠) 醒来,因此也就经常在睡眠过程的头1/3时间段醒来,但绝少在打盹时容易醒来。 图2图示梦游症。一名 NREM睡眠期异态睡眠多见于儿童,随着年龄的增长,发病情况会逐渐减少。 年龄为23岁的年轻 唤醒机制紊乱可以由发热性疾病、饮酒、缺乏睡眠、体力活动、情绪问题或者 性梦游的全过程。包括 她从躺下进入深睡状态 药物等多种因素导致。不过上述这些因素只能是起到诱因的作用,它们可以诱使易 (NREM睡眠期)到醒 感人群发病,而不是直接的致病原因。如果到了青春期甚至成年之后仍然有NREM 来、站起、下床走动直 至回床睡觉的全过程 异态睡眠的症状,经常就会被误诊为精神疾病。对患者进行仔细的临床检查和诊断 是可以区分出到底是精神问题还是心理问题的 唤醒机制障碍包括觉醒混淆、梦游、夜惊等等。还有一些患者会在睡着后进食 或者睡着后进行性行为。 4.1.1觉醒混淆 我们经常看到小孩子出现觉醒混淆现象,具体表现为在床上活动,有时还会表 现出无法控制的大哭大闹。睡眠性酩酊状态也是一种觉醒混淆。觉醒混淆在成年人 中的发生率大约为4% 4.1.2梦游症 梦游症多见于儿童,发病率为1%~17%,集中见于11岁~12岁年龄段,在成年 人中的发生率为4%,远高于我们通常所认为的发生率。梦游过程既可以平静,也 可以激动,表现的复杂程度与持续时间也都不尽相同(图2)
生命奥秘 www.lifeomics.com 48 4. 异态睡眠 异态睡眠患者会在睡眠过程中出现令人不愉快的或者非本人意愿的行为，或 者会经历一些只在睡眠过程中才会体验到的情况。一开始，人们只是把这些异态睡 眠的种种表现理解为单独的一个个现象或症状，因此经常会将异态睡眠患者误诊为 精神病患者。不过现在我们已经清楚，异态睡眠不是一种症状，而是涵盖了很多种 各不相同的睡眠紊乱情况的疾病，这些疾病中有很大一部分都是能够得到彻底诊治 的。最常见的异态睡眠疾病是一种睡眠状态分离型疾病，即患者在睡眠状态下可以 同时混杂觉醒状态和NREM睡眠状态，此时患者表现为唤醒障碍，例如梦游症或夜 惊症；还可以同时混杂觉醒状态和REM睡眠状态，即REM睡眠行为紊乱。异态睡 眠症会导致“惊人的”临床表现，这些临床表现都是大脑在各个睡眠状态之间“重 组”时发生的，因此这些临床表现也都主要发生在各个睡眠状态互相转换的时候。 考虑到人体神经网络的庞杂性，考虑到存在数量众多的神经递质以及其它与 睡眠状态相关的各种物质，考虑到在觉醒-睡眠周期中各种睡眠状态之间会经常进 行转换，我们很难相信，人体居然能在睡眠状态调控过程中极少出错。除了睡眠状 态分离（即两种状态互相重叠甚至同时出现）所表现出的症状之外，可能还存在其 它的潜在生理学现象，这些现象一起导致患者在睡眠过程中出现种种复杂的行为。 这些生理学现象包括在睡眠过程中运动中枢系统激活现象；睡眠惯性现象，即患者 从睡眠状态被唤醒转换至觉醒状态时会有一段不清醒的时间，此时患者缺乏定向能 力；还有睡眠状态不稳现象，即患者在睡眠与觉醒状态之间不停转换的现象。 异态睡眠通常都是由于睡眠状态混杂所致，这也说明觉醒状态和睡眠状态并不 是相互完全分割的两种状态，同时证明睡眠并不是一种全脑现象。 4.1 NREM睡眠期异态睡眠 对于NREM睡眠期异态睡眠患者来说给人印象最深刻的，同时也是最常见的 症状就是他们的唤醒机制紊乱，往往会在NREM睡眠期（即第III期和第IV期睡眠） 醒来，因此也就经常在睡眠过程的头1/3时间段醒来，但绝少在打盹时容易醒来。 NREM睡眠期异态睡眠多见于儿童，随着年龄的增长，发病情况会逐渐减少。 唤醒机制紊乱可以由发热性疾病、饮酒、缺乏睡眠、体力活动、情绪问题或者 药物等多种因素导致。不过上述这些因素只能是起到诱因的作用，它们可以诱使易 感人群发病，而不是直接的致病原因。如果到了青春期甚至成年之后仍然有NREM 异态睡眠的症状，经常就会被误诊为精神疾病。对患者进行仔细的临床检查和诊断 是可以区分出到底是精神问题还是心理问题的。 唤醒机制障碍包括觉醒混淆、梦游、夜惊等等。还有一些患者会在睡着后进食 或者睡着后进行性行为。 4.1.1 觉醒混淆 我们经常看到小孩子出现觉醒混淆现象，具体表现为在床上活动，有时还会表 现出无法控制的大哭大闹。睡眠性酩酊状态也是一种觉醒混淆。觉醒混淆在成年人 中的发生率大约为4%。 4.1.2 梦游症 梦游症多见于儿童，发病率为1%~17%，集中见于11岁~12岁年龄段，在成年 人中的发生率为4%，远高于我们通常所认为的发生率。梦游过程既可以平静，也 可以激动，表现的复杂程度与持续时间也都不尽相同（图2）。 图2 图示梦游症。一名 年 龄 为 2 3 岁 的 年 轻 女 性梦游的全过程。包括 她从躺下进入深睡状态 （NREM睡眠期）到醒 来、站起、下床走动直 至回床睡觉的全过程
4.1.3夜惊症 夜惊症是最为戏剧性的一种唤醒障碍。通常一开始会发出令人毛骨悚然的尖叫,患者表 现出极度恐慌,随后会不断地重复某种动作,比如敲打墙壁、在卧室里四处奔跑或者跑出卧 室,患者可能会因此受到身体伤害。夜惊症最典型的特点就是患者无法被安抚,任何安抚的企 图都不会奏效,而且有可能会加重患者的病情。通常情况下患者事后完全记不起自己干过什 么,不过也有部分患者会记起部分情况。夜惊症患者这种内在的自我唤醒状态和外在的无法 唤醒状态形成了一种矛盾。和梦游症一样,夜惊症在成人中的发病率也远高于我们一般所预 期的,达到了3%。虽然在大多数情况下夜惊症的行为都不太暴力,但是还是会有暴力行为出 现的可能(图3)。这会给自身、他人乃至周围环境造成伤害。对夜惊症可以采用再抚慰疗法 ( reassurance)、行为疗法或药物疗法 图3图示睡惊症的全过程。一24岁男性患者长期遭受严重的睡惊症困扰,而且病情不断加重。在录像 中我们可以看到患者突然从慢波NREM睡眠期中醒来,没有任何预兆。这就是一种典型的睡惊症的表 4.2REM睡眠期异态睡眠 被研究得最充分,也是最常见的一种REM睡眠期异态睡眠是REM期睡眠行为紊乱症 (RBD),也叫做发梦期睡眠行为紊乱症。患有RBD的患者不会表现出躯体肌张力下降这 REM睡眠期的特征,因此患者在做梦时也会做出相应的动作,有时暴力性的动作会导致严重的 后果(图4)。图5展现的是患有RBD的患者在REM睡眠期里出现了躯体活动。 显 图4REM睡眠期行为紊乱。图中所示的是以老年男性RBD患者的睡眠录像节选画面。他在REM睡眠期 梦到了厮打场面,因此做出了击打动作 到日前为止,所有有报道的RBD病例的临床特征都惊人地相似。最常见的症状就是做梦 的同时伴有肢体动作。这些肢体动作会致人受伤,比如形成瘀斑、撕裂伤甚至骨折等等。有些 患者会采取一些自我保护措施,比如将自己绑在床上,使用睡袋,或者睡在只有一个床垫的空 屋子里等等。RBD患者这种能致自己或同床夫妻受伤的特性引起了法医学家的兴趣和关注。据 统计,RBD患者有两项明显的统计学特征。第一,RBD患者几乎都是男性,男性患者占比高达 90%;第二,发病年龄多在50岁之后。慢性RBD患者通常都会先表现出长时间的前驱症状。人
49 4.1.3 夜惊症 夜惊症是最为戏剧性的一种唤醒障碍。通常一开始会发出令人毛骨悚然的尖叫，患者表 现出极度恐慌，随后会不断地重复某种动作，比如敲打墙壁、在卧室里四处奔跑或者跑出卧 室，患者可能会因此受到身体伤害。夜惊症最典型的特点就是患者无法被安抚，任何安抚的企 图都不会奏效，而且有可能会加重患者的病情。通常情况下患者事后完全记不起自己干过什 么，不过也有部分患者会记起部分情况。夜惊症患者这种内在的自我唤醒状态和外在的无法 唤醒状态形成了一种矛盾。和梦游症一样，夜惊症在成人中的发病率也远高于我们一般所预 期的，达到了3%。虽然在大多数情况下夜惊症的行为都不太暴力，但是还是会有暴力行为出 现的可能（图3）。这会给自身、他人乃至周围环境造成伤害。对夜惊症可以采用再抚慰疗法 （reassurance）、行为疗法或药物疗法。 图3 图示睡惊症的全过程。一24岁男性患者长期遭受严重的睡惊症困扰，而且病情不断加重。在录像 中我们可以看到患者突然从慢波NREM睡眠期中醒来，没有任何预兆。这就是一种典型的睡惊症的表 现。 图4 REM睡眠期行为紊乱。图中所示的是以老年男性RBD患者的睡眠录像节选画面。他在REM睡眠期 梦到了厮打场面，因此做出了击打动作。 4.2 REM睡眠期异态睡眠 被研究得最充分，也是最常见的一种REM睡眠期异态睡眠是REM期睡眠行为紊乱症 （RBD），也叫做发梦期睡眠行为紊乱症。患有RBD的患者不会表现出躯体肌张力下降这一 REM睡眠期的特征，因此患者在做梦时也会做出相应的动作，有时暴力性的动作会导致严重的 后果（图4）。图5展现的是患有RBD的患者在REM睡眠期里出现了躯体活动。 到目前为止，所有有报道的RBD病例的临床特征都惊人地相似。最常见的症状就是做梦 的同时伴有肢体动作。这些肢体动作会致人受伤，比如形成瘀斑、撕裂伤甚至骨折等等。有些 患者会采取一些自我保护措施，比如将自己绑在床上，使用睡袋，或者睡在只有一个床垫的空 屋子里等等。RBD患者这种能致自己或同床夫妻受伤的特性引起了法医学家的兴趣和关注。据 统计，RBD患者有两项明显的统计学特征。第一，RBD患者几乎都是男性，男性患者占比高达 90%；第二，发病年龄多在50岁之后。慢性RBD患者通常都会先表现出长时间的前驱症状。人
生命奧秘 类RBD病情可以分为急性RBD和慢性RBD两种类型。急性RBD通常都是由于某些药物的副作用 所致,这些药物中大部分都是抗抑郁药物,尤其是特异性5-羟色胺重摄取抑制剂( SSRIs)致急 性RBD的副作用最强。 电极位置 左眼+AN 州 眼球快速运动 右眼 左侧中央脑电图N一个 右侧中央脑电图 wH"wwww 颏下肌动图 手部肌电图 肌肉颤搐和身体运动情况 腿部肌电图 心电图 图5RBD患者在REM睡眠期人体肌张力未消失。注意图中REM睡眠期中明显的肌肉活动和身体活动信 号,此时经常伴有随意肌麻痹现象。 慢性RBD则既可以是原发性疾病,也可以继发于其它神经系统疾病。慢性RBD最引人注 意的地方是它与神经变性疾病的关系。尤其是与共核蛋白病( synucleinopathies),例如帕金 森氏病( Parkinson' s disease)、多系统萎缩( multiple system atrophy)和莱维小体病痴杲 ( dementia with Lewy body disease)等疾病的关系最为密切。 RBD疾病可能只是上述这些疾病的首发症状,在RBD发病10年之后,上述这些神经变性 疾病才会陆续表露出来。因为我们对RBD患者进行了跟踪调查,因此发现其中很多患者后来都 患上了神经变性疾病。有人建议应该将原发性RBD一词改为隐源性( cryptogenic)RBD。由于 RBD与神经变性疾病之间具有这种联系,因此有人借助神经系统成像和脑血流量等研究手段来 研究RBD疾病。这种结合了临床表现与神经成像技术的研究方法毫无疑问会让我们对人体大脑 功能和睡眠觉醒机制有更深入的了解。RBD能预示将来患上帕金森氏病的风险,因此我们就应 该发现RBD后及早应用能预防帕金森氏病的神经保护药物。发作性睡眠和RBD都是因为睡眠状 态界限紊乱造成的,因此同时患有这两种疾病的人数比较多也就不奇怪了。同时用于治疗发作 性睡眠患者猝倒的药物,比如抗抑郁药物、SSRl类药物、单胺氧化抑制剂等药物都会诱发或加 重RBD病情。 幸运的是,苯二氮卓类药物氯硝西泮( clonazepam)治疗RBD的疗效非常好。不过其中的 作用机制我们暂时还不清楚。 普通正常人群有时也会经历一些稀奇古怪的睡眠相关事件,不过我们通常都不会对这些事 件进行进一步的关注。但我们应该对那些睡眠中发生的肢体活动,尤其是暴力性肢体活动给予 足够的关注。这些肢体行为可能会具有法医价值
生命奥秘 www.lifeomics.com 50 图5 RBD患者在REM睡眠期人体肌张力未消失。注意图中REM睡眠期中明显的肌肉活动和身体活动信 号，此时经常伴有随意肌麻痹现象。 类RBD病情可以分为急性RBD和慢性RBD两种类型。急性RBD通常都是由于某些药物的副作用 所致，这些药物中大部分都是抗抑郁药物，尤其是特异性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）致急 性RBD的副作用最强。 慢性RBD则既可以是原发性疾病，也可以继发于其它神经系统疾病。慢性RBD最引人注 意的地方是它与神经变性疾病的关系。尤其是与共核蛋白病（synucleinopathies），例如帕金 森氏病（Parkinson’s disease）、多系统萎缩（multiple system atrophy）和莱维小体病痴呆 （dementia with Lewy body disease）等疾病的关系最为密切。 RBD疾病可能只是上述这些疾病的首发症状，在RBD发病10年之后，上述这些神经变性 疾病才会陆续表露出来。因为我们对RBD患者进行了跟踪调查，因此发现其中很多患者后来都 患上了神经变性疾病。有人建议应该将原发性RBD一词改为隐源性（cryptogenic）RBD。由于 RBD与神经变性疾病之间具有这种联系，因此有人借助神经系统成像和脑血流量等研究手段来 研究RBD疾病。这种结合了临床表现与神经成像技术的研究方法毫无疑问会让我们对人体大脑 功能和睡眠觉醒机制有更深入的了解。RBD能预示将来患上帕金森氏病的风险，因此我们就应 该发现RBD后及早应用能预防帕金森氏病的神经保护药物。发作性睡眠和RBD都是因为睡眠状 态界限紊乱造成的，因此同时患有这两种疾病的人数比较多也就不奇怪了。同时用于治疗发作 性睡眠患者猝倒的药物，比如抗抑郁药物、SSRI类药物、单胺氧化抑制剂等药物都会诱发或加 重RBD病情。 幸运的是，苯二氮卓类药物氯硝西泮（clonazepam）治疗RBD的疗效非常好。不过其中的 作用机制我们暂时还不清楚。 普通正常人群有时也会经历一些稀奇古怪的睡眠相关事件，不过我们通常都不会对这些事 件进行进一步的关注。但我们应该对那些睡眠中发生的肢体活动，尤其是暴力性肢体活动给予 足够的关注。这些肢体行为可能会具有法医价值