济宁医学院学报208年6月第41卷第3期 J Jining Med Univ,Jun2018,Vol.41,No.3 DOI:10.3969/j.isn.1000-9760.2018.03.013 Apelin-36研究进展” 王文淼▲综述王海英4审校 (济宁医学院;济宁医学院基础医学院,济宁272067) 摘要 Apelin是APJ受体的内源性配体,拥有多个亚型,具有不同的生物活性。目前对 Apelin-36的研究 日趋增多,已成为一个研究热点。 Apelin-36具有较为广泛的生物活性,其功能涉及血压、血糖的调节,心肌缺血 的改善,神经系统的保护等方面。此外, Apelin-36对于高血压、心肌粳死、呼吸窘迫综合征(ARDS)、糖尿病、多 卵巢综合征等疾病的预防和治疗均有重要的意义。本文将对近年来 Apelin-36的研究进展作一综述 关键词 Apelin-36;心血管系统;神经系统;APJ 中图分类号:R363文献标识码:A文章编号:10009760(2018)06-20404 Research progress of Apelin-36 WANG Wenmiao, WANG Haiying College of Basic Medicine, Jining Medical University, Jining 272067, China Abstract: Apelin is an endogenous ligand of APJ receptors, with multiple subtypes, and various subt have different biological activities. At present, the research on Apelin-36 has become a hot topic. The study found that Apelin-36 has a relatively wide range of biological activities, and its function involves the control of blood pressure and blood glucose, the improvement of myocardial ischemia, the protection of the nervous system, etc. In addition, Apelin-36 has an important guiding significance for the prevention and treatment of hypertension, myocardial ischemia, acute respiratory distress syndrome(arDS), diabetes mellitus, polycystic ovary syndrome( PCOS)and other diseases. This article summarizes the research progress of Apelin- 36 in latest years Keywords: Apelin-36; Cardiovascular system; Nervous system; APJ Apelin是一类由同一基因编码具有不同分子于 Apelin蛋白的长肽片段,广泛分布于中枢神经 结构的内源性活性肽该类肽作用于7次跨膜的G系统和外周组织(2。研究表明 Apelin36与多种疾 蛋白偶联受体APJ。 Apelin前体是由X染色体编病密切相关,提示 Apelin-36有重要的研究价值。 码的77个氨基酸组成的多肽,在不同组织中被蛋 白酶水解为不同长度的活性多肽。根据其氨基酸 1 Apelin/APJ系统 残基数目不同,将其分为36、17、13等多个亚型。 APJ结构类似于血管紧张素Ⅱ-1型受体,Ape- 肽链越长,该亚型与受体的结合力越强,相应的作1im/APJ系统广泛存在于多种器官、细胞中,参与维 用时间也越长口。其中一种由36个氨基酸残基成持正常机体的稳态,也与多种疾病的病理生理过程 熟的天然 Apelin肽,称为 Apelin36。 Apelin-36属有关。 APJ受体及其内源性配体 Apelin蛋白在不同 [基金项目济宁市科技发展计如项目(015-57-3):组织血管的内皮细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞 济宁医学院青年教师科研扶持基金(Y2016中均可检测到。 K026Y);济宁医学院大学生创新训练计划 项目(CX2017027) APJ配体与G蛋白偶联受体( GPCRs)结合后 △[通信作者]王海英,E-mail:70609694@qcom 能促进细胞内第二信使的生成,完成胞外信号向胞 ▲王文淼,济宁医学院2015级卓越医师班本科生 内的传递。用长片段K17F和PE13F来刺激融合
［基金项目］济宁市科技发展计划项目（２０１５－５７－７８）； 济宁市科技发展计划项目（２０１６－５６－５３）； 济宁医学院青年教师科研扶持基金 （ＪＹ２０１６ ＫＪ０２６Ｙ）；济宁医学院大学生创新训练计划 项目（ＣＸ２０１７０２７） △［通信作者］王海英，Ｅｍａｉｌ：７０６６９６９４＠ｑｑ．ｃｏｍ ▲ 王文淼，济宁医学院 ２０１５级卓越医师班本科生 济宁医学院学报 ２０１８年 ６月第 ４１卷第 ３期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ４１，Ｎｏ．３ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００９７６０．２０１８．０３．０１３ Ａｐｅｌｉｎ３６研究进展 王文淼▲ 综述 王海英△ 审校 （济宁医学院；济宁医学院基础医学院，济宁 ２７２０６７） 摘 要 Ａｐｅｌｉｎ是 ＡＰＪ受体的内源性配体，拥有多个亚型，具有不同的生物活性。目前对 Ａｐｅｌｉｎ３６的研究 日趋增多，已成为一个研究热点。Ａｐｅｌｉｎ３６具有较为广泛的生物活性，其功能涉及血压、血糖的调节，心肌缺血 的改善，神经系统的保护等方面。此外，Ａｐｅｌｉｎ３６对于高血压、心肌梗死、呼吸窘迫综合征（ＡＲＤＳ）、糖尿病、多 囊卵巢综合征等疾病的预防和治疗均有重要的意义。本文将对近年来 Ａｐｅｌｉｎ３６的研究进展作一综述。 关键词 Ａｐｅｌｉｎ３６；心血管系统；神经系统；ＡＰＪ 中图分类号：Ｒ３６３ 文献标识码：Ａ 文章编号：１０００９７６０（２０１８）０６２０４０４ ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＡｐｅｌｉｎ３６ ＷＡＮＧＷｅｎｍｉａｏ▲ ，ＷＡＮＧＨａｉｙｉｎｇ△ （ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＪｉｎｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎｉｎｇ２７２０６７，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＡｐｅｌｉｎｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｌｉｇａｎｄｏｆＡＰＪｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｓｕｂｔｙｐｅｓ，ａｎｄｖａｒｉｏｕｓｓｕｂｔｙｐｅｓ ｈａｖｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｏｎＡｐｅｌｉｎ３６ｈａｓｂｅｃｏｍｅａｈｏｔｔｏｐｉｃ．Ｔｈｅｓｔｕｄｙ ｆｏｕｎｄｔｈａｔＡｐｅｌｉｎ３６ｈａｓａｒｅｌａｔｉｖｅｌｙｗｉｄｅｒａｎｇｅｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ，ａｎｄｉｔｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｖｏｌｖｅｓｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆ ｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅａｎｄｂｌｏｏｄｇｌｕｃｏｓｅ，ｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ，ｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，ｅｔｃ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，Ａｐｅｌｉｎ３６ｈａｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｇｕｉｄｉｎｇｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，ｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ，ａｃｕｔｅｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｔｒｅｓｓｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ），ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＰＣＯＳ）ａｎｄｏｔｈｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ．ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＡｐｅｌｉｎ３６ｉｎ ｌａｔｅｓｔｙｅａｒｓ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ａｐｅｌｉｎ３６；Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ；Ｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ；ＡＰＪ Ａｐｅｌｉｎ是一类由同一基因编码具有不同分子 结构的内源性活性肽，该类肽作用于 ７次跨膜的 Ｇ 蛋白偶联受体 ＡＰＪ。Ａｐｅｌｉｎ前体是由 Ｘ染色体编 码的 ７７个氨基酸组成的多肽，在不同组织中被蛋 白酶水解为不同长度的活性多肽。根据其氨基酸 残基数目不同，将其分为 ３６、１７、１３等多个亚型。 肽链越长，该亚型与受体的结合力越强，相应的作 用时间也越长［１］ 。其中一种由 ３６个氨基酸残基成 熟的天然 Ａｐｅｌｉｎ肽，称为 Ａｐｅｌｉｎ３６。Ａｐｅｌｉｎ３６属 于 Ａｐｅｌｉｎ蛋白的长肽片段，广泛分布于中枢神经 系统和外周组织［２］ 。研究表明 Ａｐｅｌｉｎ３６与多种疾 病密切相关，提示 Ａｐｅｌｉｎ３６有重要的研究价值。 １ Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统 ＡＰＪ结构类似于血管紧张素Ⅱ１型受体，Ａｐｅ ｌｉｎ／ＡＰＪ系统广泛存在于多种器官、细胞中，参与维 持正常机体的稳态，也与多种疾病的病理生理过程 有关。 ＡＰＪ受体及其内源性配体 Ａｐｅｌｉｎ蛋白在不同 组织血管的内皮细胞、心肌细胞和血管平滑肌细胞 中均可检测到。 ＡＰＪ配体与 Ｇ蛋白偶联受体（ＧＰＣＲｓ）结合后 能促进细胞内第二信使的生成，完成胞外信号向胞 内的传递。用长片段 Ｋ１７Ｆ和 ＰＥ１３Ｆ来刺激融合 ·２０４·
济宁医学院学报2018年6月第41卷第3期 J Jining Med Univ,Jun2018,Vol41,No.3 了绿色荧光蛋白的 Apelin受体,出现了剂量依赖作为一个新的检测指标。 性的cAMP。而用无活性的短片段R10F和G5F刺2.2心肌缺血 激,可抑制剂量依赖性cAMP的产生。 Apelin-36 Apelin-36在心血管系统中的作用已成为研究 对CHO-A10细胞具有趋化作用,但效果不如Ape热点。Apln36可以改善心肌缺血,且效果明 lin-13。 显,其作用机制可能与减小缺氧状态下发生的心肌 2 Apelin36与疾病 细胞线粒体损伤以及保障心肌细胞的能量供应有 关。 Yamamoto等的研究也证实了 Apelin-36可 2.1高血压 以减少线粒体渗透性孔隙的开放时间,对保护心脏 Apelin-APJ系统主要分布于心血管系统,了解具有重要意义。 Apelin-APJ系统通过对多种物质 其在心血管系统的生理及病理生理过程中的作用,的磷酸化,如:P3K、Akt、SHP2、Grh2、p44/42等,阻 对心血管疾病的预防与治疗有重大意义。 Apelin-止线粒体通透性转换孔开放和线粒体解偶联,能够 36作为一种血管活性物质,具有扩张血管、降低血有效减少线粒体中活性氧(ROS)的产生并抑制心 压和正性肌力的作用。 Apelin-36可由血管内皮产肌细胞凋亡,对缺血心脏代谢和心脏泵血功能都有 生、释放并发挥作用。它可以与邻近的APJ受体改善作用,或可成为研发治疗缺血性心肌病的药物 结合发挥作用,也可以通过活化内皮型一氧化氮合的新靶点。在临床体外循环( cardiopulmonary 酶(eNOS),刺激一氧化氮的产生和释放来维持血bpas,CPB)手术中,主动脉瓣开放后, Apelin-36 管张力,调节血压稳定。此外 Apelin-36性状稳定,水平升高,研究表明建立体外循环后 Apelin-36的 与APJ受体结合后难分离,故降压作用更为持久。增加可能是心血管发挥自我保护的重要调节机制 Apelin-36有调节血压的作用目前已成为共识,但此外,动物实验亦提示 Apelin-36在心肌缺血再灌 其作用机理仍需进一步研究。研究发现 Apelin-注损伤这一病理生理过程中可能发挥着重要作用。 36可显著降低平均动脉压,但目前研究多为动物大鼠在缺血-再灌注时可能出现心律失常,实验发 实验,临床研究较少。 Tatemoto等给 Wistar大鼠现大鼠的心律失常得分与心肌组织中 Apelin36含 静脉注射 Apelin-36,出现了暂时性血压下降,但目量呈显著负相关,同时发现在在体心肌缺血-再灌 前存有争议。 Apelin-36参与心血管疾病的病理生注损伤模型中,心肌与血浆中的 Apelin蛋白整体 理调节。血浆 Apelin-36水平与高血压病的相关性水平明显降低。Jia等研究也发现了异丙肾上腺 研究结果有统计学意义,可以认为 Apelin36水平素诱导的心肌缺血,以及慢性心衰患者的血浆中 的下降可能是高血压病发病机制之一。血管紧张 Apelin蛋白总体水平降低。综合以上研究可推测 素转换酶2是目前已知的 Apelin36和 Apelin13出 Apelin-36含量减少的原因可能是心肌细胞受到 的唯一降解酶。有硏究认为 Apelin-36的降压作用缺血-再灌注损伤时处于心肌顿抑状态,造成了 可能与肾素-血管紧张素系统(RAS系统)有关, Apelin前体肽的合成、分泌减少。因此,可认为 RAS是人体内最重要的调节机制之一,在细胞生 Apelin-36是一种内源性的心脏保护因子 长、水电解质平衡、血压调控,组织纤维化等方面都2.3神经损伤 发挥着十分重要的作用。序列研究发现, Apelin前 Apelin36对神经系统有保护作用,可以为治 体肽与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)有31%的同源性。疗神经损伤提供科学的理论依据。 最近的研究表明AngⅡ可发挥强烈的血管收缩作 脑卒中是一种严重危害人类健康的脑血管疾 用,这种血管收缩作用可被 Apelin蛋白所拮抗。病(。Cu等发现 Apelin36可显著降低 ACE2可同时作为AngⅡ与 Apelin-36的水解酶。 Caspase-3、Bax等凋亡标志物的表达水平,也可抑 静脉血中 Apelin-36与ACE2含量呈正相关,这可制P3K信号通路的激活,减少细胞的凋亡,减轻缺 能是因为各种危险因素引起 Apelin-36水平升高从氧缺血新生鼠脑皮质损伤。同时其研究发现Ape 而反馈性引起了ACE2的升高。根据 Apelin-36与lin-36千预后,大鼠运动功能以及学习记忆能力得 AngⅡ、ACE2的相关性,可以推测血清 Apelin-36到提高,脑梗死面积减少,神经细胞得到了保护。 水平的高低或可反映RAS系统激活的程度。因Qu等发现低剂量的 Apelin-36可以减轻缺血性 此, Apelin-36或可成为RAS系统的又一新成员,并脑卒中大鼠应激相关的凋亡。0 Donnell等发
济宁医学院学报 ２０１８年 ６月第 ４１卷第 ３期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ４１，Ｎｏ．３ 了绿色荧光蛋白的 Ａｐｅｌｉｎ受体，出现了剂量依赖 性的 ｃＡＭＰ。而用无活性的短片段 Ｒ１０Ｆ和 Ｇ５Ｆ刺 激，可抑制剂量依赖性 ｃＡＭＰ的产生。Ａｐｅｌｉｎ３６ 对 ＣＨＯＡ１０细胞具有趋化作用，但效果不如 Ａｐｅ ｌｉｎ１３［２］ 。 ２ Ａｐｅｌｉｎ３６与疾病 ２．１ 高血压 ＡｐｅｌｉｎＡＰＪ系统主要分布于心血管系统，了解 其在心血管系统的生理及病理生理过程中的作用， 对心血管疾病的预防与治疗有重大意义。Ａｐｅｌｉｎ ３６作为一种血管活性物质，具有扩张血管、降低血 压和正性肌力的作用。Ａｐｅｌｉｎ３６可由血管内皮产 生、释放并发挥作用。它可以与邻近的 ＡＰＪ受体 结合发挥作用，也可以通过活化内皮型一氧化氮合 酶（ｅＮＯＳ），刺激一氧化氮的产生和释放来维持血 管张力，调节血压稳定。此外 Ａｐｅｌｉｎ３６性状稳定， 与 ＡＰＪ受体结合后难分离，故降压作用更为持久。 Ａｐｅｌｉｎ３６有调节血压的作用目前已成为共识，但 其作用机理仍需进一步研究［３］ 。研究发现 Ａｐｅｌｉｎ ３６可显著降低平均动脉压，但目前研究多为动物 实验，临床研究较少。Ｔａｔｅｍｏｔｏ等［４］ 给 Ｗｉｓｔａｒ大鼠 静脉注射 Ａｐｅｌｉｎ３６，出现了暂时性血压下降，但目 前存有争议。Ａｐｅｌｉｎ３６参与心血管疾病的病理生 理调节。血浆 Ａｐｅｌｉｎ３６水平与高血压病的相关性 研究结果有统计学意义，可以认为 Ａｐｅｌｉｎ３６水平 的下降可能是高血压病发病机制之一。血管紧张 素转换酶 ２是目前已知的 Ａｐｅｌｉｎ３６和 Ａｐｅｌｉｎ１３ 的唯一降解酶。有研究认为 Ａｐｅｌｉｎ３６的降压作用 可能与肾素血管紧张素系统（ＲＡＳ系统）有关， ＲＡＳ是人体内最重要的调节机制之一，在细胞生 长、水电解质平衡、血压调控，组织纤维化等方面都 发挥着十分重要的作用。序列研究发现，Ａｐｅｌｉｎ前 体肽与血管紧张素Ⅱ（ＡｎｇⅡ）有 ３１％的同源性。 最近的研究表明 ＡｎｇⅡ 可发挥强烈的血管收缩作 用，这种血管收缩作用可被 Ａｐｅｌｉｎ蛋白所拮抗。 ＡＣＥ２可同时作为 ＡｎｇⅡ与 Ａｐｅｌｉｎ３６的水解酶。 静脉血中 Ａｐｅｌｉｎ３６与 ＡＣＥ２含量呈正相关，这可 能是因为各种危险因素引起 Ａｐｅｌｉｎ３６水平升高从 而反馈性引起了 ＡＣＥ２的升高。根据 Ａｐｅｌｉｎ３６与 ＡｎｇⅡ、ＡＣＥ２的相关性，可以推测血清 Ａｐｅｌｉｎ３６ 水平的高低或可反映 ＲＡＳ系统激活的程度。因 此，Ａｐｅｌｉｎ３６或可成为 ＲＡＳ系统的又一新成员，并 作为一个新的检测指标［５］ 。 ２．２ 心肌缺血 Ａｐｅｌｉｎ３６在心血管系统中的作用已成为研究 热点［６］ 。Ａｐｅｌｉｎ３６可以改善心肌缺血，且效果明 显，其作用机制可能与减小缺氧状态下发生的心肌 细胞线粒体损伤以及保障心肌细胞的能量供应有 关。Ｙａｍａｍｏｔｏ等［７］的研究也证实了 Ａｐｅｌｉｎ３６可 以减少线粒体渗透性孔隙的开放时间，对保护心脏 具有重要意义。ＡｐｅｌｉｎＡＰＪ系统通过对多种物质 的磷酸化，如：ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、ＳＨＰ２、Ｇｒｂ２、ｐ４４／４２等，阻 止线粒体通透性转换孔开放和线粒体解偶联，能够 有效减少线粒体中活性氧（ＲＯＳ）的产生并抑制心 肌细胞凋亡，对缺血心脏代谢和心脏泵血功能都有 改善作用，或可成为研发治疗缺血性心肌病的药物 的新靶点［８］ 。在临床体外循环 （ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｙｐａｓｓ，ＣＰＢ）手术中，主动脉瓣开放后，Ａｐｅｌｉｎ３６ 水平升高，研究表明建立体外循环后 Ａｐｅｌｉｎ３６的 增加可能是心血管发挥自我保护的重要调节机制。 此外，动物实验亦提示 Ａｐｅｌｉｎ３６在心肌缺血再灌 注损伤这一病理生理过程中可能发挥着重要作用。 大鼠在缺血再灌注时可能出现心律失常，实验发 现大鼠的心律失常得分与心肌组织中 Ａｐｅｌｉｎ３６含 量呈显著负相关，同时发现在在体心肌缺血再灌 注损伤模型中，心肌与血浆中的 Ａｐｅｌｉｎ蛋白整体 水平明显降低。Ｊｉａ等［９］ 研究也发现了异丙肾上腺 素诱导的心肌缺血，以及慢性心衰患者的血浆中 Ａｐｅｌｉｎ蛋白总体水平降低。综合以上研究可推测 出 Ａｐｅｌｉｎ３６含量减少的原因可能是心肌细胞受到 缺血再灌注损伤时处于心肌顿抑状态，造成了 Ａｐｅｌｉｎ前体肽的合成、分泌减少。因此，可认为 Ａｐｅｌｉｎ３６是一种内源性的心脏保护因子［１０］ 。 ２．３ 神经损伤 Ａｐｅｌｉｎ３６对神经系统有保护作用，可以为治 疗神经损伤提供科学的理论依据。 脑卒中是一种严重危害人类健康的脑血管疾 病［１１］ 。Ｇｕ等［１２］ 发 现 Ａｐｅｌｉｎ３６ 可 显 著 降 低 Ｃａｓｐａｓｅ３、Ｂａｘ等凋亡标志物的表达水平，也可抑 制 ＰＩ３Ｋ信号通路的激活，减少细胞的凋亡，减轻缺 氧缺血新生鼠脑皮质损伤。同时其研究发现 Ａｐｅ ｌｉｎ３６干预后，大鼠运动功能以及学习记忆能力得 到提高，脑梗死面积减少，神经细胞得到了保护。 Ｑｉｕ等［１３］ 发现低剂量的 Ａｐｅｌｉｎ３６可以减轻缺血性 脑卒中大鼠应激相关的凋亡。Ｏ＇Ｄｏｎｎｅｌｌ等［１４］发 ·２０５·
济宁医学院学报2018年6月第41卷第3期 J Jining Med Univ,Jun2018.vd.41No3 现,在培养的海马原代神经元中,经 Apelin(-13、CDM患者 Apelin-36水平的增加可能是因为在IR 17、36)干预后,Akt磷酸化(p-Akt)水平显著升和高胰岛素血症状态下的脂肪细胞分泌了大量的 高。通过 Apelin13及 Apelin36千预后,海马原代 pelin前体。 Apelin36水平升高或许与GDM患 神经元中磷酸化Raf(p-Raf)、磷酸化ERK-1(p-者胎盘分泌 Apelin前体肽过多有关。大部分GDM ERK-1)及磷酸化ERK2(p-ERK2)表达增加,其患者都具有胎盘组织比正常孕妇体积大这一特点。 中p-ERK-1和p-ERK2的增加甚至可高达20~25在动物试验中,高脂饲养的胰岛素抵抗大鼠检测指 倍。通过诱导海马神经元中AKt和Raf/ERK-1 标相关性分析发现血清 Apelin-36与基础胰岛素、 的磷酸化,N甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)兴奋游离脂肪酸、附睾脂肪质量指数呈正相关。对多囊 性神经毒性受到抑制,同时也对海马神经元具有保卵巢综合征患者血浆评估结果发现患者维生素D 护作用。 Sakamoto等研究发现, Apelin36能够水平越低,胰岛素抵抗越明显,血清中的 Apelin-36 抑制NMDA诱导的视网膜神经节细胞的死亡。水平越高。辛伐他汀可使3T3L1脂肪细胞中 Apelin-36可通过增加心肌收缩力、升高血压、保障 Apelin mRNA表达减少,并表现出药物浓度依赖 血供,减轻海马区神经细胞的水肿及死亡,促进受性,这可能与辛伐他汀的抗炎作用有关。 损神经细胞的修复,起到保护学习记忆能力的作2.5阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 用,但目前具体机制尚未完全阐明,有待进一步探 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种最 索。最新硏究发现缺血性脑卒中可导致大鼠脑组常见的睡眠呼吸病,且其发病率有增高的趋势。蒋 织细胞内质网应激的发生,同时推测该现象与脑卒贵平等的研究显示可根据患者血清 Apelin36 中引起的钙离子超载有关。钙离子超载引起细水平初步估计阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 胞凋亡,是缺血再灌注损伤的主要机制之一口。患者的严重程度。 人为加入 Apelin-36干预后,钙离子载体对CHOP2.6呼吸窘迫综合征 和GRP78表达的激活被明显抑制。结果显示 在呼吸宭迫综合征模型大鼠实验中发现血浆 Apelin36可明显抑制钙离子超载导致的内质网应肺、支气管肺泡灌洗液的 Apelin-36均高于正常水 激作用,从而可能有助于改善缺血性脑卒中导致的平。目前具体机制尚不明 神经损伤,起到神经保护的作用 2.7人类免疫缺陷病毒感染 2.4代谢综合征 研究表明, Apelin-36在抑制人类免疫缺陷病 Apelin36广泛分布于下丘脑室上核、室旁核毒侵袭中具有较强的作用,但其机制不明(1 等中枢神经系统和脂肪组织、胃肠道等外周组 织,可与胰岛素相互影响,共同调节血糖,近些 3结语与展望 年来在摄食、肥胖、糖脂代谢等代谢综合征方面的 Apelin36的功能较多,可影响血压、血糖,保 作用备受关注。胰岛素抵抗( insulin resistance,R)护神经、心血管系统维持机体的稳态,而其中的机 是指胰岛素靶器官对内源性或外源性的胰岛素的制并未完全阐明。 Apelin36水平与高血压、心肌 敏感性下降。Apin蛋白参与糖尿病的发病机制,缺血、呼吸宭迫综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征等 可能与胰岛素抵抗有关。 Apelin36可以降低多种疾病有密切关系,这对于疾病的临床治疗及康 大鼠葡萄糖刺激的INS分泌,降低肥胖糖尿病大鼠复有重要的意义。此外, Apelin36在再灌注和体 的胰岛功能。有研究认为, Apelin蛋白通过细胞膜外循环的表现提示其在临床应用有着重要的作用 上的两种G蛋白(Gi、Cq)、单磷酸腺苷活化蛋白激和广泛的发展前景。目前 Apelin36对于中枢系统 酶介导的信号通路及磷脂酰肌醇3溦酶/丝氨酸苏的再灌注损伤仍属于较少研究的领域,深入探索其 氨酸蛋白激酶途径来增加周围组织的葡萄糖摄取生理作用及机制,可为临床应用于脑卒中等疾患的 并增加胰岛素敏感性。研究发现 Apelin36与妊娠急救与康复提供了新思路。 期糖尿病( gestational diabetes mellitus,GDM)有关。 GDM指妊娠后发生的糖耐量异常。 Apelin-36水平参考文献 与胰岛素抵抗及胰岛细胞功能受损有关,而R和[1] Chung JW, Ryu Ws,KmBJ,eta. Elevated calcium af- 胰岛细胞功能受损对GDM的发生有重要意义。 ter acute ischemic stroke: association with a poor short
济宁医学院学报 ２０１８年 ６月第 ４１卷第 ３期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ４１，Ｎｏ．３ 现，在培养的海马原代神经元中，经 Ａｐｅｌｉｎ（１３、 １７、３６）干预后，Ａｋｔ磷酸化（ｐＡｋｔ）水平显著升 高。通过 Ａｐｅｌｉｎ１３及 Ａｐｅｌｉｎ３６干预后，海马原代 神经元中磷酸化 Ｒａｆ（ｐＲａｆ）、磷酸化 ＥＲＫ１（ｐ ＥＲＫ１）及磷酸化 ＥＲＫ２（ｐＥＲＫ２）表达增加，其 中 ｐＥＲＫ１和 ｐＥＲＫ２的增加甚至可高达 ２０～２５ 倍。通过诱导海马神经元中 ＡＫｔ和 Ｒａｆ／ＥＲＫ１／２ 的磷酸化，Ｎ甲基Ｄ天冬氨酸受体（ＮＭＤＡ）兴奋 性神经毒性受到抑制，同时也对海马神经元具有保 护作用。Ｓａｋａｍｏｔｏ等［１５］研究发现，Ａｐｅｌｉｎ３６能够 抑制 ＮＭＤＡ诱导的视网膜神经节细胞的死亡。 Ａｐｅｌｉｎ３６可通过增加心肌收缩力、升高血压、保障 血供，减轻海马区神经细胞的水肿及死亡，促进受 损神经细胞的修复，起到保护学习记忆能力的作 用，但目前具体机制尚未完全阐明，有待进一步探 索。最新研究发现缺血性脑卒中可导致大鼠脑组 织细胞内质网应激的发生，同时推测该现象与脑卒 中引起的钙离子超载有关［１６］ 。钙离子超载引起细 胞凋亡，是缺血再灌注损伤的主要机制之一［１］ 。 人为加入 Ａｐｅｌｉｎ３６干预后，钙离子载体对 ＣＨＯＰ 和 ＧＲＰ７８表 达 的 激 活 被 明 显 抑 制。结 果 显 示 Ａｐｅｌｉｎ３６可明显抑制钙离子超载导致的内质网应 激作用，从而可能有助于改善缺血性脑卒中导致的 神经损伤，起到神经保护的作用［１６］ 。 ２．４ 代谢综合征 Ａｐｅｌｉｎ３６广泛分布于下丘脑室上核、室旁核 等中枢神经系统和脂肪组织、胃肠道等外周组 织［２］ ，可与胰岛素相互影响，共同调节血糖，近些 年来在摄食、肥胖、糖脂代谢等代谢综合征方面的 作用备受关注。胰岛素抵抗（ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＩＲ） 是指胰岛素靶器官对内源性或外源性的胰岛素的 敏感性下降。Ａｐｅｌｉｎ蛋白参与糖尿病的发病机制， 可能与胰岛素抵抗有关［１７］ 。Ａｐｅｌｉｎ３６可以降低 大鼠葡萄糖刺激的 ＩＮＳ分泌，降低肥胖糖尿病大鼠 的胰岛功能。有研究认为，Ａｐｅｌｉｎ蛋白通过细胞膜 上的两种 Ｇ蛋白（Ｇｉ、Ｇｑ）、单磷酸腺苷活化蛋白激 酶介导的信号通路及磷脂酰肌醇 ３激酶／丝氨酸苏 氨酸蛋白激酶途径来增加周围组织的葡萄糖摄取 并增加胰岛素敏感性。研究发现 Ａｐｅｌｉｎ３６与妊娠 期糖尿病（ｇｅｓｔａｔｉｏｎａｌｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＧＤＭ）有关。 ＧＤＭ指妊娠后发生的糖耐量异常。Ａｐｅｌｉｎ３６水平 与胰岛素抵抗及胰岛细胞功能受损有关，而 ＩＲ和 胰岛细胞功能受损对 ＧＤＭ 的发生有重要意义。 ＧＤＭ患者 Ａｐｅｌｉｎ３６水平的增加可能是因为在 ＩＲ 和高胰岛素血症状态下的脂肪细胞分泌了大量的 Ａｐｅｌｉｎ前体。Ａｐｅｌｉｎ３６水平升高或许与 ＧＤＭ患 者胎盘分泌 Ａｐｅｌｉｎ前体肽过多有关。大部分 ＧＤＭ 患者都具有胎盘组织比正常孕妇体积大这一特点。 在动物试验中，高脂饲养的胰岛素抵抗大鼠检测指 标相关性分析发现血清 Ａｐｅｌｉｎ３６与基础胰岛素、 游离脂肪酸、附睾脂肪质量指数呈正相关。对多囊 卵巢综合征患者血浆评估结果发现患者维生素 Ｄ 水平越低，胰岛素抵抗越明显，血清中的 Ａｐｅｌｉｎ３６ 水平越高［１８］ 。辛伐他汀可使 ３Ｔ３Ｌ１脂肪细胞中 ＡｐｅｌｉｎｍＲＮＡ表达减少，并表现出药物浓度依赖 性，这可能与辛伐他汀的抗炎作用有关。 ２．５ 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征是一种最 常见的睡眠呼吸病，且其发病率有增高的趋势。蒋 贵平等［１９］的研究显示可根据患者血清 Ａｐｅｌｉｎ３６ 水平初步估计阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 患者的严重程度。 ２．６ 呼吸窘迫综合征 在呼吸窘迫综合征模型大鼠实验中发现血浆、 肺、支气管肺泡灌洗液的 Ａｐｅｌｉｎ３６均高于正常水 平［２０］ 。目前具体机制尚不明。 ２．７ 人类免疫缺陷病毒感染 研究表明，Ａｐｅｌｉｎ３６在抑制人类免疫缺陷病 毒侵袭中具有较强的作用，但其机制不明［２１］ 。 ３ 结语与展望 Ａｐｅｌｉｎ３６的功能较多，可影响血压、血糖，保 护神经、心血管系统，维持机体的稳态，而其中的机 制并未完全阐明。Ａｐｅｌｉｎ３６水平与高血压、心肌 缺血、呼吸窘迫综合征、糖尿病、多囊卵巢综合征等 多种疾病有密切关系，这对于疾病的临床治疗及康 复有重要的意义。此外，Ａｐｅｌｉｎ３６在再灌注和体 外循环的表现提示其在临床应用有着重要的作用 和广泛的发展前景。目前 Ａｐｅｌｉｎ３６对于中枢系统 的再灌注损伤仍属于较少研究的领域，深入探索其 生理作用及机制，可为临床应用于脑卒中等疾患的 急救与康复提供了新思路。 参考文献： ［１］ ＣｈｕｎｇＪＷ，ＲｙｕＷＳ，ＫｉｍＢＪ，ｅｔａｌ．Ｅｌｅｖａｔｅｄｃａｌｃｉｕｍａｆ ｔｅｒａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ：ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈａｐｏｏｒｓｈｏｒｔ ·２０６·
济宁医学院学报2018年6月第41卷第3期 J Jining Med Univ,Jun2018,Vol41,No.3 term outcome and long-term mortality [J].JStroke apeutic Potential[J]. Front Mol Neurosci, 2017, 10:1 2015,17(1):54-59.DOl:10.5853/jos.2015.17.1.54 DOl:10.3389/rmol.2017.00001 [2 Hosoya M, Kawamata Y, Fukusumi S. Molecular ane [12] Gu Q, Zhai L, Feng X, et al. Apelin-36, a potent pep- functional characteristics of AP. Tissue distribution of tide, protects against ischemic brain injury by activating mRNA and interaction with the endogenous Lignd ape- the PI3K/ Akt pathway [ J]. Neurochem Int, 2013, 63 lin[J]. J Biol Chem,200,275:21061-21067.DOl (6):535-540.DOI:10.1016/ elint.2013.09.017 10.1074/jbe.M908417199 [13 Qiu J, Wang X, Wu F, et al. Low Dose of Apelin- 36 At- 3 Galon-Tilleman H, Yang H, Bednarek MA, et al. Apelin- tenuates ER Stress-Associated Apoptosis in Rats with Is 36 Modulates Blood Glucose and Body Weight Independ- chemic Stroke[J]. Front Neurol, 2017, 8: 556. DO1: 10 ently of Canonical APJ Receptor Signaling[J]. J Biol 3389/ fleur.2017.00556 Chem, 2017, 292(5): 1925-1933. DOI: 10. 1074/jbc. [14] Donnell L A, Agrawal A, Sabnekar P, et al. Apelin, an M116.748103 endogenous neuronal peptide, protects hippocampal neu [4 Tatemoto K, Takayama K, Zou M X, et al. The novel rons against excitotoxic injury [J]. J Neurochem, 2007 peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide. 102(6):1905-1917.DO:10.111.14714159.2007 dependent mechanism[J]. Peptides, 2001, 99(2-3) 04645.x. 87-92.DOl:10.1016/S01670115(01)00236-1 [15 Sakamoto K, Murakami Y, Sawada S, et al. Apelin-36 is [5]黄澄渊,余明众,林丽明等.代谢综合征患者血清 protective against N-methyl-D-aspartic-acid-induced ret- Apelin-36水平及其与血管紧张素转換酶2的相关性 inal ganglion cell death in the mice[ J. Eur J Pharma- J.中华高血压杂志,2017,25(05):441445 col,2016,791:213-220.DOl:10.1016/j. ephah..2016 [6 Folino A, Montarolo PG, Samaja M, et al. Effects of ape- lin on the cardiovascular system[J]. Heart Fail Rev,[16]王鑫,仇键,王帅等. Apelin-36对神经细胞钙超载导 2015,20(4):505-518.DOl:10.1007/s10741-015 致内质网应激的抑制作用[J].济宁医学院学报 2017,40(5):313-317 [7] Yamamoto T, Habata Y, Matsumoto Y, et al. Apelin [17] Galedari M, Azarbayjani MA, Peeri M. Effects of type of xercise along with caloric restriction on plasma apelin obesityby increasing vascular mass and mitochondrial 36 and HOMA-IR in overweight men [J]. Sci Sports biogenesisin skeletal muscle[J]. Biochim Biophys Ac 2017,32(4):el37-l45.DOl:10.1016/j- scIspo.2016 ta,201l,1810(9):853-862.DOl:10.1016/ j. hagen 2011.05.004. [18 Emel KC, Yaprak EU, Nagihan S, et al. Is there associa- [8 Pisarenko 0, Shulzhenko V, Studneva I, et al. Structur tion between vitamin D levels, apelin 36, and visfatin alapelin analogues: mitochondrial ROS inhibition and PCOS[J]. Gynecol Endocrinol, 2016, 32(5): 386-389 DOl:10.310909513590.2015.1124260. reperfusion injury[J]. Brj pharmacol,2015,172(12):[19]蒋贵平,李丽.阻塞性睡眠呼吸暫停低通气综合征与 2933-2945.DOl:10.1l1l/bph.13038 脂肪因子 Apelin36的相关研究[冂].医学综述, [9 Jia YX, Pan CS, Zhang J, et al. Apelin protects my ocar- 2015,21(04):763-764 dial injury induced by isoproterenol in rats[J]. Regul [20] Fan XF, Xue F, zhang YQ, et al. The Apelin-APJ Axis Is Pept,2006,133(1-3):147-154.DO1:10.1016/j.reg an Endogenous Counterinjury Mechanism in Experim pep.2005.09.033 tal Acute Lung Injury [J]. Chest, 2015, 147(4): 969 [10] Novakova V, Sandhu GS, Dragomir-Daescu D, et al. Ape- 978.DOl:10.1378/ chest.14-4 nergic system in endothelial cells and its role in angio-[21]王才进,虞君,翟魁敏,等.盐敏感性高血压患者血浆 genesis in myocardial ischemia[ J]. Vascul Pharmacol apelin水平变化及其意义[冂].中华高血压杂志, 2016,76:1-10.DOl:10.1016/j.vph2015.08.005 2016,24(2):181-184 [11] Wu Y, Wang X, Zhou X, et al. Temporal Expression of (收稿日期2018-01403) Apelin/Apelin Receptor in Ischemic Stroke and its Ther 本文编辑:石俊强)
济宁医学院学报 ２０１８年 ６月第 ４１卷第 ３期 ＪＪｉｎｉｎｇＭｅｄＵｎｉｖ，Ｊｕｎ２０１８，Ｖｏｌ４１，Ｎｏ．３ ｔｅｒｍ ｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｌｏｎｇｔｅｒｍ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ［Ｊ］．ＪＳｔｒｏｋｅ， ２０１５，１７（１）：５４５９．ＤＯＩ：１０．５８５３／ｊｏｓ．２０１５．１７．１．５４． ［２］ ＨｏｓｏｙａＭ，ＫａｗａｍａｔａＹ，ＦｕｋｕｓｕｍｉＳ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆＡＰＪ．Ｔｉｓｓｕｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆ ｍＲＮＡａｎｄｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓＬｉｇｎｄａｐｅ ｌｉｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０００，２７５：２１０６１２１０６７．ＤＯＩ： １０．１０７４／ｊｂｃ．Ｍ９０８４１７１９９． ［３］ ＧａｌｏｎＴｉｌｌｅｍａｎＨ，ＹａｎｇＨ，ＢｅｄｎａｒｅｋＭＡ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎ ３６ＭｏｄｕｌａｔｅｓＢｌｏｏｄＧｌｕｃｏｓｅａｎｄＢｏｄｙＷｅｉｇｈｔＩｎｄｅｐｅｎｄ ｅｎｔｌｙｏｆＣａｎｏｎｉｃａｌＡＰＪＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１７，２９２（５）：１９２５１９３３．ＤＯＩ：１０．１０７４／ｊｂｃ． Ｍ１１６．７４８１０３． ［４］ ＴａｔｅｍｏｔｏＫ，ＴａｋａｙａｍａＫ，ＺｏｕＭ Ｘ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎｏｖｅｌ ｐｅｐｔｉｄｅａｐｅｌｉｎｌｏｗｅｒｓｂｌｏｏｄｐｒｅｓｓｕｒｅｖｉａａｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍ［Ｊ］．Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２００１，９９（２３）： ８７９２．ＤＯＩ：１０．１０１６／Ｓ０１６７０１１５（０１）００２３６１． ［５］ 黄澄渊，余明众，林丽明等．代谢综合征患者血清 Ａｐｅｌｉｎ３６水平及其与血管紧张素转换酶 ２的相关性 ［Ｊ］．中华高血压杂志，２０１７，２５（０５）：４４１４４５． ［６］ ＦｏｌｉｎｏＡ，ＭｏｎｔａｒｏｌｏＰＧ，ＳａｍａｊａＭ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｐｅ ｌｉｎｏｎｔｈｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．ＨｅａｒｔＦａｉｌＲｅｖ， ２０１５，２０（４）：５０５５１８．ＤＯＩ：１０．１００７／ｓ１０７４１０１５ ９４７５ｘ． ［７］ ＹａｍａｍｏｔｏＴ，ＨａｂａｔａＹ，ＭａｔｓｕｍｏｔｏＹ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎ ｔｒａｎｓｇｅｎｉｅｍｉｃｅｅｘｈｉｂｉｔａｉｓｔａｎｃｅａｇａｉｎｓｔｄｉｅｔｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｖａｓｃｕｌａｒｍａｓｓａｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃ ｔａ，２０１１，１８１０（９）：８５３８６２．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｂｂａｇｅｎ． ２０１１．０５．００４． ［８］ ＰｉｓａｒｅｎｋｏＯ，ＳｈｕｌｚｈｅｎｋｏＶ，ＳｔｕｄｎｅｖａＩ，ｅｔａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒ ａｌａｐｅｌｉｎａｎａｌｏｇｕｅｓ：ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＲＯＳｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎａｎｄ ｃａｒｄｉｏｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈａｅｍｉａ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＢｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５，１７２（１２）： ２９３３２９４５．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１３０３８． ［９］ ＪｉａＹＸ，ＰａｎＣＳ，ＺｈａｎｇＪ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎｐｒｏｔｅｃｔｓｍｙｏｃａｒ ｄｉａｌｉｎｊｕｒｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｒｅｇｕｌ Ｐｅｐｔ，２００６，１３３（１３）：１４７１５４．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｒｅｇ ｐｅｐ．２００５．０９．０３３． ［１０］ＮｏｖａｋｏｖａＶ，ＳａｎｄｈｕＧＳ，ＤｒａｇｏｍｉｒＤａｅｓｃｕＤ，ｅｔａｌ．Ａｐｅ ｌｉｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍｉｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎａｎｇｉｏ ｇｅｎｅｓｉｓｉｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．ＶａｓｃｕｌＰｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１６，７６：１１０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｖｐｈ．２０１５．０８．００５． ［１１］ＷｕＹ，ＷａｎｇＸ，ＺｈｏｕＸ，ｅｔａｌ．ＴｅｍｐｏｒａｌＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ Ａｐｅｌｉｎ／ＡｐｅｌｉｎＲｅｃｅｐｔｏｒｉｎＩｓｃｈｅｍｉｃＳｔｒｏｋｅａｎｄｉｔｓＴｈｅｒ ａｐｅｕｔｉｃＰｏｔｅｎｔｉａｌ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１７，１０：１． ＤＯＩ：１０．３３８９／ｆｎｍｏｌ．２０１７．００００１． ［１２］ ＧｕＱ，ＺｈａｉＬ，ＦｅｎｇＸ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎ３６，ａｐｏｔｅｎｔｐｅｐ ｔｉｄｅ，ｐｒｏｔｅｃｔｓａｇａｉｎｓｔｉｓｃｈｅｍｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｈｅＰＩ３Ｋ／Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ，２０１３，６３ （６）：５３５５４０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｉｎｔ．２０１３．０９．０１７． ［１３］ＱｉｕＪ，ＷａｎｇＸ，ＷｕＦ，ｅｔａｌ．ＬｏｗＤｏｓｅｏｆＡｐｅｌｉｎ３６Ａｔ ｔｅｎｕａｔｅｓＥＲＳｔｒｅｓｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＡｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎＲａｔｓｗｉｔｈＩｓ ｃｈｅｍｉｃＳｔｒｏｋｅ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＮｅｕｒｏｌ，２０１７，８：５５６．ＤＯＩ：１０． ３３８９／ｆｎｅｕｒ．２０１７．００５５６． ［１４］Ｏ’ＤｏｎｎｅｌｌＬＡ，ＡｇｒａｗａｌＡ，ＳａｂｎｅｋａｒＰ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎ，ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｅｕｒｏｎａｌｐｅｐｔｉｄｅ，ｐｒｏｔｅｃｔｓｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕ ｒｏｎｓａｇａｉｎｓｔｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００７， １０２（６）：１９０５１９１７．ＤＯＩ：１０．１１１１／ｊ．１４７１４１５９．２００７． ０４６４５．ｘ． ［１５］ＳａｋａｍｏｔｏＫ，ＭｕｒａｋａｍｉＹ，ＳａｗａｄａＳ，ｅｔａｌ．Ａｐｅｌｉｎ３６ｉｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｇａｉｎｓｔＮｍｅｔｈｙｌＤａｓｐａｒｔｉｃａｃｉｄｉｎｄｕｃｅｄｒｅｔ ｉｎａｌｇａｎｇｌｉｏｎｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｔｈｅｍｉｃｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａ ｃｏｌ，２０１６，７９１：２１３２２０．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｈａｒ．２０１６． ０８．０３６． ［１６］王鑫，仇键，王帅等．Ａｐｅｌｉｎ３６对神经细胞钙超载导 致内质网应激的抑制作用［Ｊ］．济宁医学院学报， ２０１７，４０（５）：３１３３１７． ［１７］ＧａｌｅｄａｒｉＭ，ＡｚａｒｂａｙｊａｎｉＭＡ，ＰｅｅｒｉＭ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｙｐｅｏｆ ｅｘｅｒｃｉｓｅａｌｏｎｇｗｉｔｈｃａｌｏｒｉｃｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｏｎｐｌａｓｍａａｐｅｌｉｎ ３６ａｎｄＨＯＭＡＩＲ ｉｎｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔｍｅｎ［Ｊ］．ＳｃｉＳｐｏｒｔｓ， ２０１７，３２（４）：ｅ１３７ｅ１４５．ＤＯＩ：１０．１０１６／ｊ．ｓｃｉｓｐｏ．２０１６． １２．００２． ［１８］ＥｍｅｌＫＣ，ＹａｐｒａｋＥＵ，ＮａｇｉｈａｎＳ，ｅｔａｌ．Ｉｓｔｈｅｒｅａｓｓｏｃｉａ ｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｖｉｔａｍｉｎＤｌｅｖｅｌｓ，ａｐｅｌｉｎ３６，ａｎｄｖｉｓｆａｔｉｎｉｎ ＰＣＯＳ［Ｊ］．ＧｙｎｅｃｏｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２０１６，３２（５）：３８６３８９． ＤＯＩ：１０．３１０９／０９５１３５９０．２０１５．１１２４２６０． ［１９］蒋贵平，李丽．阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与 脂肪因 子 Ａｐｅｌｉｎ３６的 相 关 研 究 ［Ｊ］．医 学 综 述， ２０１５，２１（０４）：７６３７６４． ［２０］ＦａｎＸＦ，ＸｕｅＦ，ｚｈａｎｇＹＱ，ｅｔａｌ．ＴｈｅＡｐｅｌｉｎＡＰＪＡｘｉｓＩｓ ａｎＥｎｄｏｇｅｎｏｕｓＣｏｕｎｔｅｒｉｎｊｕｒｙＭｅｃｈａｎｉｓｍｉｎＥｘｐｅｒｉｍｅｎ ｔａｌＡｃｕｔｅＬｕｎｇＩｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｃｈｅｓｔ，２０１５，１４７（４）：９６９ ９７８．ＤＯＩ：１０．１３７８／ｃｈｅｓｔ．１４１４２６． ［２１］王才进，虞君，翟魁敏，等．盐敏感性高血压患者血浆 ａｐｅｌｉｎ水平变化及其意义 ［Ｊ］．中华高血压杂志， ２０１６，２４（２）：１８１１８４． （收稿日期 ２０１８０１０３） （本文编辑：石俊强） ·２０７·