实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 193 胃肠道肿瘤· HER2变异结直肠癌临床研究进展 程怡,谭伊诺,翁姗姗,袁瑛 (浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科,浙江杭州31000 摘要:结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。其中人表皮生长因子受体2( human epidermal growth factor receptor-2,HER2)变异型患者约占5%。目前对于标准治疗失败的HER2扩增或过表达的晚期结直肠癌患者,已 有若干研究表明,靶向HER2的治疗可获得显著的生存获益。本文概述目前在晚期结直肠癌患者中HER2变异的 检测、临床病理特征以及相关的临床研究进展,并展望HER作为结直肠癌治疗靶点的未来趋势。 关键词:晚期结直肠癌;HER2变异;靶向治疗;HER2单克隆抗体;酪氨酸激酶抑制剂;免疫治 中图分类号:R7353文献标志码:A文章编号:1001-1692(2020)03-0193-09 结直肠癌是全球第三大的恶性肿瘤,是导致胞中高度表达,HER2变异在乳腺癌患者的发生率 癌症相关死亡的重要原因,每年新发的患者约为为13%~20%,在胃癌中为7%~34%,在肺癌 120万例,死亡近70万例-。约30%~40%的中为1.9%~14.3%。而在结直肠癌中相对较少 患者初诊时即为晚期结直肠癌,并且相当一部分占2%~5%。 局限期患者根治术后仍会出现复发或转移,而晚 随着靶向药物的飞速发展,过去10年中多项 期结直肠癌患者5年生存率仅有12%。随着近些研究已将HER2确定为结直肠癌治疗的潜在靶点 年来对结直肠癌分子机制的研究,分子靶向药物之一。本文主要回顾总结HER2在结直肠癌患者 及免疫治疗进展迅速,为携带少见突变的结直肠中的检测、HER2在结直肠癌中作为致癌因子和预 癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。 后及预测性生物标志物的作用以及HER2变异的 人表皮生长因子受体2( human epidermal结直肠癌近几年临床研究进展,并对目前正在进 growth factor receptor-2,HER2),即ERB2,是行的相关临床研究以及未来发展方向进行展望。 ERBB家族的成员之一。该基因属于一种原癌基 因其编码的蛋白具有特殊的结构,不与配体结合,1HER2变异的检测 可与其他ERBB家族成员结合形成异二聚体,使 在临床上,肿瘤的HER2变异主要为HER2 其酪氨酸激酶活性被激活,从而激活下游信号通基因扩增,基因扩增可使基因拷贝数升高几十甚至 路,最终导致肿瘤发生和发展。如表皮生长因子受上千倍不等,最终导致编码产物HER2蛋白质过 体 (epidermal growth factor receptor, EGFRVHER2异度表达。因此HER2阳性一般指HER2基因扩增 二聚体可激活RAS-RAF-MEK-EPK通路,HER2/或HER2蛋白过表达。免疫组织化学( immunohis- HER4异二聚体可激活PI3K-AKT- mTOR HERT2/ ochemistry,IHC)可检测HER2蛋白过表达,荧光 HER4通路。HER2的致癌性激活可由基因扩增原位杂交( uorescence in situ hybridization,FISH) 和基因突变引起,主要方式为基因扩增。基因扩增显色原位杂交( chromogenic in situ hybridization, 会导致编码产物HER2蛋白过度表达。目前已经CISH)和银增强染色原位杂交( silver- enhanced 发现,HER2在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种肿瘤细 situ hybridization,SISH)等技术可检测HER基因 扩增。HER2阳性的定义在不同癌种中有所不同。 收稿日期:2020-0 与乳腺癌和胃癌比较,结直肠癌的HER2阳性定义 DO:10.13267/ cnki.syzlz2020.03001 尚未统一(表1)。 HERACLES诊断标准中结 基金项目:国家自然科学基金(81872481) 直肠癌HER2阳性定义:≥50%癌细胞IHC3+ 作者简介:程怡(199-.女,浙江衢州人,硕土生,从或≥50%癌细胞HC2+且FISH阳性[≥50%癌 事胂瘤学基础和临床研究 细胞的HER2:第17号染色体计数探针( chromosome 通信作者E- mail:yuanyingl999 izu.edu.cn enumeration probe 17h,CEP17)≥2]。结直肠
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·193· ·胃肠道肿瘤· HER2 变异结直肠癌临床研究进展 程 怡，谭伊诺，翁姗姗，袁 瑛 * （浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科 , 浙江 杭州 310009） 摘要 ：结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。其中人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）变异型患者约占 5%。目前对于标准治疗失败的 HER2 扩增或过表达的晚期结直肠癌患者，已 有若干研究表明，靶向 HER2 的治疗可获得显著的生存获益。本文概述目前在晚期结直肠癌患者中 HER2 变异的 检测、临床病理特征以及相关的临床研究进展，并展望 HER2 作为结直肠癌治疗靶点的未来趋势。 关键词 ：晚期结直肠癌 ；HER2 变异 ；靶向治疗 ；HER2 单克隆抗体 ；酪氨酸激酶抑制剂 ；免疫治疗 中图分类号 ：R735.3 文献标志码 ：A 文章编号 ：1001-1692（2020）03-0193-09 收稿日期：2020-02-08 DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2020.03.001 基金项目：国家自然科学基金（81872481） 作者简介：程怡 (1995-), 女 , 浙江衢州人 , 硕士生 , 从 事肿瘤学基础和临床研究 * 通信作者 E-mail:yuanying1999@zju.edu.cn 结直肠癌是全球第三大的恶性肿瘤，是导致 癌症相关死亡的重要原因，每年新发的患者约为 120 万例，死亡近 70 万例 [1-2] 。约 30% ～ 40% 的 患者初诊时即为晚期结直肠癌，并且相当一部分 局限期患者根治术后仍会出现复发或转移，而晚 期结直肠癌患者 5 年生存率仅有 12%。随着近些 年来对结直肠癌分子机制的研究，分子靶向药物 及免疫治疗进展迅速，为携带少见突变的结直肠 癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案。 人 表 皮 生 长 因 子 受 体 2（human epidermal growth factor receptor-2, HER2）， 即 ERBB2， 是 ERBB 家族的成员之一。该基因属于一种原癌基 因，其编码的蛋白具有特殊的结构，不与配体结合， 可与其他 ERBB 家族成员结合形成异二聚体，使 其酪氨酸激酶活性被激活，从而激活下游信号通 路，最终导致肿瘤发生和发展。如表皮生长因子受 体 (epidermal growth factor receptor, EGFR)/HER2 异 二聚体可激活 RAS-RAF-MEK-EPK 通路，HER2/ HER4 异 二 聚 体 可 激 活 PI3K-AKT-mTOR HER2/ HER4 通路 [3] 。HER2 的致癌性激活可由基因扩增 和基因突变引起，主要方式为基因扩增。基因扩增 会导致编码产物 HER2 蛋白过度表达。目前已经 发现，HER2 在乳腺癌、胃癌和肺癌等多种肿瘤细 胞中高度表达，HER2 变异在乳腺癌患者的发生率 为 13％～ 20％，在胃癌中为 7％～ 34％，在肺癌 中为 1.9％～ 14.3％[4-5] 。而在结直肠癌中相对较少， 占 2％～ 5％ [6] 。 随着靶向药物的飞速发展，过去 10 年中多项 研究已将 HER2 确定为结直肠癌治疗的潜在靶点 之一。本文主要回顾总结 HER2 在结直肠癌患者 中的检测、HER2 在结直肠癌中作为致癌因子和预 后及预测性生物标志物的作用以及 HER2 变异的 结直肠癌近几年临床研究进展，并对目前正在进 行的相关临床研究以及未来发展方向进行展望。 1 HER2 变异的检测 在临床上，肿瘤的 HER2 变异主要为 HER2 基因扩增，基因扩增可使基因拷贝数升高几十甚至 上千倍不等，最终导致编码产物 HER2 蛋白质过 度表达。因此 HER2 阳性一般指 HER2 基因扩增 或 HER2 蛋白过表达。免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）可检测 HER2 蛋白过表达，荧光 原位杂交 (fluorescence in situ hybridization, FISH)、 显 色 原 位 杂 交（chromogenic in situ hybridization, CISH）和银增强染色原位杂交（silver-enhanced in situ hybridization, SISH）等技术可检测 HER2 基因 扩增。HER2 阳性的定义在不同癌种中有所不同。 与乳腺癌和胃癌比较，结直肠癌的 HER2 阳性定义 尚未统一（表 1）[7-11] 。HERACLES 诊断标准中结 直肠癌 HER2 阳性定义 ：≥ 50％癌细胞 IHC 3+， 或≥ 50％癌细胞 IHC 2+ 且 FISH 阳性 [ ≥ 50％癌 细胞的 HER2：第 17 号染色体计数探针 (chromosome enumeration probe 17th, CEP17) ≥ 2][12] 。结直肠
表1HER2阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2阳性定义 药物例数ORR(%DCR(%)PES(月) 0s(月) HERACLES-A I >50%的细胞IHC3+,或HHC2+曲妥珠单抗+2744 74TTP:5.5 未报道 同时FESH阳性(HER2:CEP17拉帕替尼 HER23+:7.3 比值≥2) HER22+:4.2 IHC3+;或 FISH/CISH. CEPI7>6曲妥珠单抗+57324 或拷贝数>6;或NCS提示扩增帕妥珠单抗 KRAS野生:53KRAS野生:140 KRAS突变:1.4KRAS突变:8.5 HERACLES-B(LBA35)HC3+;或HC2+同时FISH帕妥珠单抗+3010 SISH阳性 T-DM1 HER23+:5 HER22+:1.9 TRIUMPH (526PD)oJ HC3+;或FISH阳性(HER2:曲妥珠单抗+1835.364.740 未报道 CEP17比值≥2 帕妥珠单抗 MOUNTAINEER(527PDHC3+;或HC2+同时FSH曲妥珠单抗+235229108.1 SSH阳性;或NGS检测证明突卡替尼 HER2扩增 注HER2:人表皮生长因子受体2( human epidermalgrowth factor receptor-2);IHC:免疫组织化学( immunohistochemistry);FISH 荧光原位杂交( uorescence in situ hybridization);CEP17:第17号染色体计数探针( chromosome enumeration probe I7th);CISH:显色原位 杂交( chromogenic in situ hybridization);NGS:第二代测序( next generation sequencing);SIsH:银增强染色原位杂交( silver- enhanced in situ hybridization);ORR:客观缓解率( objective response rate);DCR:疾病控制率( disease control rate);PFS:无进展生存期( progression free survival);0s:总生存期( overall survival);TTP:疾病进展时间( time to progression);KRAS:鼠类肉瘤病毒癌基因( kirsten ra arcoma viral oncogene 癌中的HER2基因扩增也可使用第二代测序( next HERAClES-A试验中,在HER2扩增的结直肠癌 generation sequencing,NGS)进行检测,检出率患者中,远端结肠癌占64%,直肠癌占21%,近 为1.8%~220%。一项研究对大样本量的结直肠端结肠癌只占15%。2017年ASCO一项摘要 癌患者进行NGS测序,IHC和FISH检测,HER2报道结直肠癌中的HER2变异。该研究采用全 过表达率为1.8%,其中HER2蛋白表达与基因面基因组测序( comprehensive genomic profilin 扩增之间的一致性达叨7%,表明NGS可用于检CGP检测8874例转移性结直肠癌患者,结果显示, 测HER2阳性。在 GOZILA子研究中,通过肿433例(4.9%)HER2发生变异,其中265例(3.0%) 瘤组织和(或)循环肿瘤DNA( circulating tumor为HER2扩增,164例(1.9%)为HER2突变,4 DNA,cDNA)检测HER2扩增,共人组19例转移例(0.5%)为HER2融合:直肠癌、男性、原发灶 性结肠癌患者,可评估18例,组织学阳性[IHC分期较晚和神经侵犯者HER2变异率较高。 3+或FISH阳性(HER2/CEP17比值≥2)]17例, HER2变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 ctdna检测HER2扩增15例,发现应用 ctDNA和议。一些研究表明,HER2变异是结直肠癌的不良 组织评估HER2扩增其结果大部分符合,这表明液预后因子。在 PETACC-8前瞻性试验中,分 体活检或血浆 ctDNA检测将来有望作为检测HER2析1689例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者,其中 状态的手段0 66例(3.9%)发现HER2变异,包括HER2扩增和 HER2基因突变。在单因素分析中,HER2改变与 2HER2变异结直肠癌临床病理特短时间复发相关(BR15,.95%C102-236 征、分子病理特征和预后作用 P=0.04),也和总生存时间( overall survival,OS)缩 短相关(HR=1.57,95%C1.099~2.50,P=0.05) HER2变异在结直肠癌不同部位有所差异。多因素分析同样证实,HER2是一个独立的预后因 PETACC-3试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者素。而有一些研究则表明,HER2变异没有预后 中,基因表达和DNA拷贝数数据显示,HER2扩意义62120。 Richman等的分析 QUASAR、 FOCUS 增多见于远端癌(脾曲、降结肠和直肠)。在和 PICCOLO研究共3256例结肠癌患者,数据表 晚期结直肠癌中,上述趋势仍然存在。在明,HER2扩增或过表达的患者的无进展生存时间
·194· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 癌中的 HER2 基因扩增也可使用第二代测序（next generation sequencing, NGS） 进 行 检 测， 检 出 率 为 1.8％～ 22.0％。一项研究对大样本量的结直肠 癌患者进行 NGS 测序，IHC 和 FISH 检测， HER2 过表达率为 1.8％，其中 HER2 蛋白表达与基因 扩增之间的一致性达 97％，表明 NGS 可用于检 测 HER2 阳性 [13] 。在 GOZILA 子研究中，通过肿 瘤组织和（或）循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）检测 HER2 扩增，共入组 19 例转移 性结肠癌患者，可评估 18 例，组织学阳性 [IHC 3+ 或 FISH 阳性（HER2/CEP17 比值≥ 2）] 17 例， ctDNA 检测 HER2 扩增 15 例，发现应用 ctDNA 和 组织评估 HER2 扩增其结果大部分符合，这表明液 体活检或血浆 ctDNA 检测将来有望作为检测 HER2 状态的手段 [10] 。 2 HER2 变异结直肠癌临床病理特 征、分子病理特征和预后作用 HER2 变异在结直肠癌不同部位有所差异。 PETACC-3 试验纳入的辅助化疗的结直肠癌患者 中，基因表达和 DNA 拷贝数数据显示，HER2 扩 增多见于远端癌 ( 脾曲、降结肠和直肠 )[14] 。在 晚 期 结 直 肠 癌 中， 上 述 趋 势 仍 然 存 在 [15] 。 在 HERACLES-A 试验中，在 HER2 扩增的结直肠癌 患者中，远端结肠癌占 64%，直肠癌占 21%，近 端 结 肠 癌 只 占 15%[16] 。2017 年 ASCO 一 项 摘 要 报道结直肠癌中的 HER2 变异 [17] 。该研究采用全 面 基 因 组 测 序（comprehensive genomic profiling, CGP）检测 8 874 例转移性结直肠癌患者，结果显示， 433 例（4.9%）HER2 发生变异，其中 265 例（3.0%） 为 HER2 扩 增，164 例（1.9%） 为 HER2 突 变，4 例（0.5%）为 HER2 融合 ; 直肠癌、男性、原发灶 分期较晚和神经侵犯者 HER2 变异率较高。 HER2 变异在结直肠癌中的预后作用仍存在争 议。一些研究表明，HER2 变异是结直肠癌的不良 预后因子 [18-19] 。在 PETACC-8 前瞻性试验中，分 析 1 689 例Ⅲ期结肠癌术后辅助化疗的患者，其中 66 例 (3.9%) 发 现 HER2 变 异， 包 括 HER2 扩 增 和 HER2 基因突变。在单因素分析中，HER2 改变与 短 时 间 复 发 相 关（HR=1.55，95%CI:1.02 ～ 2.36， P=0.04），也和总生存时间（overall survival, OS）缩 短 相 关（HR=1.57，95%CI:0.99 ～ 2.50，P=0.05）。 多因素分析同样证实，HER2 是一个独立的预后因 素 [20] 。而有一些研究则表明，HER2 变异没有预后 意义 [6,21-24] 。Richman 等 [6] 分析 QUASAR、FOCUS 和 PICCOLO 研究共 3 256 例结肠癌患者，数据表 明，HER2 扩增或过表达的患者的无进展生存时间 表 1 HER2 阳性结直肠癌近年临床研究结果 临床研究 HER2 阳性定义 药 物 例 数 ORR (%) DCR (%) PFS（月） OS（月） HERACLES-A[7] >50% 的细胞 IHC3+，或 IHC2+ 同时 FISH 阳性（HER2 ：CEP17 比值≥ 2） 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 27 44 74 TTP: 5.5 HER2 3+: 7.3 HER2 2+: 4.2 未报道 Mypathway[8] IHC 3+ ；或 FISH/CISH, CEP17>6 或拷贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 57 32 44 PFS: 2.9 KRAS 野生 ：5.3 KRAS 突变 ：1.4 11.5 KRAS 野生 ：14.0 KRAS 突变 ：8.5 HERACLES-B (LBA35)[9] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 帕妥珠单抗 + T-DM1 30 10 80 4.9 HER2 3+: 5.7 HER2 2+: 1.9 未报道 TRIUMPH (526PD)[10] IHC 3+；或 FISH 阳性（HER2： CEP17 比值≥ 2 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 18 35.3 64.7 4.0 未报道 MOUNTAINEER (527PD)[11] IHC3+ ；或 IHC2+ 同 时 FISH/ SISH 阳性 ；或 NGS 检测证明 HER2 扩增 曲妥珠单抗 + 突卡替尼 23 52.2 91.0 8.1 18.7 注 HER2 ：人表皮生长因子受体 2（human epidermalgrowth factor receptor-2）；IHC ：免疫组织化学（immunohistochemistry）；FISH ： 荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization）；CEP17 ：第 17 号染色体计数探针 (chromosome enumeration probe 17th) ；CISH ：显色原位 杂交（chromogenic in situ hybridization）；NGS ：第二代测序（next generation sequencing）；SISH ：银增强染色原位杂交（silver-enhanced in situ hybridization）；ORR ：客观缓解率（objective response rate）；DCR ：疾病控制率（disease control rate）；PFS ：无进展生存期（progression free survival）；OS ：总 生 存 期（overall survival）；TTP ：疾 病 进 展 时 间（time to progression）；KRAS ：鼠 类 肉 瘤 病 毒 癌 基 因（kirsten rat sarcoma viral oncogene）
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 195 (progression-free survival, PFS; HR=0. 73, P=0.11 和OS(HR=0.87,P=048)比较,差异均无统计学意4HER2扩增或过表达结直肠癌患者 义,并且在KRAS野生型患者中,HER2扩增或过的靶向治疗 表达的患者PFS(HR=0.83,P=040)和OS(HR=0.99, P=0.95),差异均无统计学意义。因此HER2的预后.1抗HER靶向治疗的早年探索 意义仍需进一步研究 HER2作为一种已确定的治疗靶点,在乳腺癌 此外,研究还发现,HER2扩增和RAS状态和胃癌等多种肿瘤中应用广泛,其中曲妥珠单抗 可能存在一定联系。一项纳入3256例转移性结直拉帕替尼和T-DM在内的多种药物已被批准用于 肠癌的荟萃分析,使用FSH和基因拷贝数变异检治疗HER2扩增或过表达的乳腺癌和胃癌。化疗 测HER2扩增,显示在HER2扩增的Ⅳ期患者中,基础上联合曲妥珠单抗可以提高HER2扩增或过 KRAS/BRAF野生型与突变型的肿瘤分别占52%表达晚期乳腺癌患者的整体生存,并已推广应用 和1.0%(P<0.01),在Ⅱ/Ⅲ期患者中分别为21%于术前新辅助和辅助化疗,成为HER2扩增或过 和0.2%。同样,在 PETACC-8研究中,HER2 表达乳腺癌患者的治疗标准 在结直肠癌 扩增的患者中,KRAS野生型占56%,突变型占中也有学者早在20年即开始探究抗HER2靶向 24%(PD)m。HER2扩增容易出现在KRAS野治疗的效果。Clak等凹一项HER过表达晚 生型的结直肠癌患者中,且分期越晚阳性率越高 期结直肠癌的Ⅱ期研究,二线或三线治疗中采用 曲妥珠单抗联合 FOLFOX方案,共纳入21例可评 3HER2扩增或过表达与抗EGFR价的HER2≥2+的患者,5例(24%)达到部分缓 靶向治疗的相关性 解。但由于入组困难,患者数少,该试验提前终止。 Ramanathan等研究一线或二线采用曲妥珠单抗 HER2基因扩增可能导致抗EGFR靶向治疗耐联合伊立替康治疗HER2过表达的晚期结直肠癌 药,可以作为预测抗EGFR单抗耐药性的生物标入组138例患者,其中11例HER2过表达,7例 志物③。西妥昔单抗耐药细胞株中存在HER2扩增,有可评价病灶,其中5例(71%)部分缓解,中位 RNA干扰( RNA interference,RNAi)抑制HER2基生存期14个月。这项研究由于资金问题也提前终 因表达后耐药消失。临床前研究表明,HER2扩增止。除此之外,其他类似硏究报道甚少。总体来说, 依赖的旁路信号介导癌细胞对EGFR抗体的耐药抗HER2抗体联合化疗在HER2扩增或过表达的 性。临床样本研究也显示,西妥昔单抗耐药的晚期结直肠癌中并未取得好的结果,但由于样本 肿瘤中存在HER2扩增,在研究纳入的233例结量较少,可能需要更进一步的验证。 直肠癌患者中,220例HER2未扩增,13例HER24.2抗HER2靶向治疗近年临床研究进展 扩增,在接受西妥昔单抗单药或与化疗联合治疗 近年来,抗HER2的靶向药物不断推陈出 后,HER2扩增组的PFS和Os比未扩增组更短。新,不仅在乳腺癌中大放异彩,也给HER2扩增 该研究同时测定HER2拷贝数,发现获得性西妥或过表达结直肠癌治疗带来新希望。抗HER2的 昔单抗耐药的结直肠癌患者的HER2基因拷贝数高靶向药物除经典的曲妥珠单抗外,还有拉帕替尼 于治疗前的数值。类似地,另一研究检测EGFR抗帕妥珠单抗和T-DMl等国。其中拉帕替尼是 体耐药的结直肠癌患者的肿瘤 ctdnA发现HER2基EGFR和HER2的双重小分子酪氨酸激酶( tyrosine 因扩增圆。 Raghay等例回顾性分析大鼠肉瘤基因 kinase inhibito,TKI)抑制剂。帕妥珠单抗是一种 ( rat sarcoma,Ras)/鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源针对HER2胞外二聚结构域的单克隆抗体。T-DM1 体B(v- raf murine sarcoma viral oncogene homolog b,是一种药物耦联抗HER2单克隆抗体的药物。当 BRAF)野生型的转移性结直肠癌患者,发现HER2T-DM1与HER2发生抗原特异性结合后,抗体蛋 扩增的患者二线或三线使用EGFR抗体的PFS短白在溶酶体中裂解,产生细胞毒效果,导致细胞 于HER2未扩增者(原始队列:2.9个月v8.1个死亡 月,HR=5.0,P<0.01;验证队列:2.8个月vs9.3个月, 前文也提到HER2扩增或过表达可能是导致 HR=6.6,P<0.01)。这些结果表明,HER2的激活与抗EGFR靶向治疗耐药的机制之一。故有临床前研 抗EGFR靶向治疗获得性耐药有关。 究探索在西妥昔单抗耐药的患者肿瘤组织来源的
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·195· （progression-free survival, PFS ；HR=0.73, P=0.11） 和 OS（HR=0.87, P=0.48）比较，差异均无统计学意 义，并且在 KRAS 野生型患者中，HER2 扩增或过 表达的患者 PFS（HR=0.83, P=0.40）和 OS（HR=0.99, P=0.95），差异均无统计学意义。因此 HER2 的预后 意义仍需进一步研究。 此外，研究还发现，HER2 扩增和 RAS 状态 可能存在一定联系。一项纳入 3 256 例转移性结直 肠癌的荟萃分析，使用 FISH 和基因拷贝数变异检 测 HER2 扩增，显示在 HER2 扩增的Ⅳ期患者中， KRAS/BRAF 野生型与突变型的肿瘤分别占 5.2% 和 1.0% (P<0.01)，在Ⅱ / Ⅲ期患者中分别为 2.1% 和 0.2%[6] 。 同 样， 在 PETACC-8 研 究 中，HER2 扩增的患者中，KRAS 野生型占 5.6%，突变型占 2.4%(P<0.01) [20] 。HER2 扩增容易出现在 KRAS 野 生型的结直肠癌患者中，且分期越晚阳性率越高。 3 HER2 扩增或过表达与抗 EGFR 靶向治疗的相关性 HER2 基因扩增可能导致抗 EGFR 靶向治疗耐 药，可以作为预测抗 EGFR 单抗耐药性的生物标 志物[25] 。西妥昔单抗耐药细胞株中存在 HER2 扩增， RNA 干 扰 (RNA interference，RNAi) 抑 制 HER2 基 因表达后耐药消失。临床前研究表明，HER2 扩增 依赖的旁路信号介导癌细胞对 EGFR 抗体的耐药 性 [26] 。临床样本研究也显示，西妥昔单抗耐药的 肿瘤中存在 HER2 扩增，在研究纳入的 233 例结 直肠癌患者中，220 例 HER2 未扩增，13 例 HER2 扩增，在接受西妥昔单抗单药或与化疗联合治疗 后，HER2 扩增组的 PFS 和 OS 比未扩增组更短 [27] 。 该研究同时测定 HER2 拷贝数，发现获得性西妥 昔单抗耐药的结直肠癌患者的 HER2 基因拷贝数高 于治疗前的数值。类似地，另一研究检测 EGFR 抗 体耐药的结直肠癌患者的肿瘤 ctDNA 发现 HER2 基 因扩增 [28] 。Raghav 等 [29] 回顾性分析大鼠肉瘤基因 (rat sarcoma, Ras) / 鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源 体 B (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B, BRAF) 野生型的转移性结直肠癌患者，发现 HER2 扩增的患者二线或三线使用 EGFR 抗体的 PFS 短 于 HER2 未扩增者 ( 原始队列 : 2.9 个月 vs 8.1 个 月，HR=5.0, P<0.01; 验证队列 : 2.8 个月 vs 9.3 个月 , HR=6.6, P<0.01) 。这些结果表明，HER2 的激活与 抗 EGFR 靶向治疗获得性耐药有关。 4 HER2 扩增或过表达结直肠癌患者 的靶向治疗 4.1 抗 HER2 靶向治疗的早年探索 HER2 作为一种已确定的治疗靶点，在乳腺癌 和胃癌等多种肿瘤中应用广泛，其中曲妥珠单抗、 拉帕替尼和 T-DM1 在内的多种药物已被批准用于 治疗 HER2 扩增或过表达的乳腺癌和胃癌。化疗 基础上联合曲妥珠单抗可以提高 HER2 扩增或过 表达晚期乳腺癌患者的整体生存，并已推广应用 于术前新辅助和辅助化疗，成为 HER2 扩增或过 表达乳腺癌患者的治疗标准 [5,30-31] 。在结直肠癌 中也有学者早在 2003 年即开始探究抗 HER2 靶向 治疗的效果 [32] 。Clark 等 [32] 一项 HER2 过表达晚 期结直肠癌的Ⅱ期研究，二线或三线治疗中采用 曲妥珠单抗联合 FOLFOX 方案，共纳入 21 例可评 价的 HER2 ≥ 2+ 的患者，5 例 (24%) 达到部分缓 解。但由于入组困难，患者数少，该试验提前终止。 Ramanathan 等 [33] 研究一线或二线采用曲妥珠单抗 联合伊立替康治疗 HER2 过表达的晚期结直肠癌， 入组 138 例患者，其中 11 例 HER2 过表达，7 例 有可评价病灶，其中 5 例（71%）部分缓解，中位 生存期 14 个月。这项研究由于资金问题也提前终 止。除此之外，其他类似研究报道甚少。总体来说， 抗 HER2 抗体联合化疗在 HER2 扩增或过表达的 晚期结直肠癌中并未取得好的结果，但由于样本 量较少，可能需要更进一步的验证。 4.2 抗 HER2 靶向治疗近年临床研究进展 近 年 来， 抗 HER2 的 靶 向 药 物 不 断 推 陈 出 新，不仅在乳腺癌中大放异彩，也给 HER2 扩增 或过表达结直肠癌治疗带来新希望。抗 HER2 的 靶向药物除经典的曲妥珠单抗外，还有拉帕替尼、 帕 妥 珠 单 抗 和 T-DM1 等 [34] 。其中拉帕替尼是 EGFR 和 HER2 的双重小分子酪氨酸激酶（tyrosine kinase inhibitor, TKI）抑制剂。帕妥珠单抗是一种 针对 HER2 胞外二聚结构域的单克隆抗体。T-DM1 是一种药物耦联抗 HER2 单克隆抗体的药物。当 T-DM1 与 HER2 发生抗原特异性结合后，抗体蛋 白在溶酶体中裂解，产生细胞毒效果，导致细胞 死亡。 前文也提到 HER2 扩增或过表达可能是导致 抗 EGFR 靶向治疗耐药的机制之一。故有临床前研 究探索在西妥昔单抗耐药的患者肿瘤组织来源的
异种移植瘤动物模型中,观察抗HER2和抗EGFR但另有70%的患者SD,总体疾病控制率( disease 单抗联合治疗肿瘤的效果。该研究发现,帕妥 control rate,DCB)达到80%进一步亚组分析显示, 珠单抗和西妥昔单抗联合使用未能产生明显的肿免疫组织化学HER23+患者组较2+患者受益更明 瘤退缩效应,而拉帕替尼与帕妥珠单抗或西妥昔单显,中位PFS分别为5.7个月和1.9个月(HR=0.23 抗的联合则可以观察到显著的肿瘤退缩。还有临床P=0.0002)不良反应方面,患者耐受性良好,除 前数据证明,在HER2变异的对EGFR抗体耐药了仅有的2例3级血小板减少,其余均为1~2级 的大肠癌细胞株中,酪氨酸激酶抑制剂来那替尼不良反应。此外,有研究报道1例58岁转移性结 ( neratinib)和阿法替尼( afatinib)对HER2激活直肠癌男性患者伴有HER2扩增和 KRAS G12D突 有较强的抑制作用。这些数据为转移性结直肠变,在标准化疗以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双 癌患者靶向HER2治疗提供强有力的临床前基础。重HER2靶向治疗后进展,随后使用T-DMI治疗, 同时临床上也报道HER2扩增或过表达的转移性转移性肺部病灶消退,提示T-DM1在KRAS突变 结直肠癌在抗HER2双药联合靶向治疗中获益的的HER2扩增大肠癌中可能获益 病例报告3 2019年ESMO大会上同时报告 TRIUMPH研 基于以上概念进行的 HERACLES研究是一项多究,招募RAS和BRAF野生、HER2扩增、所有标 中心、开放标签的Ⅱ期临床试验,分为 HERACⅠES-A准治疗失败的晚期肠癌患者,采用曲妥珠单抗+帕 和 HERACLES-B这2个研究队列。 HERACLES-A研妥珠单抗治疗。该研究同时检测组织和 ctDNA 究纳入KRAS野生型、HER2扩增或过表达和≥1中基因改变状态,共18例入组,其中14例在组织 个可测量病灶的难治性转移性结直肠癌患者(包和 ctdNA中均有HER2扩增;3例仅通过组织分析 括未行或已行EGFR抗体治疗)。人组标准:标1例单由 ctdnA分析确认HER2扩增。治疗结果显 准治疗失败且HER2扩增或过表达[>50%的细示,在HER2扩增患者中,曲妥珠单抗加帕妥珠单 胞IHC3+,或IHC2+同时FISH阳性(HER2:抗的ORR为35.3%,DCR为647%,而 ctdNA检 CEP17>2)]的转移性结肠癌患者治疗方案:曲妥测发现RAS、BRAF和PI3K野生同时HER2扩增 珠单抗首次4mgkg,随后每次2mg/kg,每周1次;的亚组中,ORR能达到54.5%,DCR为90.9% 拉帕替尼,每天1000mg口服,直至病情进展。 2019年 Lancet Oncology报道一项 My Pathway 主要终点是客观缓解率。2015年AsCO会议上首研究中的HER2扩增或过表达晚期结直肠癌研究 次报道 HERACLES-A研究结果,共914例KRAS的结果。 PaThway研究是一个多中心的Ⅱa期 野生的患者纳入筛选,48例HER2扩增或过表达,研究,是含有多个队列的篮子试验。篮子试验根 其中27例入组,患者平均随访4周,8例(30%)据特定的基因变异将肿瘤进行分类,不限定原发 对曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗产生客观缓解,其肿瘤部位,使得靶向治疗用于相应基因变异成为 中1例(4%)完全缓解,7例(26%)部分缓解,可能。该研究中纳入年龄≥18岁、组织学确认为 12例(44%)疾病稳定( stable disease,SD),总HER2扩增或过表达[FISH或CISH,CEP17>6或拷 体疾病控制率达到74%;并且入组患者没有发现贝数>6;或NGS提示扩增;或IHC3+]的难治性 与药物相关的严重不良事件1。2017年AACR转移性结直肠癌患者共57例,探索标准剂量帕妥 年会上又更新 HERACLES-A试验最终研究结果,珠单抗联合曲妥珠单抗的治疗疗效,主要终点是 33例患者入组,23例(0%)获得疾病控制,其客观缓解率。57例患者的中位治疗持续时间为2.1 中2例完全缓解,特别有1例随访36个月时仍未个月,18例(32%)达到客观缓解,其中1例(2% 进展网。2019ESMo大会上报道 HERACLES-B完全缓解,17例(30%)患者部分缓解,25例(44% 研究结果圓。该研究也是一项开放标签Ⅱ期临床患者达到SD。产生客观缓解的患者中,中位缓解 研究,纳入RAS和BRAF野生、所有标准治疗失持续时间为59个月,甚至其中有4例(22%)的 败的HER2扩增或过表达[IHC3+,或IHC2+同缓解持续时间>12个月。截止2017年8月1日, 时FSH/SISH阳性]结直肠癌患者,共入组3057例中50例(88%)疾病进展,25例(44%)死亡 例,采用帕妥珠单抗联合T-DM1治疗,结果显示预计中位PFS为29个月,预计中位OS为115个 总体客观缓解率( objective response rate,ORR)仅月。进一步分析可以看到,HER2扩增且RAS野 为10%,没有达到预设的主要终点(ORR30%),生患者抗HER2双靶向治疗效果最好,PFS为53
·196· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 异种移植瘤动物模型中，观察抗 HER2 和抗 EGFR 单抗联合治疗肿瘤的效果 [35] 。该研究发现，帕妥 珠单抗和西妥昔单抗联合使用未能产生明显的肿 瘤退缩效应，而拉帕替尼与帕妥珠单抗或西妥昔单 抗的联合则可以观察到显著的肿瘤退缩。还有临床 前数据证明，在 HER2 变异的对 EGFR 抗体耐药 的大肠癌细胞株中，酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 （neratinib）和阿法替尼（afatinib）对 HER2 激活 有较强的抑制作用 [36] 。这些数据为转移性结直肠 癌患者靶向 HER2 治疗提供强有力的临床前基础。 同时临床上也报道 HER2 扩增或过表达的转移性 结直肠癌在抗 HER2 双药联合靶向治疗中获益的 病例报告 [37-38] 。 基于以上概念进行的 HERACLES 研究是一项多 中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，分为 HERACLES-A 和 HERACLES-B 这 2 个研究队列。HERACLES-A 研 究纳入 KRAS 野生型、HER2 扩增或过表达和≥ 1 个可测量病灶的难治性转移性结直肠癌患者 ( 包 括 未 行 或 已 行 EGFR 抗 体 治 疗 )。 入 组 标 准 ：标 准治疗失败且 HER2 扩增或过表达［>50% 的细 胞 IHC 3+， 或 IHC2+ 同 时 FISH 阳 性（HER2 ： CEP17>2）］的转移性结肠癌患者治疗方案 ：曲妥 珠单抗首次 4 mg/kg，随后每次 2 mg/kg，每周 1 次； 拉帕替尼，每天 1 000 mg 口服，直至病情进展。 主要终点是客观缓解率。2015 年 ASCO 会议上首 次报道 HERACLES-A 研究结果，共 914 例 KRAS 野生的患者纳入筛选，48 例 HER2 扩增或过表达， 其中 27 例入组，患者平均随访 94 周，8 例（30％） 对曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗产生客观缓解，其 中 1 例（4％）完全缓解，7 例（26％）部分缓解， 12 例（44 ％） 疾 病 稳 定（stable disease, SD）， 总 体疾病控制率达到 74% ；并且入组患者没有发现 与药物相关的严重不良事件 [7,16] 。2017 年 AACR 年会上又更新 HERACLES-A 试验最终研究结果， 33 例患者入组，23 例（70%）获得疾病控制，其 中 2 例完全缓解，特别有 1 例随访 36 个月时仍未 进 展 [39] 。2019 ESMO 大 会 上 报 道 HERACLES-B 研究结果 [9] 。该研究也是一项开放标签Ⅱ期临床 研究，纳入 RAS 和 BRAF 野生、所有标准治疗失 败的 HER2 扩增或过表达［IHC3+，或 IHC2+ 同 时 FISH/SISH 阳 性 ］ 结 直 肠 癌 患 者， 共 入 组 30 例，采用帕妥珠单抗联合 T-DM1 治疗，结果显示 总 体 客 观 缓 解 率 (objective response rate, ORR) 仅 为 10%，没有达到预设的主要终点（ORR 30%）， 但另有 70% 的患者 SD，总体疾病控制率 (disease control rate, DCR) 达到 80%。进一步亚组分析显示， 免疫组织化学 HER2 3+ 患者组较 2+ 患者受益更明 显，中位 PFS 分别为 5.7 个月和 1.9 个月 (HR=0.23, P=0.000 2）。不良反应方面，患者耐受性良好，除 了仅有的 2 例 3 级血小板减少，其余均为 1 ～ 2 级 不良反应。此外，有研究报道 1 例 58 岁转移性结 直肠癌男性患者伴有 HER2 扩增和 KRAS G12D 突 变，在标准化疗以及曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双 重 HER2 靶向治疗后进展，随后使用 T-DM1 治疗， 转移性肺部病灶消退，提示 T-DM1 在 KRAS 突变 的 HER2 扩增大肠癌中可能获益 [40] 。 2019 年 ESMO 大 会 上 同 时 报 告 TRIUMPH 研 究，招募 RAS 和 BRAF 野生、HER2 扩增、所有标 准治疗失败的晚期肠癌患者，采用曲妥珠单抗 + 帕 妥珠单抗治疗 [10] 。该研究同时检测组织和 ctDNA 中基因改变状态，共 18 例入组，其中 14 例在组织 和 ctDNA 中均有 HER2 扩增；3 例仅通过组织分析、 1 例单由 ctDNA 分析确认 HER2 扩增。治疗结果显 示，在 HER2 扩增患者中，曲妥珠单抗加帕妥珠单 抗 的 ORR 为 35.3%，DCR 为 64.7%， 而 ctDNA 检 测发现 RAS、BRAF 和 PI3K 野生同时 HER2 扩增 的亚组中，ORR 能达到 54.5%，DCR 为 90.9%。 2019 年 Lancet Oncology 报 道 一 项 MyPathway 研究中的 HER2 扩增或过表达晚期结直肠癌研究 的结果 [8] 。MyPathway 研究是一个多中心的Ⅱa 期 研究，是含有多个队列的篮子试验。篮子试验根 据特定的基因变异将肿瘤进行分类，不限定原发 肿瘤部位，使得靶向治疗用于相应基因变异成为 可能。该研究中纳入年龄≥ 18 岁、组织学确认为 HER2 扩增或过表达 [FISH 或 CISH, CEP17>6 或拷 贝数 >6 ；或 NGS 提示扩增 ；或 IHC 3+] 的难治性 转移性结直肠癌患者共 57 例，探索标准剂量帕妥 珠单抗联合曲妥珠单抗的治疗疗效，主要终点是 客观缓解率。57 例患者的中位治疗持续时间为 2.1 个月，18 例（32％）达到客观缓解，其中 1 例（2％） 完全缓解，17 例（30％）患者部分缓解，25 例（44％） 患者达到 SD。产生客观缓解的患者中，中位缓解 持续时间为 5.9 个月，甚至其中有 4 例（22％）的 缓解持续时间 >12 个月。截止 2017 年 8 月 1 日， 57 例中 50 例（88％）疾病进展，25 例（44％）死亡， 预计中位 PFS 为 2.9 个月，预计中位 OS 为 11.5 个 月。进一步分析可以看到，HER2 扩增且 RAS 野 生患者抗 HER2 双靶向治疗效果最好，PFS 为 5.3
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 个月,OS为14个月,但HER2扩增且RAS突变其疗效因肿瘤类型和突变位置的不同而不同,在 者,PFS只有1.4个月,OS为85个月,所以研究乳腺癌、子宫颈癌和胆管癌以及含有激酶结构域 表明,抗HER2双靶向治疗更适合HER2扩增且错义突变的肿瘤中疗效最佳,而在膀胱癌或结直 RAS野生的患者。美国国立综合癌症网络( National肠癌中未观察到任何反应。来那替尼在HER2 Comprehensive Cancer Network,NCCN)结直肠癌指变异的结直肠癌中疗效仍需进一步临床试验研究。 南2019Ⅵ2版推荐HER2扩增且RAS野生的晚期此外,本中心作为组长单位的“吡咯替尼联合或 或转移性结直肠癌患者,三线及三线治疗后可使不联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期结直肠癌 用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合的临床研究”( ChictR2000871),目前已经开 拉帕替尼进行治疗(2B级) 始进行患者招募。还有 HERACLES研究系列中的 突卡替尼( tucatinib)是一种新型的高选择性 HERACLES RESCUE研究,旨在对 HERACLES-A 的HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂,可以抑制表皮研究队列中进展的患者,评价T-DM1在曲妥珠单 生长因子受体或其他相关受体,且能有效通过血-抗联合拉帕替尼失败后的临床效果。目前一种新型 脑脊液屏障。I期试验结果已经证明突卡替尼在抗体耦联药物DS-8201( trastuzumab deruxtecan) HER2扩增或过表达实体瘤患者中的安全性,并且在前期的HER2阳性乳腺癌临床试验中效果显著, 在HER2扩增或过表达结直肠癌的人源肿瘤异种已被美国FDA授予突破性疗法和快速通道资格, 移植模型φ patient- derived tumor xenograft.PDX)中目前在HER2扩增或过表达晚期结直肠癌中也已 具有显著的抗肿瘤活性。2019年欧洲肿瘤内科有注册临床试验正在进行(NCT0334940),但尚 学会( European Society for Medical Oncology,ESMO)未有结果报道。其他众多相关的临床研究见表2 上报告的 MOUNTAINEER研究中,共纳人23例 RAsS野生型、HER2扩增或过表达[ⅢHC3+,或5HER2扩增或过表达结直肠癌患者 IHC2+同时 FISH/SISH阳性,或NGS检测证明的免疫治疗 HER2扩增]的晚期结直肠癌患者,采用曲妥珠单 抗联合突卡替尼治疗,结果显示客观有效率高达 近几年免疫治疗药物的快速崛起引人注目, 52.2%,中位PFS为81个月,中位0S为187个而针对HER2扩增或过表达结直肠癌的免疫治疗 月。其不良反应也可耐受,未发生4~5级不也在研究中。HER2肽疫苗由麻疹病毒表位MVF- 良反应,3级不良反应仅有1例腹泻和1例高血压,HER2(266-296)和MVF-HER2(597-626)组 其余均为1~2级不良反应 成。一项Ⅰ~Ⅱ期研究(NCT01376505)正在探 纵观近年的HER2扩增或过表达的结直肠癌索HER2疫苗在转移性实体瘤患者中的毒性和有 临床研究,可以看到基于曲妥珠单抗的双靶向联效性,研究纳入的患者仅需有HER2检测结果 合治疗,在HER2扩增或过表达的晚期结直肠癌但不要求HER2过表达。另一项Ⅰ~Ⅱ期研究 患者的后线治疗中仍能取得较大的客观缓解率和(NCT02713984)将评估抗HER2特异性嵌合抗 疾病控制率,并且也有一定的生存获益。 原受体T细胞免疫疗法( chimeric antigen receptor 4.3正在进行的临床研究 T-cell immunotherapy,CAR-T)在HER2阳性肿瘤 目前在国内外已有较多与HER2扩增或过表中的作用。目前关于CAR-T疗法,在临床前研究 达的结直肠癌相关的临床试验正如火如荼开展。小中对于HER2过表达的肿瘤细胞其表现出生长抑 分子酪氨酸激酶抑制剂中除了拉帕替尼这个目前制作用,而仅有极少量I期和Ⅱ期的临床报道。 已经被高度关注的药物,其他还有若干药物在临此外,一项针对晚期实体恶性肿瘤的开放标签试 床研究中,如来那替尼( eratinib)和吡咯替尼等。验(NCT03319459)正在进行,FATE-NK100是 来那替尼是一种口服的、不可逆的EGFR、HER2种自然杀伤细胞 natural killer cell,Nk)细胞产 和HER4抑制剂。在美国,来那替尼已经被批准用品,计划3个患者队列:第1组晚期肿瘤患者接受 于HER2阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗。此 FATE-NK100单药治疗,第2组HER22+患者接 外,对于HER2未扩增患者携带HER2基因点突受FATE-NK100联合曲妥珠单抗,第3组EGFR 变,一项篮子试验纳入HER2和HER3突变及未阳性患者接受FATE-NK100联合西妥昔单抗;具 知突变的不同肿瘤,给予来那替尼进行治疗,发现体结果仍需等待后续报道
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·197· 个月，OS 为 14 个月，但 HER2 扩增且 RAS 突变 者，PFS 只有 1.4 个月，OS 为 8.5 个月，所以研究 表明，抗 HER2 双靶向治疗更适合 HER2 扩增且 RAS 野生的患者。美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 结直肠癌指 南 2019 V2 版推荐 HER2 扩增且 RAS 野生的晚期 或转移性结直肠癌患者，三线及三线治疗后可使 用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或曲妥珠单抗联合 拉帕替尼进行治疗（2B 级）[41] 。 突卡替尼（tucatinib）是一种新型的高选择性 的 HER2 小分子酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制表皮 生长因子受体或其他相关受体，且能有效通过血 - 脑脊液屏障。Ⅰ期试验结果已经证明突卡替尼在 HER2 扩增或过表达实体瘤患者中的安全性，并且 在 HER2 扩增或过表达结直肠癌的人源肿瘤异种 移植模型 (patient-derived tumor xenograft, PDX) 中 具有显著的抗肿瘤活性 [42] 。2019 年欧洲肿瘤内科 学会 (European Society for Medical Oncology, ESMO） 上报告的 MOUNTAINEER 研究中，共纳入 23 例 RAS 野 生 型、HER2 扩 增 或 过 表 达［IHC3+， 或 IHC2+ 同 时 FISH/SISH 阳 性， 或 NGS 检 测 证 明 HER2 扩增］的晚期结直肠癌患者，采用曲妥珠单 抗联合突卡替尼治疗，结果显示客观有效率高达 52.2%，中位 PFS 为 8.1 个月，中位 OS 为 18.7 个 月 [11] 。其不良反应也可耐受，未发生 4 ～ 5 级不 良反应，3 级不良反应仅有 1 例腹泻和 1 例高血压， 其余均为 1 ～ 2 级不良反应。 纵观近年的 HER2 扩增或过表达的结直肠癌 临床研究，可以看到基于曲妥珠单抗的双靶向联 合治疗，在 HER2 扩增或过表达的晚期结直肠癌 患者的后线治疗中仍能取得较大的客观缓解率和 疾病控制率，并且也有一定的生存获益。 4.3 正在进行的临床研究 目前在国内外已有较多与 HER2 扩增或过表 达的结直肠癌相关的临床试验正如火如荼开展。小 分子酪氨酸激酶抑制剂中除了拉帕替尼这个目前 已经被高度关注的药物，其他还有若干药物在临 床研究中，如来那替尼（neratinib）和吡咯替尼等。 来那替尼是一种口服的、不可逆的 EGFR、HER2 和 HER4 抑制剂。在美国，来那替尼已经被批准用 于 HER2 阳性乳腺癌患者的延长辅助治疗 [43] 。此 外，对于 HER2 未扩增患者携带 HER2 基因点突 变，一项篮子试验纳入 HER2 和 HER3 突变及未 知突变的不同肿瘤，给予来那替尼进行治疗，发现 其疗效因肿瘤类型和突变位置的不同而不同，在 乳腺癌、子宫颈癌和胆管癌以及含有激酶结构域 错义突变的肿瘤中疗效最佳，而在膀胱癌或结直 肠癌中未观察到任何反应 [44] 。来那替尼在 HER2 变异的结直肠癌中疗效仍需进一步临床试验研究。 此外，本中心作为组长单位的“吡咯替尼联合或 不联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性晚期结直肠癌 的临床研究”(ChiCTR2000028711），目前已经开 始进行患者招募。还有 HERACLES 研究系列中的 HERACLES RESCUE 研究，旨在对 HERACLES-A 研究队列中进展的患者，评价 T-DM1 在曲妥珠单 抗联合拉帕替尼失败后的临床效果。目前一种新型 抗 体 耦 联 药 物 DS-8201（trastuzumab deruxtecan） 在前期的 HER2 阳性乳腺癌临床试验中效果显著， 已被美国 FDA 授予突破性疗法和快速通道资格， 目前在 HER2 扩增或过表达晚期结直肠癌中也已 有注册临床试验正在进行（NCT03384940），但尚 未有结果报道。其他众多相关的临床研究见表 2。 5 HER2 扩增或过表达结直肠癌患者 的免疫治疗 近几年免疫治疗药物的快速崛起引人注目， 而针对 HER2 扩增或过表达结直肠癌的免疫治疗 也在研究中。HER2 肽疫苗由麻疹病毒表位 MVFHER2（266-296） 和 MVF-HER2（597-626） 组 成。一项Ⅰ～Ⅱ期研究（NCT01376505）正在探 索 HER2 疫苗在转移性实体瘤患者中的毒性和有 效 性， 研 究 纳 入 的 患 者 仅 需 有 HER2 检 测 结 果 但 不 要 求 HER2 过 表 达。 另 一 项 Ⅰ ～ Ⅱ 期 研 究 （NCT02713984） 将 评 估 抗 HER2 特 异 性 嵌 合 抗 原受体 T 细胞免疫疗法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T）在 HER2 阳性肿瘤 中的作用。目前关于 CAR-T 疗法，在临床前研究 中对于 HER2 过表达的肿瘤细胞其表现出生长抑 制作用，而仅有极少量Ⅰ期和Ⅱ期的临床报道 [45] 。 此外，一项针对晚期实体恶性肿瘤的开放标签试 验（NCT03319459） 正 在 进 行，FATE-NK100 是 一种自然杀伤细胞 (natural killer cell，NK) 细胞产 品，计划 3 个患者队列 ：第 1 组晚期肿瘤患者接受 FATE-NK100 单药治疗，第 2 组 HER2 2+ 患者接 受 FATE-NK100 联合曲妥珠单抗，第 3 组 EGFR 阳性患者接受 FATE-NK100 联合西妥昔单抗 ；具 体结果仍需等待后续报道
表2目前国内外在研的HER2变异结直肠癌相关临床试验 临床试验登记编号 临床试验名称 瘤种 药物 临床试验 NCT04209465 Study of BDTX-189. an Orally Available Allosteric实体肿瘤(含结直肠癌)BDxX-189 I/Ⅱ期 ErbB Inhibitor in Patients With Advanced Solid Tumors A Study of Poziotinib in Patients With EGFR or HER2乳腺癌、结直肠癌和高级波齐替尼( poziotinib Ⅱ期 别神经胶质瘤等实体肿瘤 NCT03843749 Pyrotinib in Combination With Trastuzumab in Treat-结直肠癌 吡咯替尼+曲妥珠单抗Ⅱ期 entrefractory, HER2-positive Metastatic Colorectal NCTO3740256 enovirus in Combination With实体肿瘤(含结直肠癌) CAdVEC I期 HER2-Specific CAR VST, Advanced HER2 Positive Solid Tumors(VISTA) NCT03602079 Study of Al66 in Patients With Relapsed/Refractory实体肿瘤(含结直肠癌)Al66 I/Ⅱ期 Cancers Expressing HER2 Antigen or Having Amplified HER2 Gene NCT03457896 Study of neratinib+ Trastuzumab or neratinib+ Cetus-结直肠癌 来那替尼+曲妥珠单抗;Ⅱ期 imah in Patients With KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA 来那替尼+西妥昔单抗 Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer by HER2 Sta NCT03418558 Study of trastuzumab- emtansine in Patients With结直肠癌 T-DMI HER2-positive Metastatic Colorectal Cancer Progress- NCT03384940D8-8201 a in Human Epidermal Growth Factor Recep-结直肠癌 DS=8201a Ⅱ期 tor2(HER2)-Expressing Colorectal Cancer NCT03365882 s1613, Trastuzumab and Pertuzumab or Cetuximab结直肠癌 曲妥珠单抗+帕妥珠单抗;Ⅱ期 and Irinotecan Hydrochloride in Treating Patients With 西妥昔单抗+伊立替康 Locally Advanced or Metastatic HER2/Neu Amplified olorectal Cancer That Cannot Be Removed by Surgery NCT03319459 FATE-NK100 as Monotherapy and in Combination With实体瘤(含结直肠癌)FATE-NK100; I期 Monoclonal Antibody in Subjects With Advanced Solid FATENK100+西妥昔单抗 Tumors FATE-NK100+曲妥珠单抗 NCT03225937 Evaluation of Trastuzumab in Combination With Lapa-结直肠癌 曲妥珠单抗+拉帕替尼:Ⅱ期 tinib or Pertuzumab in Combination With Trastuzum- 帕妥珠单抗+T-DM1 ab-Emtansine to Treat Patients With HER2-positive NCO3185988 Anti-HER2 Therapy in Patients of HER2 Positive met-胆管癌、食管鳞状细胞癌化疗+曲妥珠单抗 Ⅱ期 astatic Carcinoma of Digestive System 和结直肠癌 NCT03043313 Tucatinib Plus Trastuzumab in Patients With HER2+结直肠癌 突卡替尼+曲妥珠单抗Ⅱ期 Colorectal Cancer NCI02713984 A Clinical Research of CAR T Cells Targeting HER2实体肿瘤(含结直肠癌)抗HER2CAR-T I/Ⅱ期 Positive Cancer NCT01184482 Lapatinib and Cetuximab in Patients With Solid Tumors结直肠癌、肺癌和头颈癌拉帕替尼+西妥昔单抗;期 NCT00003995 Monoclonal Antibody Plus Chemotherapy in Treating结直肠癌 西妥昔单抗+伊立替康期 Patients With Advanced colorectal Cancer that Over- expresses HER2 ChiCTR1900024128M802治疗HER2阳性晚期实体瘤I期临床试验实体肿瘤(含结直肠癌)M802 I期 Chictr200008711吡咯替尼联合或不联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性结直肠癌 吡咯替尼+-曲妥珠单抗Ⅱ期 晚期结直肠癌的临床研究 Chictr1900022300一项评价注射用重组人源化抗HER2单克隆抗实体肿瘤(含结直肠癌)注射用重组人源化抗HER2Ib期 体-美登素偶联物(BAT8001)联合重组人源化抗 单克隆抗体一美登素偶联物Ⅱa期 PD-1单克隆抗体注射液(BAT1306)治疗HER2 (BAT8001)联合重组人源 阳性晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力 化抗PD-1单克隆抗体注射 学特征的Ib期/Ⅱa期临床试验 液(BAT1306)
·198· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com 表 2 目前国内外在研的 HER2 变异结直肠癌相关临床试验 临床试验登记编号 临床试验名称 瘤 种 药 物 临床试验 期别 NCT04209465 A Study of BDTX-189, an Orally Available Allosteric ErbB Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors 实体肿瘤（含结直肠癌） BDTX-189 Ⅰ / Ⅱ期 NCT04172597 A Study of Poziotinib in Patients With EGFR or HER2 Activating Mutations in Advanced Malignancies 乳腺癌、结直肠癌和高级 别神经胶质瘤等实体肿瘤 波齐替尼 (poziotinib) Ⅱ期 NCT03843749 Pyrotinib in Combination With Trastuzumab in Treatmentrefractory, HER2-positive Metastatic Colorectal Cancar 结直肠癌 吡咯替尼 + 曲妥珠单抗 Ⅱ期 NCT03740256 Binary Oncolytic Adenovirus in Combination With HER2-Specific CAR VST, Advanced HER2 Positive Solid Tumors (VISTA) 实体肿瘤（含结直肠癌） CAdVEC Ⅰ期 NCT03602079 Study of A166 in Patients With Relapsed/Refractory Cancers Expressing HER2 Antigen or Having Amplified HER2 Gene 实体肿瘤（含结直肠癌） A166 Ⅰ / Ⅱ期 NCT03457896 Study of Neratinib + Trastuzumab or Neratinib + Cetuximab in Patients With KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer by HER2 Status 结直肠癌 来那替尼 + 曲妥珠单抗 ； 来那替尼 + 西妥昔单抗 Ⅱ期 NCT03418558 Study of Trastuzumab-emtansine in Patients With HER2-positive Metastatic Colorectal Cancer Progressing After Trastuzumab and Lapatinib 结直肠癌 T-DM1 Ⅱ期 NCT03384940 DS-8201a in Human Epidermal Growth Factor Receptor2 (HER2)-Expressing Colorectal Cancer 结直肠癌 DS-8201a Ⅱ期 NCT03365882 S1613, Trastuzumab and Pertuzumab or Cetuximab and Irinotecan Hydrochloride in Treating Patients With Locally Advanced or Metastatic HER2/Neu Amplified Colorectal Cancer That Cannot Be Removed by Surgery 结直肠癌 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗 ； 西妥昔单抗 + 伊立替康 Ⅱ期 NCT03319459 FATE-NK100 as Monotherapy and in Combination With Monoclonal Antibody in Subjects With Advanced Solid Tumors 实体瘤（含结直肠癌） FATE-NK100 ； FATENK100+ 西妥昔单抗 ； FATE-NK100+ 曲妥珠单抗 Ⅰ期 NCT03225937 Evaluation of Trastuzumab in Combination With Lapatinib or Pertuzumab in Combination With Trastuzumab-Emtansine to Treat Patients With HER2-positive Metastatic Colorectal Cancer 结直肠癌 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼 ; 帕妥珠单抗 +T-DM1 Ⅱ期 NCT03185988 Anti-HER2 Therapy in Patients of HER2 Positive Metastatic Carcinoma of Digestive System 胆管癌、食管鳞状细胞癌 和结直肠癌 化疗 + 曲妥珠单抗 Ⅱ期 NCT03043313 Tucatinib Plus Trastuzumab in Patients With HER2+ Colorectal Cancer 结直肠癌 突卡替尼 + 曲妥珠单抗 Ⅱ期 NCT02713984 A Clinical Research of CAR T Cells Targeting HER2 Positive Cancer 实体肿瘤（含结直肠癌） 抗 HER2 CAR-T Ⅰ / Ⅱ期 NCT01184482 Lapatinib and Cetuximab in Patients With Solid Tumors 结直肠癌、肺癌和头颈癌 拉帕替尼 + 西妥昔单抗 ； Ⅰ期 NCT00003995 Monoclonal Antibody Plus Chemotherapy in Treating Patients With Advanced Colorectal Cancer That Overexpresses HER2 结直肠癌 西妥昔单抗 + 伊立替康 Ⅱ期 ChiCTR1900024128 M802 治疗 HER2 阳性晚期实体瘤Ⅰ期临床试验 实体肿瘤（含结直肠癌） M802 Ⅰ期 ChiCTR2000028711 吡咯替尼联合或不联合曲妥珠单抗治疗 HER2 阳性 晚期结直肠癌的临床研究 结直肠癌 吡咯替尼 +/- 曲妥珠单抗 Ⅱ期 ChiCTR1900022300 一 项 评 价 注 射 用 重 组 人 源 化 抗 HER2 单 克 隆 抗 体 - 美登素偶联物（BAT8001）联合重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体注射液（BAT1306）治疗 HER2 阳性晚期实体瘤患者的安全性、耐受性和药代动力 学特征的Ⅰb 期 / Ⅱa 期临床试验 实体肿瘤（含结直肠癌） 注射用重组人源化抗 HER2 单克隆抗体 - 美登素偶联物 （BAT8001） 联 合 重 组 人 源 化抗 PD-1 单克隆抗体注射 液（BAT1306） Ⅰb 期 / Ⅱa 期
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 199 6展望 treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type. HER2-positive metastatic colorectal cancer(HERA 在结直肠癌患者中,HER2是一种临床相关的 CLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, 生物标志物。尽管其生存预后作用尚不确定,但临 phase 2 trial [J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6):738-746. 床前及临床证据均支持HER2扩增或过表达是抗81 Meric-Bernstam F, Hurwitz H. Raghav KF,etal.Petr EGFR靶向治疗耐药的预测因子。目前HER2扩增 zumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastate 或过表达的检测主要通过IHC、FISH和NGS,未 olorectal cancer(My Pathway): an updated report from 来液体活检或血浆 ctdnA测量有望成为新的手段。 centre, opel 近年来,临床试验结果表明,针对HER2的靶向 tudy [J]. Lancet Oncol, 2019, 20(4):518-530 [9] Sartore-Bianchi A Martino C. Lonardi S et al. Phase IT 治疗在约三分之一的HER2扩增或过表达结直肠 of pertuzumab and trastuzumab-emtansine(T-DM1) 癌患者中肿瘤退缩反应良好,且具有可耐受的安全 in patients with HER2-positive metastatic colorectal can- 性。目前还有众多的新型的针对HER2靶向药物如 The HERACLES-B(HER2 Amplification for Col- 抗体偶联药物(TDM-1和DS-8201)、新型TKIs orectaL cancer Enhanced Stratification, cohort B) trial [J] (来那替尼和突卡替尼)和HER2免疫治疗(疫苗 Ann OncoL, 2019. 30(suppl 5): v851-934 NK细胞和CAR-T细胞)都在积极研究。目前针101 Nakamura y, Okamoto w, Kato t. et aL. TrIUmPh:P- 对HER2扩增或过表达患者的治疗研究多样,而在 mary efficacy of a phase I trial of trastuzumab(T)and 结直肠癌患者中仍有2%左右的患者携带HER2基 因突变,这部分患者的治疗是否也对抗HER2靶向 cer(mCRC) with HER2 (ERBB2)amplification(amp) 治疗有效需要进一步探索。因此在何时检测HER2 in tumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): A 状态以及用何种检测手段仍需要更多的研究去探 GOZILA suh-study [J]. Ann Oncol, 2019, 30(suppl 5 v198-252. 索,这或许对选择治疗方案顺序有着指示意义。未 Strickler JH, Zemla T.OuE,etal. Trastuzumab and tu 来,抗HER2治疗也可能会被运用到更早期的结直 catinib for the treatment of HER2 amplified metastatic 肠癌患者的全程治疗中去。 colorectal cancer(mCRC): Initial results from the MOUN TAINEER trial[J]. Ann Oncol, 2019. 30(suppl 5):v198- 参考文献 [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer inci- [12] Valtorta E, Martino C, Sartore-Bianchi A, et al. Assess- dence and mortality worldwide: sources, methods and ma- ment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: jor patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer, 2015 results from a validation study [J]. Mod Pathol. 2015. 1365):359-386 28(11):1481-1491 [2] Weitz J. Koch M. Debus J et al. Colorectal cancer[Jl [13 Edenfield WJ. Chung KY. Gatalica Z. et al. Molecular Lancet,2004.365(9454:153-165 profiling of HER2-positive colorectal cancer for identifi- [3] Yarden Y. Sliwkowski MX Untangling the ErbB signaling cation of multiple potential drug targets [J]. J Clin Oncol. network [J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001, 2(2):127-137. 2014.32( suppl I5:e14508 [4] Kim EK, Kim KA, Chang YL, et al. The frequency and [14] Missiaglia E, Jacobs B, D' Ario G, et al. Distal and proxi- clinical impact of HER2 alterations in lung adenocarci mal colon cancers differ in terms of molecular, patholog noma[. Plos one,2017,12(2):e0171280. ical, and clinical features [J]. Ann Oncol, 2014, 25(10) [5] Rakha EA. Pinder SE, Bartlett JM, et al. Updated UK rec- 1995-2001 ommendations for her2 assessment in breast [. [15] Kyung NS Sumi Y, Jiwon K, et al. BRAF PIK3CA and J Clin Pathol,2015,68(2):93-99 HER2 oncogenic alterations according to KRAs mutation [6 Richman SD Southward K. Chambers P et al. HER2 status in advanced colorectal cancers with distant metas overexpression and amplification as a potential therapeutic tasis[J]. Plos one,2016,113:e0151865 target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients en- [16] Siena S, Sartore-Bianchi A, Trusolino L, et al. D01*Final rolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal results of the HERACLES trial in HER2 amplified col- cancer trials[J]. J Pathol, 2016, 238(4):562-570 rectal cancer [J]. Ann Oncol, 2016, 27(suppl 4): iv30 [7] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Du- [17] Ross J, Ali S, Elvin J, et al. Targeted therapy for HER2 al-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in colorectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2017, 35(suppl 15:3
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·199· 6 展 望 在结直肠癌患者中，HER2 是一种临床相关的 生物标志物。尽管其生存预后作用尚不确定，但临 床前及临床证据均支持 HER2 扩增或过表达是抗 EGFR 靶向治疗耐药的预测因子。目前 HER2 扩增 或过表达的检测主要通过 IHC、FISH 和 NGS，未 来液体活检或血浆 ctDNA 测量有望成为新的手段。 近年来，临床试验结果表明，针对 HER2 的靶向 治疗在约三分之一的 HER2 扩增或过表达结直肠 癌患者中肿瘤退缩反应良好，且具有可耐受的安全 性。目前还有众多的新型的针对 HER2 靶向药物如 抗 体 偶 联 药 物（TDM-1 和 DS-8201）、 新 型 TKIs （来那替尼和突卡替尼）和 HER2 免疫治疗（疫苗、 NK 细胞和 CAR-T 细胞）都在积极研究。目前针 对 HER2 扩增或过表达患者的治疗研究多样，而在 结直肠癌患者中仍有 2% 左右的患者携带 HER2 基 因突变，这部分患者的治疗是否也对抗 HER2 靶向 治疗有效需要进一步探索。因此在何时检测 HER2 状态以及用何种检测手段仍需要更多的研究去探 索，这或许对选择治疗方案顺序有着指示意义。未 来，抗 HER2 治疗也可能会被运用到更早期的结直 肠癌患者的全程治疗中去。 参考文献 ： [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): 359-386. [2] Weitz J, Koch M, Debus J, et al. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2004, 365(9454): 153-165. [3] Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signaling network[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2001, 2(2): 127-137. [4] Kim EK, Kim KA, Chang YL, et al. The frequency and clinical impact of HER2 alterations in lung adenocarcinoma[J]. Plos One, 2017, 12(2): e0171280. [5] Rakha EA, Pinder SE, Bartlett JM, et al. Updated UK recommendations for HER2 assessment in breast cancer[J]. J Clin Pathol, 2015, 68(2): 93-99. [6] Richman SD, Southward K, Chambers P, et al. HER2 overexpression and amplification as a potential therapeutic target in colorectal cancer: analysis of 3256 patients enrolled in the QUASAR, FOCUS and PICCOLO colorectal cancer trials[J]. J Pathol, 2016, 238(4): 562-570. [7] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016, 17(6): 738-746. [8] Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study[J]. Lancet Oncol, 2019, 20(4): 518-530. [9] Sartore-Bianchi A, Martino C, Lonardi S, et al. Phase Ⅱ study of pertuzumab and trastuzumab-emtansine (T-DM1) in patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer: The HERACLES-B (HER2 Amplification for ColorectaL cancer Enhanced Stratification, cohort B) trial[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (suppl 5): v851-934. [10] Nakamura Y, Okamoto W, Kato T, et al. TRIUMPH: Primary efficacy of a phase Ⅱ trial of trastuzumab (T) and pertuzumab (P) in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) with HER2 (ERBB2) amplification (amp) in tumour tissue or circulating tumour DNA (ctDNA): A GOZILA sub-study[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (suppl 5): v198-252. [11] Strickler JH, Zemla T, Ou F, et al. Trastuzumab and tucatinib for the treatment of HER2 amplified metastatic colorectal cancer (mCRC): Initial results from the MOUNTAINEER trial[J]. Ann Oncol, 2019, 30 (suppl 5): v198- 252. [12] Valtorta E, Martino C, Sartore-Bianchi A, et al. Assessment of a HER2 scoring system for colorectal cancer: results from a validation study[J]. Mod Pathol. 2015, 28(11): 1481-1491. [13] Edenfield WJ, Chung KY, Gatalica Z, et al. Molecular profiling of HER2-positive colorectal cancer for identification of multiple potential drug targets[J]. J Clin Oncol, 2014, 32(suppl 15):e14508. [14] Missiaglia E, Jacobs B, D'Ario G, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features[J]. Ann Oncol, 2014, 25(10): 1995-2001. [15] Kyung NS, Sumi Y, Jiwon K, et al. BRAF, PIK3CA, and HER2 oncogenic alterations according to KRAS mutation status in advanced colorectal cancers with distant metastasis[J]. Plos One, 2016, 11(3): e0151865. [16] Siena S, Sartore-Bianchi A, Trusolino L, et al. D01*Final results of the HERACLES trial in HER2 amplified colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2016, 27(suppl 4): iv39. [17] Ross J, Ali S, Elvin J, et al. Targeted therapy for HER2 driven colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2017, 35(suppl 15):3583
200 cologyVol35No.32020www.svzlzz.con [18] Kapitanovic S, Radosevic S, Kapitanovic M, et al. The ex cancer]. N Engl j Med,2005,353(16:1673-1684 pression of p185(HER-2/neu)correlates with the stage of [32] Clark J, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Phase-I trial of disease and survival in colorectal cancer[J].Gastroenter- 5-fluororuacil (5-FU), leucovorin(LV), oxaliplatin(Ox). ology,1997,112(4):1103-1113 and trastuzumab(n) for patients with metastatic colorectal [19] Osako T Miyahara M. Uchino S et al. Immunohistochem- cancer( CRC)refractory to initial therapy [J].Onkologie ical study of c-erbB-2 protein in colorectal cancer and 2003,26:13-46. the correlation with patient survival [J] Oncology, 1998, [33] Ramanathan RK, Hwang JJ, Zamboni WC, et al. Low 55(6:548-555 overexpression of HER-2/neu in advanced colorectal can [20] Laurent-Puig P. Balogoun R Cayre A. et al. ERBB2 al- cer limits the usefulness of trastuzumab(Herceptin)and terations a new prognostic biomarker in stage I colon irinotecan as therapy. A phase I trial[J]. Cancer Invest, cancer from a FolFoX based adjuvant trial(PETACC8) 2004,22(6:858-865 [J. Ann oncol,2016,27(supl6):149-206 [34] La Salvia A, Lopez-Gomez V, Garcia-Carbonero R [21] Kountourakis P, Pavlakis K, Psyrri A, et al. Clinicopath- HER2-targeted therapy: an emerging strategy in advanced ologic significance of EGFR and Her-2/neu in colorectal colorectal cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2019. adenocarcinomas[J]. Cancer J, 2006, 12(3): 229-236 28(1)29-38 2] Janusz KWA, Robert R, Maciej C, et al. Expression of [35] Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, et al. A Molecularly HER2 in colorectal cancer does not correlate with progno- annotated platform of patient-derived xenografts(Xe- sis [J]. Dis Markers, 2010, 29(5): 207-212 nopatients")identifies HER2 as an effective therapeutic [23] Ingold Heppner B, Behrens HM, Balschun K, et al. HER2/ target in cetuximab-resistant colorectal cancer [n.Cancer neu testing in primary colorectal carcinoma [J] Br Can- Discov,201l.1(6):508-5 cer,2014,1110:1977-1984 [36] Kawuri SM, Jain N, Galimi F, et al. HER2 activating muta- [24] Song Z Deng Y. Zhuang K et al. Immunohistochemical tions are targets for colorectal cancer treatment [J]. Cancer results of HER2/neu protein expression assessed by rabbit Discov,2015,5(8):832-841 monoclonal antibodies SP3 and 4B5 in colorectal carcino- [37] Parikh A, Atreya MC, Korn PWM, et al. Prolonged masLI. Int J Clin Exp Pathol. 2014. 7(7): 4454-4460. response to HER2-directed therapy in a patient with [25] De Cuyper A. Van Den Eynde M, Machiels JP. HER2 as HER2-amplified, rapidly progressive metastatic colorectal a predictive biomarker and treatment target in colorectal er[]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(1):3-8. cancer[J]. Clin Colorect Cancer, 2020. Epub ahead of [38] Martinelli E, Troiani T, Sforza V, et al. Sequential HER2 blockade as effective therapy in chemorefractory, HER2 [26] Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto L,et al. Activation of gene-amplified, RAS wild-type, metastatic colorectal ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-Directed r: learning from a clinical case [J]. Esmo Open. therapeutic antibody cetuximab[]. Sci Transl Med, 2011 018,3(1):e000299 [39] Siena S. Sartore-Bianchi A. Trusolino L et al. Abstract [27 Hermann B. Matthias K. Christian PP et al. Colorectal CTo05 Final results of the heracles trial in heR2 am ancer[J. Lance,2014,38309927)1490-1502 plified colorectal cancer. Anti-HER2 treatment in HER2+ [28] Mohan S Heitzer E. Ulz P. et al. Changes in colorectal mCRC[]. Cancer Res, 2017. 77(suppl 13):CT005 carcinoma genomes under anti-EGFR therapy ide [40] Sandhu J, Wang C, Fakih M. Clinical response to T-DMI by whole-genome plasma DNA sequencing[J] in HER2-amplified, KRAS-mutated metastatic colorectal Genet,2014.103):el004271 cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw. 2020. 18(2): 116-119 [29] Raghav KPS, Overman MJ, Yu R, et al. HER2 amplifica- [41] Benson AB, Venook AP, Cederquist L, et al.Colorectal tion as a negative predictive biomarker for anti-epidermal cancer,version 2. 2018. NCCN clinical practice guidelines wth factor receptor antibody therapy in metastatic col- oncology [Jl. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(3): ectal cancer [J]. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl 15): 3517 370-398 [30] Piccart-Gebhart M, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Tras- [42] Moulder-Thompson S. Borges VF, Baetz TD,et al.Phase tuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive I study of ONT-380, a HER2 inhibitor, in patients with breast cancer [J]. N Engl J Med. 2005,353(16: 1659-1672 HER2+ advanced solid tumors, with an expansion cohort [31] Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus in HER2+ metastatic breast cancer(MBC)[J]. Clin Can adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cer res,2017,23(14):3529-3536
·200· Journal of Practical Oncology Vol.35 No.3 2020 www.syzlzz.com [18] Kapitanović S, Radosević S, Kapitanović M, et al. The expression of p185(HER-2/neu) correlates with the stage of disease and survival in colorectal cancer[J], Gastroenterology, 1997, 112(4): 1103-1113. [19] Osako T, Miyahara M, Uchino S, et al. Immunohistochemical study of c-erbB-2 protein in colorectal cancer and the correlation with patient survival[J]. Oncology, 1998, 55(6): 548-555. [20] Laurent-Puig P, Balogoun R, Cayre A, et al. ERBB2 alterations a new prognostic biomarker in stage Ⅲ colon cancer from a FOLFOX based adjuvant trial (PETACC8) [J]. Ann Oncol, 2016, 27(suppl 6):149-206. [21] Kountourakis P, Pavlakis K, Psyrri A, et al. Clinicopathologic significance of EGFR and Her-2/neu in colorectal adenocarcinomas[J]. Cancer J, 2006, 12(3): 229-236. [22] Janusz KWA, Robert R, Maciej C, et al. Expression of HER2 in colorectal cancer does not correlate with prognosis[J]. Dis Markers, 2010, 29(5): 207-212. [23] Ingold Heppner B, Behrens HM, Balschun K, et al. HER2/ neu testing in primary colorectal carcinoma[J]. Br J Cancer, 2014, 111(10): 1977-1984. [24] Song Z, Deng Y, Zhuang K, et al. Immunohistochemical results of HER2/neu protein expression assessed by rabbit monoclonal antibodies SP3 and 4B5 in colorectal carcinomas[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2014, 7(7): 4454-4460. [25] De Cuyper A, Van Den Eynde M, Machiels JP. HER2 as a predictive biomarker and treatment target in colorectal cancer[J]. Clin Colorect Cancer, 2020, Epub ahead of print. [26] Yonesaka K, Zejnullahu K, Okamoto I, et al. Activation of ERBB2 signaling causes resistance to the EGFR-Directed therapeutic antibody cetuximab[J]. Sci Transl Med, 2011, 3(99): 99ra86. [27] Hermann B, Matthias K, Christian PP, et al. Colorectal cancer[J]. Lancet, 2014, 383(9927):1490-1502. [28] Mohan S, Heitzer E, Ulz P, et al. Changes in colorectal carcinoma genomes under anti-EGFR therapy identified by whole-genome plasma DNA sequencing[J]. PLoS Genet, 2014, 10(3): e1004271. [29] Raghav KPS, Overman MJ, Yu R, et al. HER2 amplification as a negative predictive biomarker for anti-epidermal growth factor receptor antibody therapy in metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2016, 34(suppl 15): 3517. [30] Piccart-Gebhart M, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005,353(16):1659-1672. [31] Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2005, 353(16): 1673-1684. [32] Clark J, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Phase-Ⅱ trial of 5-fluororuacil (5-FU), leucovorin (LV), oxaliplatin (Ox), and trastuzumab (T) for patients with metastatic colorectal cancer (CRC) refractory to initial therapy[J]. Onkologie, 2003, 26:13-46. [33] Ramanathan RK, Hwang JJ, Zamboni WC, et al. Low overexpression of HER-2/neu in advanced colorectal cancer limits the usefulness of trastuzumab (Herceptin) and irinotecan as therapy. A phase Ⅱ trial[J]. Cancer Invest, 2004, 22(6): 858-865. [34] La Salvia A, Lopez-Gomez V, Garcia-Carbonero R. HER2-targeted therapy: an emerging strategy in advanced colorectal cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs, 2019, 28(1): 29-38. [35] Bertotti A, Migliardi G, Galimi F, et al. A Molecularly annotated platform of patient-derived xenografts ("Xenopatients") identifies HER2 as an effective therapeutic target in cetuximab-resistant colorectal cancer[J]. Cancer Discov, 2011, 1(6): 508-523. [36] Kavuri SM, Jain N, Galimi F, et al. HER2 activating mutations are targets for colorectal cancer treatment[J]. Cancer Discov, 2015, 5(8): 832-841. [37] Parikh A , Atreya MC , Korn PWM , et al.Prolonged response to HER2-directed therapy in a patient with HER2-amplified, rapidly progressive metastatic colorectal cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(1):3-8. [38] Martinelli E, Troiani T, Sforza V, et al. Sequential HER2 blockade as effective therapy in chemorefractory, HER2 gene-amplified, RAS wild-type, metastatic colorectal cancer: learning from a clinical case[J]. Esmo Open, 2018, 3(1): e000299. [39] Siena S, Sartore-Bianchi A, Trusolino L et al. Abstract CT005: Final results of the HERACLES trial in HER2 amplified colorectal cancer. Anti-HER2 treatment in HER2+ mCRC[J]. Cancer Res, 2017, 77(suppl 13): CT005. [40] Sandhu J , Wang C , Fakih M . Clinical response to T-DM1 in HER2-amplified, KRAS-mutated metastatic colorectal cancer[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2020, 18(2):116-119. [41] Benson AB, Venook AP, Cederquist L, et al. Colorectal cancer, version 2. 2018, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15(3): 370-398. [42] Moulder-Thompson S, Borges VF, Baetz TD, et al. Phase 1 study of ONT-380, a HER2 inhibitor, in patients with HER2+ advanced solid tumors, with an expansion cohort in HER2+ metastatic breast cancer (MBC)[J]. Clin Cancer Res, 2017, 23(14): 3529-3536
实用肿瘤杂志2020年第35卷第3期 201 胃肠道肿瘤 胃癌MSCT表现和临床病理特征与 HER2表达的相关性研究 赵瑾,陈海燕2,丁信法3,沈可人2,余日胜3 (1.浙江医院放射科,浙江杭州310000;2.浙江大学医学院附属第二医院放射科,浙江杭州310000 摘要:目的探讨胃癌多层螺旋CT(muli- slice spiral CT,MSCT)影像表现、临床病理特征与人表皮生长因 子受体2( human epidermal growth factor receptor2,HER2)表达的关系。方法回顾性收集经手术病理证实的胃癌 患者146例,根据免疫组织化学法检测得到的HER2表达情况分为HER2阴性组(0和1+)73例和HER2阳性组(2+ 和3+)73例,分析MSCT影像表现、临床病理特征与HER2表达的关系。结果HER2阴性组胃癌较阳性组表现 出更高的cT分期(P<0.05)。HER2阳性组胃癌的平扫期CT值、门脉期CT值、平衡期CT值、门脉期强化值(CTp) 及门脉期-动脉期强化差值(CT)均较阴性组更小(均P<0.05)HER2阳性组胃癌中59.%的癌灶呈持续强 化方式,30.0%呈渐进性强化方式(P0.01)。中高分化腺癌HER2阳性表达率为72.6%,而低分化腺癌为274% (P<001); Lauren肠型HER2阳性表达率为630%,而弥漫型为164%(P<0.01)。多因素 Logistic回归分析显示 影像表现中的病灶动态增强方式(持续强化:OR=1;渐进性强化:OR=0.146)和病理特征中的 Lauren分型(肠型 OR=1;弥漫型:OR=0.133)是预测HER2表达的关键因素(均P<0.05)。结论胃癌MsCT影像表现与病理特征 能预测HER2表达情况,尤其是动态增强方式-持续性强化方式及 Lauren肠型胃癌与HER2过表达相关。 关键词:胃癌;人表皮生长因子受体2;多层螺旋CT 中图分类号:R735.2文献标志码:A文章编号:1001-1692(2020)03-0201-07 A relevant study of MSCT features, clinicopathological features and hEr2 expression in gastrie cancer Zhao Jin. Chen Haivan. Ding Xinfa. Shen Keren. Yu Risheng 1 Department of Radiology, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310000, China; 2. Department of Radiology, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine. Hangzhou 310000. China orresponding to: Yu Risheng, E-mail: risheng-yuzjuedu Abstract: Objective To investigate the relationship between multi-slice spiral CT( MSCT )features, clinicopatho- logical features and the expression of human epidermal growth factor receptor 2(HER2)of gastric cancer. Methods totally 146 cases of gastric cancer confirmed by operation and pathology were collected retrospectively. According to the expression 收稿日期:2020-03-09 DOl:10.13267cnki.syzz2020.03002 基金项目:浙江省胃癌诊治技术研究中心建设项日①BzX-201802) 作者简介:赵瑾(1988-),女,浙江杭州人,住院医师,从事腹部影像学临床硏究 通信作者E-mail: risheng-yu@ zju. edu [43 Tiwari SR. Mishra P. Abraham J. Neratinib. a novel anders[J]. Nature,2018.5547691):189-194 HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor [J]. Clin Breast [45] Ahmed N, Brawley VS, Hegde M, et al. Human epidermal Cancer,2016.16(5):344-348 growth factor receptor 2(HER2)-specific chimeric an- [44] Hyman DM. Piha-Paul SA. Won H et al. HER kina tigen receptor-modified T cells for the immunotherapy of nhibition in patients with HER2- and HER3-mutant HER2-positive sarcoma [J], 2015, 33(15):1688
实用肿瘤杂志 2020 年 第 35 卷 第 3 期 www.syzlzz.com ·201· 胃癌 MSCT 表现和临床病理特征与 HER2 表达的相关性研究 赵 瑾 1 ，陈海燕 2 ，丁信法 2 ，沈可人 2 ，余日胜 2* （1. 浙江医院放射科，浙江 杭州 310000 ；2. 浙江大学医学院附属第二医院放射科，浙江 杭州 310000） 摘要 ：目的 探讨胃癌多层螺旋 CT（multi-slice spiral CT，MSCT）影像表现、临床病理特征与人表皮生长因 子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）表达的关系。方法 回顾性收集经手术病理证实的胃癌 患者 146 例，根据免疫组织化学法检测得到的 HER2 表达情况分为 HER2 阴性组（0 和 1+）73 例和 HER2 阳性组（2+ 和 3+）73 例，分析 MSCT 影像表现、临床病理特征与 HER2 表达的关系。结果 HER2 阴性组胃癌较阳性组表现 出更高的 cT 分期（P<0.05）。HER2 阳性组胃癌的平扫期 CT 值、门脉期 CT 值、平衡期 CT 值、门脉期强化值（CTP） 及门脉期 - 动脉期强化差值（CTP-A）均较阴性组更小（均 P<0.05）。HER2 阳性组胃癌中 59.9% 的癌灶呈持续强 化方式，30.0% 呈渐进性强化方式（P<0.01）。中高分化腺癌 HER2 阳性表达率为 72.6%，而低分化腺癌为 27.4% （P<0.01）；Lauren 肠型 HER2 阳性表达率为 63.0%，而弥漫型为 16.4%（P<0.01）。多因素 Logistic 回归分析显示， 影像表现中的病灶动态增强方式（持续强化：OR=1；渐进性强化：OR=0.146）和病理特征中的 Lauren 分型（肠型： OR=1 ；弥漫型 ：OR=0.133）是预测 HER2 表达的关键因素（均 P<0.05）。结论 胃癌 MSCT 影像表现与病理特征 能预测 HER2 表达情况，尤其是动态增强方式 - 持续性强化方式及 Lauren 肠型胃癌与 HER2 过表达相关。 关键词 ：胃癌 ；人表皮生长因子受体 2 ；多层螺旋 CT 中图分类号 ：R735.2 文献标志码 ：A 文章编号 ：1001-1692（2020）03-0201-07 A relevant study of MSCT features, clinicopathological features and HER2 expression in gastric cancer Zhao Jin1 , Chen Haiyan2 , Ding Xinfa2 , Shen Keren2 , Yu Risheng2 （1.Department of Radiology, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310000, China；2.Department of Radiology, The Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310000, China） Corresponding to: Yu Risheng, E-mail: risheng-yu@zju.edu.cn Abstract:Objective To investigate the relationship between multi-slice spiral CT（MSCT） features, clinicopathological features and the expression of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) of gastric cancer. Methods Totally 146 cases of gastric cancer confirmed by operation and pathology were collected retrospectively. According to the expression of 收稿日期：2020-03-09 DOI:10.13267/j.cnki.syzlzz.2020.03.002 基金项目：浙江省胃癌诊治技术研究中心建设项目 (JBZX-201802) 作者简介：赵瑾 (1988-)，女，浙江杭州人，住院医师，从事腹部影像学临床研究 * 通信作者 E-mail：risheng-yu@zju.edu.cn ·胃肠道肿瘤· [43] Tiwari SR, Mishra P, Abraham J. Neratinib, a novel HER2-targeted tyrosine kinase inhibitor[J]. Clin Breast Cancer, 2016, 16(5):344-348. [44] Hyman DM, Piha-Paul SA, Won H, et al. HER kinase inhibition in patients with HER2- and HER3-mutant cancers[J]. Nature, 2018, 554(7691):189-194 [45] Ahmed N, Brawley VS, Hegde M, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) -specific chimeric antigen receptor-modified T cells for the immunotherapy of HER2-positive sarcoma[J], 2015, 33(15): 1688-1696
