中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin J Lung Cancer, November2015,Vol.18,N。11 线治疗Ib期/V期 NSCLC( KEYNOTE-021 Cohort Orr。Horn等报道的Ia期研究,入选88例复发晚期 和C组),总共入组44例患者, Pembrolizumab分别联合泰 NSCLC患者,同样证明PDL1(3+)患者的ORR明显高于其 素+卡铂及培美曲塞+卡铂,ORR分别为30%和58%。在他患者(45%14%)。从MPDL3280A的相关研究不难发 KEYNOTE-02 1 Cohort组研究,初步评估了两种免疫现,PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标,高表达患 靶向药物的联合, Pembrolizumab联合 Ipilimumab治疗晚者(3+)的有效率可高达45%-83%313.MPDL3280A的相 期复发 NSCLC,11例可评价疗效的患者中,1例完全缓解关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者,目前有多项 ( complete response,CR)(9%),5例(45%)PR,所有患者I期、I期临床试验仍在进行中。 疾病稳定≥6周,初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性, MEDI4736是另一个IgG1-k型抗PDL1单抗。2014年 毒性可耐受。一项小样本研究针对无症状、未经治疗ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的期临床研究,共有 NSCLC脑转移患者,用 Pembrolizumab治疔10例患者,颅脑346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究,其中 NSCLC 病灶的ORR达44%。Ot等报道了 KEYNOTE028研究患者143例,在多种瘤种观察到疗效。2015年ASCO会议 的初步结果,入选化疗失败的PDL1(+)的广泛期SCLC患报道了MEDI-4736治疗经治晚期 NSCLO患者198例,非鳞 者,目前有20例患者接受治疗,ORR35%,有效者疗效持癌11例,鳞癌82例,MED4736剂量10mg/kg,每2周1次, 续时间已超过16周。这些小样本研究为 Pembrolizumab治149例可评价疗效,ORR14%,疗效持久,PD-L1阳性患者 疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型ORR23%,鱗癌患者的ORR高于非鳞癌(21%v10%)。 临床研究有:Ⅱ期/II期临床研究( KEYNOTE-010)随机其他的一些抗PD-Ll单抗,如 Avelumab(MSB0010718C) 比较 Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期 NSCLC;Ⅱ亦在 NSCLC的治疗中崭露头角。这些研究结果提示抗 期随机对照硏究( KEYNOTE-024, KEYNOTE-042)比较PD-L1单抗治疗晚期 NSCLC疗效明显,耐受性良好,PD-Ll Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PDL1阳性的转(+)患者似乎有更好的治疗效果。 移性/晚期 NSCLC患者。 综上所述,在晚期、经治 NSCLO,无论是抗PD-1单抗 还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效;与标准二线治疗 2抗PDL1单抗的疗效 多西他赛相比,在不良反应及疗效上均体现了优越性;各 种单抗之间的疗效差距不明显(表1);主要的差异体现在 MPDL3280A是人源化抗PDL-1的IgG4型抗体。I不同单抗对PD-L1表达的反应性不一,需要进一步深入研 期研究入选277例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受究。 MPDL3280A单药治疗,全组有175例患者可评价疗效,其 中, NSCLC53例,有效率23%,mPFS15周,吸烟亚组患者3抗PD1/PDL1单抗的不良反应 的有效率明显高于非吸烟者(42%vs10%)。检测治疗前 样本中肿瘤浸润淋巴细胞( tumor infiltrating lymphocytes Nivolumab的I期代列研究显示全组患者药物相关的 TILs)的PD-L1表达,结果显示,在 NSCLO患者中,不良事件( adverse events,AEs)总体发生率为41%,3级/4级 PDL1表达3+患者与阴性患者的ORR分别为83%和20%药物相关的AEs发生率为14%,主要包括:胃肠道反应、肺 (P=0.015)。2015年ASCO会议上报道了一项I期随机炎、皮肤反应等,其中3级/4级肺炎发生率为1%,有3例患者 对照研究,比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚死于肺毒性(2例 NSCLC,1例结肠癌)。长期安全性观察 期 NSCLC( POPLAR研究),287例患者入组,与化疗相比,显示,肺癌组有3例(2%)患者出现治疗相关死亡,均为药 在肿瘤细胞或TIs的PDL1阳性表达者,MPDL3280A明物相关性肺炎。在I期研究中观察到17%患者发生3级/4 显改善患者的ORR、PFS及OS,TILs及肿瘤细胞的PDL1级治疗相关的AEs,包括乏力、肺炎和腹泻;2例治疗相关 阳性表达者更能从治疗中获益。另一项I期研究用死亡,其中1例死于肺炎。让人欣慰的是从大样本的II MPDL3280A治疗PD-L1(+)的Ib期/IV期 NSCLO(FIR期随机对照研究( Checkmate-017研究)中观察到 nivolumab 研究),分为3个治疗组,第1组为初治患者,第2组为二线安全性良好,与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%,无 及以上的无脑转移患者,第3组为二线及以上的合并无症治疗相关死亡。从 Checkmate032研究中观察到,如果 状脑转移患者,共入组138例患者,114例可评价疗效,初将 Nivolumab与 Ipilimumab联合,可能会有更高的AEs发生 治及经治患者均有良好疗效,PDL1(3+)患者有更高的率。同为抗PD-单抗的 Pembrolizumab(MK3475),其 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net·708· 中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 一线治疗IIIb期/IV期NSCLC（K EY NOTE-021 Cohort A 和C组），总共入组44例患者，Pembrolizumab分别联合泰 素+卡铂及培美曲塞+卡铂，OR R分别为30%和58%[18]。在 K EY NOTE- 021 Cohor t D组研究，初步评估了两种免疫 靶向药物的联合，Pembrolizumab联合Ipilimumab治疗晚 期复发NSCLC，11例可评价疗效的患者中，1例完全缓解 （complete response, CR）（9%），5例（45%）PR，所有患者 疾病稳定≥6周，初步显示联合治疗有很强的抗肿瘤活性， 毒性可耐受[19]。一项小样本研究针对无症状、未经治疗 NSCLC脑转移患者，用Pembrolizumab治疗10例患者，颅脑 病灶的ORR达44%[20]。Ott等[21]报道了KEYNOTE-028研究 的初步结果，入选化疗失败的PD-L1（+）的广泛期SCLC患 者，目前有20例患者接受治疗，OR R 35%，有效者疗效持 续时间已超过16周。这些小样本研究为Pembrolizumab治 疗适应症的拓展打下了良好的基础。目前正在开展的大型 临床研究有：II期/III期临床研究（K EY NOTE-010）随机 比较Pembrolizumab与多西他塞二线治疗晚期NSCLC；III 期随机对照研究（K EYNOTE-024, K EYNOTE-042）比较 Pembrolizumab与含铂双药化疗一线治疗PD-L1阳性的转 移性/晚期NSCLC患者。 2 抗PD-L1单抗的疗效 M PDL 32 8 0 A是人源化抗PDL -1的I g G 4型抗体。I 期研究入选2 7 7例不能治愈的各种晚期肿瘤患者接受 MPDL3280A单药治疗，全组有175例患者可评价疗效，其 中，NSCLC 53例，有效率23%，mPFS 15周，吸烟亚组患者 的有效率明显高于非吸烟者（42% vs 10%）。检测治疗前 样本中肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes, T I L s）的P D - L 1表 达，结果显 示，在N S C L C患者中， PD-L1表达3+患者与阴性患者的OR R分别为83%和20% （P=0.015）[22]。2015年ASCO会议上报道了一项II期随机 对照研究，比较MPDL3280A与多西他赛二、三线治疗晚 期NSCLC（POPLAR研究），287例患者入组，与化疗相比， 在肿瘤细胞或TILs的PD-L1阳性表达者，MPDL3280A明 显改善患者的OR R、PFS及OS，TILs 及肿瘤细胞的PD-L1 阳性表达者更能从治疗中获益[2 3]。另一项I I期研究用 MPDL3280A治疗PD-L1（+）的IIIb期/IV期NSCLC（FIR 研究），分为3个治疗组，第1组为初治患者，第2组为二线 及以上的无脑转移患者，第3组为二线及以上的合并无症 状脑转移患者，共入组138例患者，114例可评价疗效，初 治及经治患者均有良好疗效，PD-L1（3+）患者有更高的 OR R[2 4]。Horn等[25]报道的Ia期研究，入选88例复发晚期 NSCLC患者，同样证明PD-L1（3+）患者的ORR明显高于其 他患者（45% vs 14%）。从MPDL3280A的相关研究不难发 现，PD-L1阳性表达是预测缓解率的良好指标，高表达患 者（3+）的有效率可高达45%-83%[23-25]。MPDL3280A的相 关后续研究基本定位在PD-L1阳性表达患者，目前有多项 II期、III期临床试验仍在进行中。 MEDI-4736是另一个IgG1-k型抗PD-L1单抗。2014年 ASCO会议上报道了其治疗多种肿瘤的I期临床研究，共有 346例晚期肿瘤患者参加了扩展性临床研究，其中NSCLC 患者143例，在多种瘤种观察到疗效[26]。2015年ASCO会议 报道了MEDI-4736治疗经治晚期NSCLC患者198例，非鳞 癌116例，鳞癌82例，MEDI-4736剂量10 mg/kg，每2周1次， 149例可评价疗效，ORR 14%，疗效持久，PD-L1阳性患者 ORR 23%，鳞癌患者的ORR高于非鳞癌（21% vs 10%）[27]。 其他的一些抗PD-L1单抗，如Avelumab（MSB0010718C） 亦在NSCLC的治疗中崭露头角[28]。这些研究结果提示抗 PD-L1单抗治疗晚期NSCLC疗效明显，耐受性良好，PD-L1 （+）患者似乎有更好的治疗效果。 综上所述，在晚期、经治NSCLC，无论是抗PD-1单抗 还是抗PD-L1单抗均表现出不错的疗效；与标准二线治疗 多西他赛相比，在不良反应及疗效上均体现了优越性；各 种单抗之间的疗效差距不明显（表1）；主要的差异体现在 不同单抗对PD-L1表达的反应性不一，需要进一步深入研 究。 3 抗PD-1/PD-L1单抗的不良反应 Nivolumab的I期代列研究显示全组患者药物相关的 不良事件（adverse events, AEs）总体发生率为41%，3级/4级 药物相关的A Es发生率为14%，主要包括：胃肠道反应、肺 炎、皮肤反应等，其中3级/4级肺炎发生率为1%，有3例患者 死于肺毒性（2例NSCLC，1例结肠癌）[8]。长期安全性观察 显示，肺癌组有3例（2%）患者出现治疗相关死亡，均为药 物相关性肺炎[9]。在II期研究中观察到17%患者发生3级/4 级治疗相关的A Es，包括乏力、肺炎和腹泻；2例治疗相关 死亡，其中1例死于肺炎[10]。让人欣慰的是从大样本的III 期随机对照研究（Checkmate-017研究）中观察到nivolumab 安全性良好，与药物相关的3度/4度AEs发生率仅为7%，无 治疗相关死亡[11]。从Check Mate 032研究中观察到，如果 将Nivolumab与Ipilimumab联合，可能会有更高的AEs发生 率[15]。同为抗PD-1单抗的Pembrolizumab（MK-3475），其