中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin I Lung Cancer,, November2015,Vo118,No11 表1抗PD-1/PDL1单抗的疗效汇总 Tab 1 Clinical Trials on PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies in NSClC Antibody Clinical trial thologic Treatment ORR (%) PFS(m) oS(m Unclassified Stage lol Retreatment 117 ge lll l Retreatment 20.0 3.5 9 Non-SCC Retreatment Pembrolizumab Primary treatmen/retreatment 495 194 3.7 12.0 MPDL3280A 53 Stage II2 Unclassified Retreatm MED|-4736 21.0 Stage Ia Retreatment Non-SCC 10.0 NSCLC: non-small cell lung cancer; ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; SCC: squamouse cell arcinama; NR: not reported 不良反应谱及发生率与 Nivolumab类似,23度的AEs发生究显示PD-L1(+)可预测PD1及PDL1类药物的近期疗效 率为9.5%,其中肺炎发生率1.8%,1例肺炎(0.,2%)患者死17225,但仅有少数研究结果显示能预测生存获益121 亡。抗PDL1单抗MPDL3280A在I期研究中显示有13%第三,PDL1表达(-)患者对这类药物也有效11;第四 的患者出现3级/4级治疗相关的AEs,主要是疲劳、腹泻、PD-L1的预测价值在各种PD-1/PD-L1类抑制剂中并不 高血糖、缺氧,肝酶升高等,未观察到3级-5级的肺炎凹。致。10203;第五,从检测的角度来分析,目前有关PD-L1 MEDI-4736的I期研究中,≥3度的AEs发生率仅为6%。相的检测仍存在不少问题。首先各个临床研究在检测PDL1 比抗PD-1单抗,抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好,这与其保的表达时,所采用的方法及抗体并不统一;其次选用的观 留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PDL1察对象亦有差异,有的研究仅观察肿瘤细胞的PDL1表 单抗的不良反应,与单药的标准二线化疗多西他赛相比达:,有的研究还检测肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L表达 :2,总体不良反应发生率明显下降;但不良反应发生谱23;最后,各个研究PDL1阳性定义的界值(cut-of值 差异大,前者基本与免疫激活相关,所以在临床应用中需不统一。综上所述,不难发现目前对PDL1表达状态的检 要仔细观察,全程管理。 测还不成熟,几种不同的检测技术和分析方法仍在发展 中;所以,迫切需要建立标准化的PDL1检测技术及判读 4寻找预测疗效的生物标记物 标准。未来研究方向是寻找其他潜在的预测疗效的生物 标记物,如基因错配修复状态、肿瘤样本中CD8+的T细胞 PD-1及PDL1抑制剂治疗晚期 NSCLC的有效率大约表达和细胞因子等。有学者提出在肿瘤微环境中存在三 在20%左右,仍有80%左右的患者对治疗耐受,因此,需要种免疫细胞浸润情况,不同情况采用PD-1/PD-L1单抗治 寻找可以预测疗效的生物标记物。PDL1可在多种肿瘤中疗可能会产生不同的结果:很少甚至没有免疫细胞浸润; 表达,据报道大约有27%-50%的肺癌患者表达PDL190,有免疫细胞浸润但PD-L的表达量较低;有免疫细胞浸润 也是目前研究得最多的一种生物标记物。PD-L1是个潜但被肿瘤细胞通过各种机制诱导无能(包括PDL的表达 在的理想的预测因子吗?从现有的研究结果来看,情形等)。总而言之,单一的PDL1的表达不能准确评估动态 颇为复杂。首先从机理上看,PD-L1的表达并不局限于癌的免疫微环境,也无法根据PD-L1的cut-of值捕获所有可能 细胞,也可表达在肿瘤相关的巨噬细胞、树突状细胞、成有效的患者,因此很难寻找到理想的预测疗效的生物标记 纤维细胞和活化的T细胞中;而且PDL1的表达在整个物。尽管如此,通过PD-L1的检测还是能够筛选出更为有 疾病过程中会有波动,可随时间变化,也可受既往治疗及效的患者,所以,PD-L1仍然是现阶段PD-/PD-L1类药物 其他因素诱导,是一种动态的生物标记物;第二:不少研最有前景的预测疗效的生物标记物之 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 ·709· 不良反应谱及发生率与Nivolumab类似，≥3度的A Es发生 率为9.5%，其中肺炎发生率1.8%，1例肺炎（0.2%）患者死 亡[16]。抗PD-L1单抗MPDL3280A在I期研究中显示有13% 的患者出现3级/4级治疗相关的AEs，主要是疲劳、腹泻、 高血糖、缺氧，肝酶升高等，未观察到3级-5级的肺炎[22]。 MEDI-4736的I期研究中，≥3度的AEs发生率仅为6%[27]。相 比抗PD-1单抗，抗PD-L1单抗的耐受性似乎更好，这与其保 留了PD-L2通路的活性有一定相关性。纵观抗PD-1/PD-L1 单抗的不良反应，与单药的标准二线化疗多西他赛相比 [11,12]，总体不良反应发生率明显下降；但不良反应发生谱 差异大，前者基本与免疫激活相关，所以在临床应用中需 要仔细观察，全程管理。 4 寻找预测疗效的生物标记物 PD-1及PD-L1抑制剂治疗晚期NSCLC的有效率大约 在20%左右，仍有80%左右的患者对治疗耐受，因此，需要 寻找可以预测疗效的生物标记物。PD-L1可在多种肿瘤中 表达，据报道大约有27%-50%的肺癌患者表达PD-L1[29-30]， 也是目前研究得最多的一种生物标记物。PD -L1是个潜 在的理想的预测因子吗？从现有的研究结果来看，情形 颇为复杂。首先从机理上看，PD-L1的表达并不局限于癌 细胞，也可表达在肿瘤相关的巨噬细胞、树突状细胞、成 纤维细胞和活化的T细胞中[31]；而且PD-L1的表达在整个 疾病过程中会有波动，可随时间变化，也可受既往治疗及 其他因素诱导，是一种动态的生物标记物；第二：不少研 究显示PD-L1（+）可预测PD-1及PD-L1类药物的近期疗效 [8,17,22-25,27]，但仅有少数研究结果显示能预测生存获益[17,22] ； 第三，PD-L1 表达（-）患者对这类药物也有效[10,12]；第四， PD-L1的预测价值在各种PD-1/PD-L1类抑制剂中并不一 致[8,10,20-23,25]；第五，从检测的角度来分析，目前有关PD-L1 的检测仍存在不少问题。首先各个临床研究在检测PD-L1 的表达时，所采用的方法及抗体并不统一；其次选用的观 察对象亦有差异，有的研究仅观察肿瘤细胞的PD-L1表 达[16,17]，有的研究还检测肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达 [22,23]；最后，各个研究PD-L1阳性定义的界值（cut-off值） 不统一。综上所述，不难发现目前对PD-L1表达状态的检 测还不成熟，几种不同的检测技术和分析方法仍在发展 中；所以，迫切需要建立标准化的PD-L1检测技术及判读 标准。未来研究方向是寻找其他潜在的预测疗效的生物 标记物，如基因错配修复状态、肿瘤样本中CD8+的T细胞 表达和细胞因子等[32]。有学者提出在肿瘤微环境中存在三 种免疫细胞浸润情况，不同情况采用PD-1/PD-L1单抗治 疗可能会产生不同的结果：很少甚至没有免疫细胞浸润； 有免疫细胞浸润但PD-L1的表达量较低；有免疫细胞浸润 但被肿瘤细胞通过各种机制诱导无能（包括PD-L1的表达 等）[22]。总而言之，单一的PD-L1的表达不能准确评估动态 的免疫微环境，也无法根据PD-L1的cut-off值捕获所有可能 有效的患者，因此很难寻找到理想的预测疗效的生物标记 物。尽管如此，通过PD-L1的检测还是能够筛选出更为有 效的患者，所以，PD-L1仍然是现阶段PD-1/PD–L1类药物 最有前景的预测疗效的生物标记物之一。 表 1 抗PD-1/PD-L1单抗的疗效汇总 Tab 1 Clinical Trials on PD-1/PD-L1 monoclonal antibodies in NSCLC Antibody Clinical trial Pathological type Treatment n ORR (%) PFS (m) OS (m) PD-1 Nivolumab Stage I[9] Unclassified Retreatment 129 17.1 NR 9.9 Stage II[10] SCC Retreatment 117 14.5 1.9 8.2 Stage III[11] SCC Retreatment 135 20.0 3.5 9.2 Stage III[12] Non-SCC Retreatment 292 19.0 2.3 12.2 Pembrolizumab Stage I[16] Unclassified Primary treatmeny/retreatment 495 19.4 3.7 12.0 PD-L1 MPDL3280A Stage I[22] Unclassified Retreatment 53 23.0 15W NR Stage II[23] Unclassified Retreatment 144 15.0 2.8 11.4 MEDI-4736 Stage I[27] SCC Non-SCC Retreatment 82 116 21.0 10.0 NR NR NR NR NSCLC: non-small cell lung cancer; ORR: objective response rate; PFS: progression-free survival; OS: overall survival; SCC: squamouse cell carcinama; NR: not reported