尿放射性测定表明,大鼠和小鼠在注射后6h排出约50%24h达80%左右。 第二节糜烂性毒剂的毒理 芥子气及路易氏剂的中毒机理 (一)芥子气中毒机理 目前认为,芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合,特别 对DNA的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础,它与抗癌化疗药物烃化剂 (或烷化剂)具有类似的药理学与毒理学性质 1、烃化作用 芥子气是典型的双功能烃化剂( bifunctional alkylating agent),具有 广泛的烃化作用(图12-1)。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子(自 由基),氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应,硫原子上的未共用电 子对沿着氯诱导效应的方向移动,促进氯原子分离,所以溶解于水或体液等极性 溶液中的芥子气迅速解离,内部电子重新排列,形成正碳离子或正硫离子。正硫 离子又称锍离子( sulfonium ion)具有很强的亲电性( electr- ophilicity)极 易与生物大分子的亲核性原子( nucleophilic atom)S、N、0等起烃化反应, 形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物。细胞内许多重要成分含有S、N、0 等亲核中心( nucleophilic center),它们对烃化剂具有强度不同的亲和力 其顺序为S>N>0 在生理条件下,芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基及咪唑基等反应。所以,芥子气具有广泛和复杂的生物学作用 2、对核酸的作用 DNA对芥子气极为敏感,是芥子气攻击的主要对象,形成了芥子气核酸毒性 和细胞毒性的物质基础。DNA中的碱基极易被芥子气烃化,主要发生在鸟嘌呤的 N、O、№2与腺嘌呤的N、N等位置。在碱性条件下,胞嘧啶的O可被烃化,其 中在鸟嘌呤的N与0位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成 不稳定的磷酸三酯 芥子气为双功能烃化剂,具有两个烃化功能基团。因此,它与DNA的烃化作 用 Unctional slinking)和 链 补链之间,后 者则发生于同一链内 DNA烃化损伤 的毒理学作用主要有两方面:细胞和遗传毒性。尿放射性测定表明，大鼠和小鼠在注射后 6h 排出约 50％、24h 达 80％左右。 第二节 糜烂性毒剂的毒理 一、芥子气及路易氏剂的中毒机理 （一）芥子气中毒机理 目前认为，芥子气在体内主要与核酸、酶、蛋白质等生物大分子结合，特别 对 DNA 的烃化作用是引起机体广泛损伤的生物学基础，它与抗癌化疗药物烃化剂 (或烷化剂)具有类似的药理学与毒理学性质。 1、烃化作用 芥子气是典型的双功能烃化剂（bifunctional alkylating agent），具有 广泛的烃化作用(图 12-1）。芥子气分子中的硫原子具有两对未共用的电子(自 由基)，氯是电负性较强的原子。由于氯原子的诱导效应，硫原子上的未共用电 子对沿着氯诱导效应的方向移动，促进氯原子分离，所以溶解于水或体液等极性 溶液中的芥子气迅速解离，内部电子重新排列，形成正碳离子或正硫离子。正硫 离子又称锍离子（sulfonium ion）具有很强的亲电性(electr-ophilicity）极 易与生物大分子的亲核性原子（nucleophilic atom）S、N、O 等起烃化反应， 形成以共价键结合的不同逆性的烃化产物。细胞内许多重要成分含有 S、N、O 等亲核中心（nucleophilic center），它们对烃化剂具有强度不同的亲和力， 其顺序为 S＞N＞O。 在生理条件下，芥子气与体内许多亲核性基团如氨基、巯基、羟基、羧基、 磷酸基及咪唑基等反应。所以，芥子气具有广泛和复杂的生物学作用。 2、对核酸的作用 DNA 对芥子气极为敏感，是芥子气攻击的主要对象，形成了芥子气核酸毒性 和细胞毒性的物质基础。DNA 中的碱基极易被芥子气烃化，主要发生在鸟嘌呤的 N7、O6、N2与腺嘌呤的 N1、N6等位置。在碱性条件下，胞嘧啶的 O2可被烃化, 其 中在鸟嘌呤的 N7与 O6位置上的烃化最为重要。核酸链中的磷酸二酯烃化可形成 不稳定的磷酸三酯。 芥子气为双功能烃化剂，具有两个烃化功能基团。因此，它与 DNA 的烃化作 用可能有双烃化（bifunctional alkylation）和单烃化（monofunctional alkylation）两种方式。双烃化又有链间交联（interstrand crosslinking）和 链内交联（intrastrand crosslinking）之分。前者发生在两条互补链之间，后 者则发生于同一链内。 DNA 烃化损伤 的毒理学作用主要有两方面：细胞和遗传毒性