中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin J Lung Cancer, November2015,Vol.18,N。11 5哪个靶点的药物更好? Akbay等报道在EGFR驱动的小鼠肺癌和人类 NSCLC细 胞系模型,EGFR信号通路活化和PD-L1、PD-1和CTLA-4 当前免疫靶向治疗的主要靶点有CTLA-4、PD1和的上调相关。相应地,多个研究者报告EGFR活性突 D-L1,CTLA-4和PD-1在生物学功能上皆为抑制性受体,变患者存在PDL1的高表达。与此相反,也有研究显示 前者表达的部位是参与抗原初次反应的T细胞(激活的PDL1的表达与驱动基因的表达无明显关联。还有研究 CD8+T细胞),后者为活化的T细胞、B细胞和NK细胞以显示在EGFR突变及ALK(+)患者,PDL1表达高低在治 及不同类型的肿瘤浸润性淋巴细胞。在黑色素瘤相关研究疗前后会有动态变化。进一步的基础研究报道,EGFR 中发现,抗PD1抗体的疗效要好于抗CTLA4抗体国。在可能通过PERK1/2/P<cJun通路活化上调PDL1表达 NSCLC,CTLA-4抗体单药治疗鲜有疗效,而PD-1/PD-L1 EGFR TKI不仅能直接抑制肿瘤细胞的活性,还能通过下 阻断剂的单药均表现出肿瘤活性。 调PD-L1的表达间接增强机体的抗肿瘤免疫,故研究者认 PD-1有两个配体,PD-L1和PDL2;PD-L1有两个受为PD/PDL1抗体可能是 EGFR-TKI敏感突变患者,尤其 体PD-1和CD80(B71)。所以,尽管抗PD-1抗体和抗PDL1是获得性耐药患者的治疗方向。同时,也有研究探索 抗体都作用于PD-1/PD-L1信号轴,但阻断PD-1并不等同K-RAS等突变基因与PDL1表达之间的关联性。最近有研 于阻断PD-Ll。抗PD-1抗体能阻断PD1与PDL1、PDL2结究报道肺癌的基因组景观将影响抗PD1治疗的疗效。 合,却不能阻断PDL1与CD80相互作用,而抗PDL1抗体能因此,如何将靶向药物与免疫检验点抑制剂进行有机结合 阻断PDL1与PD-1、CD80结合,却不能阻断PD-1与PDL2将是非常有意义的研究领域。 的结合。目前从临床研究中观察到,PDL1抗体似乎在 不良反应上更占优势。临床前模型中已证实PD-1抗体与8展望未来 抗PDL1抗体的联合应用比单用有更好的疗效。因此, PD-1抗体和抗PDL1抗体在临床疗效和毒性上是否存在 虽然目前CTLA-4和PD1/PDL的单抗在临床上受到 差异,两者的联合是否具有现实意义均有待临床试验证格外关注,但筛选另外新的免疫检验点并进行阻断可能会 在临床上表现出更好疗效。一方面很多免疫抑制检验点在 肿瘤细胞中与PD1/PDL共表达,另一方面,免疫抑制检 6最合适的治疗人群 验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳 组合从而达到最佳效果。我们将介绍一些已经进入临床试 Nivolumab目前的治疗适应症是鳞型 NSCLC。有趣的验或者即将进入临床试验的下一代免疫抑制检验点的分子 是,一些研究还观察到吸烟是影响PD-1/PD-L1抗体疗效靶点:淋巴细胞活化基因3(LAG-3)是表达在活化T细胞 的一个因素2。绝大多数鱗型 NSCLC都有长期的吸烟NK细胞及B细胞上的免疫抑制检验点分子。目前已知 史,是否吸烟导致的肺癌对免疫治疗反应更好?如何解释的唯一配体是 MHC-ITA分子。动物实验表明LAG-3单抗可以 这种现象?目前有研究认为吸烟患者基因突变多且复杂,抑制肿瘤微环境中的调节性T细胞(Treg细胞)的活性 而基因突变数目越多,免疫细胞识别肿瘤细胞的可能性越从而恢复机体抗肿瘤免疫活性。目前已有1个LAG-3单抗进 大,免疫治疗效果可能更好。但这种理论并不能解释入I期临床实验(临床实验:NCT0968109)。NK细胞作为 所有现象,如一些免疫检验点抑制剂在不同病理亚型并未固有免疫细胞,直接可与肿瘤细胞表面的MHC1分子结合 见疗效差异;免疫检验点抑制剂只对少部分患者有效,即发挥杀伤肿瘤细胞的作用。NK细胞表面存在杀伤抑制受 使是吸烟的鳞癌患者。因此,如何从病理亚型、分子标记体(KIRs,可抑制NK细胞的杀伤作用),在肿瘤微环境中 物、临床及基因特征选择最合适的治疗人群值得进一步探可能会被诱导表达,从而抑制NK细胞的杀伤功能。因此, KIRs也被认为是免疫抑制检验点,通过阻断其信号可增强 NK细胞的杀伤肿瘤的功能。目前已有针对KIRs单抗进 7驱动基因与PDL1之间的相关性 入临床实验( lirilumab单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 期临床实验),但在肺癌中尚未有临床实验注册。KIRs 肺腺癌约64%存在驱动基因。有关EGFR突变与单抗联合CTLA4单抗或PD-/PD11单抗可以联合激活固 PD-L1表达的相关性,不同的研究得出不一致的结果。有免疫和适应性免疫,在免疫治疗中显示出诱人的前景。T 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net·710· 中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 5 哪个靶点的药物更好？ 当前免疫靶向治疗的主要靶点有CTL A- 4、PD-1和 PD-L1，CTLA-4和PD-1在生物学功能上皆为抑制性受体, 前者表达的部位是参与抗原初次反应的T细胞（激活的 CD8+ T细胞），后者为活化的T细胞、B细胞和NK细胞以 及不同类型的肿瘤浸润性淋巴细胞。在黑色素瘤相关研究 中发现，抗PD-1抗体的疗效要好于抗CTLA-4抗体[33]。在 NSCLC，CTLA-4抗体单药治疗鲜有疗效，而PD-1/PD-L1 阻断剂的单药均表现出肿瘤活性。 PD-1有两个配体，PD-L1和PD-L2；PD-L1有两个受 体PD-1和CD80（B7.1）。所以，尽管抗PD-1抗体和抗PD-L1 抗体都作用于PD-1/PD-L1信号轴，但阻断PD-1并不等同 于阻断PD-L1。抗PD-1抗体能阻断PD-1与PD-L1、PD-L2结 合，却不能阻断PD-L1与CD80相互作用，而抗PD-L1抗体能 阻断PD-L1与PD-1、CD80结合，却不能阻断PD-1与PD-L2 的结合[34]。目前从临床研究中观察到，PD-L1抗体似乎在 不良反应上更占优势。临床前模型中已证实PD-1抗体与 抗PD-L1抗体的联合应用比单用有更好的疗效[35]。因此， PD-1抗体和抗PD-L1抗体在临床疗效和毒性上是否存在 差异，两者的联合是否具有现实意义均有待临床试验证 实。 6 最合适的治疗人群 Nivolumab目前的治疗适应症是鳞型NSCLC。有趣的 是，一些研究还观察到吸烟是影响PD-1/PD-L1抗体疗效 的一个因素[22, 36]。绝大多数鳞型NSCLC都有长期的吸烟 史，是否吸烟导致的肺癌对免疫治疗反应更好？如何解释 这种现象？目前有研究认为吸烟患者基因突变多且复杂， 而基因突变数目越多，免疫细胞识别肿瘤细胞的可能性越 大，免疫治疗效果可能更好[37-39]。但这种理论并不能解释 所有现象，如一些免疫检验点抑制剂在不同病理亚型并未 见疗效差异；免疫检验点抑制剂只对少部分患者有效，即 使是吸烟的鳞癌患者。因此，如何从病理亚型、分子标记 物、临床及基因特征选择最合适的治疗人群值得进一步探 索。 7 驱动基因与PD-L1之间的相关性 肺腺癌约6 4%存在驱动基因[4 0]。有关EGF R突变与 PD-L1表达的相关性，不同的研究得出不一致的结果。 Akbay等[41]报道在EGFR驱动的小鼠肺癌和人类NSCLC细 胞系模型，EGFR信号通路活化和PD-L1、PD-1和CTLA-4 的上调相关。相应地，多个研究者[42-4 4]报告EGFR活性突 变患者存在PD-L1的高表达。与此相反，也有研究[45]显示 PD-L1的表达与驱动基因的表达无明显关联。还有研究 显示在EGFR突变及A LK（+）患者，PD-L1表达高低在治 疗前后会有动态变化[46]。进一步的基础研究报道，EGFR 可能通过p-ER K1/2/p-c-Jun通路活化上调PD-L1表达， EGFR TKI不仅能直接抑制肿瘤细胞的活性，还能通过下 调PD-L1的表达间接增强机体的抗肿瘤免疫，故研究者认 为PD-1/PD-L1抗体可能是EGFR-TKI敏感突变患者，尤其 是获得性耐药患者的治疗方向[47]。同时，也有研究[43]探索 K-R AS等突变基因与PD-L1表达之间的关联性。最近有研 究[48]报道肺癌的基因组景观将影响抗PD-1治疗的疗效。 因此，如何将靶向药物与免疫检验点抑制剂进行有机结合 将是非常有意义的研究领域。 8 展望未来 虽然目前CTLA-4和PD-1/PD-L1的单抗在临床上受到 格外关注，但筛选另外新的免疫检验点并进行阻断可能会 在临床上表现出更好疗效。一方面很多免疫抑制检验点在 肿瘤细胞中与PD-1/PD-L1共表达，另一方面，免疫抑制检 验点的联合阻断中可供选择的目标增多有利于筛选出最佳 组合从而达到最佳效果。我们将介绍一些已经进入临床试 验或者即将进入临床试验的下一代免疫抑制检验点的分子 靶点：淋巴细胞活化基因3（LAG-3）是表达在活化T细胞、 NK细胞及B细胞上的免疫抑制检验点分子[49-51]。目前已知 的唯一配体是MHC-II分子。动物实验表明LAG-3单抗可以 抑制肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg细胞）的活性[52]， 从而恢复机体抗肿瘤免疫活性。目前已有1个LAG-3单抗进 入I期临床实验（临床实验：NCT01968109）。NK细胞作为 固有免疫细胞，直接可与肿瘤细胞表面的MHC-I分子结合 发挥杀伤肿瘤细胞的作用。NK细胞表面存在杀伤抑制受 体（KIRs，可抑制NK细胞的杀伤作用），在肿瘤微环境中 可能会被诱导表达，从而抑制NK细胞的杀伤功能。因此， KIRs也被认为是免疫抑制检验点，通过阻断其信号可增强 NK细胞的杀伤肿瘤的功能[53]。目前已有针对KIRs单抗进 入临床实验（lirilumab单抗治疗急性粒细胞白血病已进入 I期临床实验）[54]，但在肺癌中尚未有临床实验注册。KIRs 单抗联合CTLA-4单抗或PD-1/PD-L1单抗可以联合激活固 有免疫和适应性免疫，在免疫治疗中显示出诱人的前景。T