中国肺癌杂志2015年11月第18卷第11期 Chin I Lung Cancer,, November2015,Vo118,No11 707 (如细胞因子干扰素y的诱导),而PDL2只在APC细胞上他赛, nivolumab组的OS明显好于化疗组(9.2个月v6.5个 表达。因此,不同于CTLA-4的是,PD-1的配体PDL1在肿月,HR=0.59,P<0001),无进展生存时间( progression-free 瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达,而不是在抗原递 survival,PFS)(3.5个月vs2.8个月,HR=0.62,P<0.001)和 呈细胞上,因此PD-1/PDL1抑制T细胞活化主要在肿瘤微ORR(20%vs9%,P=0.008,3)均有明显提高,但PDL1的表 环境中。目前,在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点达与疗效及预后均无明显相关性吗。 Checkmate-057研究 抑制剂有抗PD1( nivolumab, pembrolizumab)和PDL单抗则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型 NSCLC中进 (MPDL3280A和MEDI-4736),这些药物已经在肺癌的某行,同样观察到 nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛; 些领域取得成功,相关的临床及基础硏究仍在如火如荼进与 Checkmate-017研究大相径庭的是,在该研究中,PD-L1 行中。现将这方面研究情况综述如下。 的表达能明显预测 niyolumab的疗效,即使PDL1的阳性 表达在最低水平时(≥1%)。日本学者报道了 nivolumab 1抗PD1单抗的疗效 治疗亚裔患者的I期研究数据,111例晚期复发 NSCLC患 者中,鳞癌和非鱗癌患者的ORR分别为257%和197% 抗PD-1单抗主要阻断PD-1受体与它的配体PDL1其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有 nivolumab (B7-H1)和PD-L2(B7-DC)相结合,从而解除T细胞活线治疗晚期 NSCLO的I期研究,人组52例鳞型及非鳞型 性受抑制的状态,促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。 NSCLC,ORR21%,中位Os98.3周,PDL1表达阳性患者的 抗PD1单抗的代表性药物有 Nivolumab和 Pembrolizumab ORR高于阴性者(319%ws10%),但两组OS未见差异叫。在 (MK-3475)。 小细胞肺癌( small cell lung cancer,SCLC)的I期/I期研究 Nivolumab是一种抗PD1受体的人源化lgG4型单克中( Check mate032), nivolumab联合或不联合 cipilimumab 隆抗体。I期剂量范围扩展的代列研究评估了 Nivolumab(一种抗CTLA-4抗体)治疗复发SCLC86例,联合组与单 在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性,其中非小细药组的ORR分别为18.0%和174%,PDL1的表达与疗效无 胞肺癌(non- small cell lung cancer, NSCLC)患者129例,关。至此, nivolumab在经治晚期 NSCLC(包括鳞癌及非 54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗,患者随机接受鳞癌)中的疗效均得到充分肯定;在晚期 NSCLO的一线治 Nivolumab I mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,三个剂量等级中疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA 的一个,每2周1次。122例 NSCLC患者可评价疗效,缓解已于2015年3月批准 nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞 率( overall response rate,ORR)为17.1%,1年、2年和3年生存型 NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续,如用于一线治 率分别为4%、24%、18%,总生存期( overall surviva,oS)疗,与化疗比较能否胜出? Nivolumab能否与其他治疗手段 99个月。进一步分析显示,在所有患者中,3mg/kg剂量及治疗药物联合应用?PDL的表达能否预测疗效?如何 组ORR最高,达32%,OS最长,为149个月,因此3mg/kg联合两种免疫检验点抑制剂等等 被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鱗癌患者的ORR Pembrolizumab(MK3475),是另一种人源化IgG4K 分别为3%和12%,而两组OS无明显差异。在该研究中,型单克隆抗体,高选择性阻断PD-1,其作用机理类似 42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞 Nivolumab。I期研究( KEYNOTE-001)入选了495例局部 PD-L1的表达,PD-L1表达阳性患者的ORR明显高于阴性晚期/晚期的 NSCLC患者,初治101例患者,经治患者394 者(36%ws0%,P=0006),初步提示肿瘤细胞PDL的表达例; Pembrolizumab的治疗方案为2mg/kg或10mg/kg,每3 可能与ORR存在相关性。接下来的全球多中心、单臂I1周,或10mg/kg,每2周,分为研究组182例,验证组313例 期临床研究( Check Mate063)评价了 nivolumab治疗晚期、用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达;结果显示 经治的肺鳞癌患者,共纳入117例至少接受过二线化疗后ORR194%,初治及复治患者的ORR分别为248%和18.0% 进展的晚期患者,患者ORR为14.5%,中位至起效时间为3.3mPFS3.7个月,mOS12.0个月。PDL1表达阳性患者的 个月,中位疗效维持时间为60个月。在2015年美国临床ORR452%,mPFS6.3个月,中位生存时间未达到,均明显 肿瘤协会( American Society of Clinical Oncology,,ASCO)好于PDL1表达阴性患者;结论认为 pembrolizumab在晚 会议上同时报告了多项 nivolumab治疗肺癌的临床研究。期 NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性,PD-L1(+)能预测疗 针对鳞癌的I期随机对照研究( Checkmate.017研究)共效。在2015年的ASCO会议上还报道 IpPembrolizumab 入组272例患者,在二、三线治疗中比较 nivolumab与多西的一系列探索性研究。 Pembrolizumab联合含铂两药方案 21994-2015ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.alLrightsreservedhttp://www.cnki.net中国肺癌杂志2 0 1 5年1 1月第1 8卷第1 1期 Chin J Lung Cancer, November 2015, Vol.18, No.11 ·707· · 综 述 · （如细胞因子干扰素γ的诱导），而PD-L2只在APC细胞上 表达。因此，不同于CTLA-4的是，PD-1的配体PD-L1在肿 瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达，而不是在抗原递 呈细胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微 环境中[5-7]。目前，在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点 抑制剂有抗PD-1（nivolumab, pembrolizumab）和PD-L1单抗 （MPDL3280A和MEDI-4736），这些药物已经在肺癌的某 些领域取得成功，相关的临床及基础研究仍在如火如荼进 行中。现将这方面研究情况综述如下。 1 抗PD-1单抗的疗效 抗PD -1单抗主要阻断PD -1受体与它的配体PD -L1 （B7-H1）和PD-L2（B7-DC）相结合，从而解除T细胞活 性受抑制的状态，促进活化T细胞对肿瘤细胞的攻击。 抗PD-1单抗的代表性药物有Nivolumab和Pembrolizumab （MK-3475）。 Nivolumab是一种抗PD-1受体的人源化IgG4型单克 隆抗体。I期剂量范围扩展的代列研究评估了Nivolumab 在296例晚期实体瘤患者中的疗效和安全性，其中非小细 胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者129例， 54%的患者已接受过≥3线的抗肿瘤治疗，患者随机接受 Nivolumab 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，三个剂量等级中 的一个，每2周1次[8]。122例NSCLC患者可评价疗效，缓解 率（overall response rate, ORR）为17.1%，1年、2年和3年生存 率分别为42%、24%、18%，总生存期（overall survival, OS） 9.9个月[9]。进一步分析显示，在所有患者中，3 mg/kg剂量 组OR R最高，达32%，OS最长，为14.9个月，因此3 mg/kg 被选为后续研究的标准剂量。鳞癌与非鳞癌患者的OR R 分别为33%和12%，而两组OS无明显差异。在该研究中， 42例患者用免疫组化方法检测了治疗前样本中肿瘤细胞 PD-L1的表达，PD-L1表达阳性患者的OR R明显高于阴性 者（36% vs 0%, P=0.006），初步提示肿瘤细胞PD-L1的表达 可能与OR R存在相关性[16]。接下来的全球多中心、单臂II 期临床研究（CheckMate 063）评价了nivolumab治疗晚期、 经治的肺鳞癌患者，共纳入117例至少接受过二线化疗后 进展的晚期患者，患者ORR为14.5%，中位至起效时间为3.3 个月，中位疗效维持时间为6.0个月[10]。在2015年美国临床 肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO） 会议上同时报告了多项nivolumab治疗肺癌的临床研究。 针对鳞癌的III期随机对照研究（Checkmate-017研究）共 入组272例患者，在二、三线治疗中比较nivolumab与多西 他赛，nivolumab组的OS明显好于化疗组（9.2个月 vs 6.5个 月，HR=0.59，P<0.001），无进展生存时间（progression-free survival, PFS）（3.5个月vs 2.8个月，HR=0.62，P<0.001）和 ORR（20% vs 9%，P=0.008,3）均有明显提高，但PD-L1的表 达与疗效及预后均无明显相关性[11]。Checkmate-057研究 则在582例含铂双药方案化疗失败的非鳞型NSCLC中进 行，同样观察到nivolumab组的OS及ORR均好于多西他赛； 与Checkmate-017研究大相径庭的是，在该研究中，PD-L1 的表达能明显预测nivolumab的疗效，即使PD-L1的阳性 表达在最低水平时（≥1%）[12]。日本学者报道了nivolumab 治疗亚裔患者的II期研究数据，111例晚期复发NSCLC患 者中，鳞癌和非鳞癌患者的ORR分别为25.7%和19.7%[13]， 其疗效与欧美国家相似。同时报告的还有n ivolu mab一 线治疗晚期NSCLC的I期研究，入组52例鳞型及非鳞型 NSCLC，ORR 21%，中位OS 98.3周，PD-L1表达阳性患者的 ORR高于阴性者（31% vs 10%），但两组OS未见差异[14]。在 小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）的I期/II期研究 中（CheckMate 032），nivolumab联合或不联合ipilimumab （一种抗CTLA-4抗体）治疗复发SCLC 86例，联合组与单 药组的ORR分别为18.0%和17.4%，PD-L1的表达与疗效无 关[15]。至此，nivolumab在经治晚期NSCLC（包括鳞癌及非 鳞癌）中的疗效均得到充分肯定；在晚期NSCLC的一线治 疗及复发SCLC的挽救治疗中初步看到了疗效。美国FDA 已于2015年3月批准nivolumab用于经治的转移性或晚期鳞 型NSCLC。进一步的研究及探索仍在继续，如用于一线治 疗，与化疗比较能否胜出？Nivolumab能否与其他治疗手段 及治疗药物联合应用？PD-L1的表达能否预测疗效？如何 联合两种免疫检验点抑制剂等等。 Pembrolizumab（MK-3475），是另一种人源化IgG4-κ 型单克隆抗体，高选择性阻断P D -1，其作用机理类似 Nivolumab。I期研究（K EY NOTE-001）入选了495例局部 晚期/晚期的NSCLC患者，初治101例患者，经治患者394 例；Pembrolizumab的治疗方案为2 mg/kg或10 mg/kg，每3 周，或10 mg/kg，每2周，分为研究组182例，验证组313例， 用免疫组化方法检测肿瘤细胞PD-L1的表达；结果显示 ORR 19.4%，初治及复治患者的ORR分别为24.8%和18.0%， mPFS 3.7个月，mOS 12.0个月[16]。PD-L1表达阳性患者的 ORR 45.2%，mPFS 6.3个月，中位生存时间未达到，均明显 好于PD-L1表达阴性患者；结论认为pembrolizumab在晚 期NSCLC表现出明显的抗肿瘤活性，PD-L1（+）能预测疗 效[17]。在2015年的ASCO会议上还报道了pPembrolizumab 的一系列探索性研究。Pembrolizumab联合含铂两药方案