傅更洋,等组织工程化神经修复周国神经创伤的应用 元www.crter.OrG Subject headings: peripheral nerves; nerve injuries; stem cells; Schwann cells; biocompatible materials Fu CY, Zhao J, Qu W. Tissue-engineered nerve for repair of peripheral nerve injuries. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu.2013:1741):7335-7340 1.2入选标准 0引言 ntroduction 纳入标准:①选择内容与神经组织工程、神经损 伤修复相关的文章。②同一领域选择近期发表或在权 周围神经创伤以及肿瘤切除常导致无法直接吻威杂志上发表的文章。 合的神经缺损。由于缺损段神经间缺乏必需的神经营 排除标准:重复研究或Meta分析类文章。 养素,纤维瘢痕的充填阻隔,以及再生轴突的无序生1.3资料提取与文献质量评价计算机初检得到450 长,最终会导致神经断端形成神经瘤。临床上,自体篇文献,经阅读标题和摘要后进行初筛,根据文章主 神经移植能部分弥补这一缺陷,仍是修复周围神经缺题、硏究内容相关度及内容重复的硏究进行排除,排 损的金标准,但自体神经来源有限,且可供移植神除后筛选纳λ63篇文献进行评价。所有选用的文献均 经均为皮神经,直径细小,不能满足临床神经移植的为相关性较强,并具有代表性和权威性,能及时准确 要求,还存在供体部位切口瘢痕,供体神经功能的丧反映和报道组织工程方法修复神经损伤的新进展。 失及可能发生痛性神经瘤等一系列后遗症。此问题在 大段神经缺损中尤甚。同种异体神经移植尚需要全身2结果 Results 应用免疫抑制剂,这会降低机体免疫力,产生巨大的 不良反应阳。 2.1种子细胞由于种子细胞具有促进和引导轴突 近年来,随着生物工程技术以及组织工程化神经再生的功能,因此对种子细胞的深入研究成为组织工 的发展给周围神经缺损的治疗带来了新的希望,已逐程化周围神经是否能够成功的关键一环。 渐成为研究的焦点。组织工程化周围神经就是将“细 许旺细胞:许旺细胞作为神经干内主要的非神经 胞-生物材料”复合物植入神经损伤处,细胞在生物元活性细胞,是损伤神经远端惟一分裂、增殖并对轴 材料逐渐被机体吸收降解过程中促进、引导轴突再生突再生有重要作用的细胞,具有神经营养、趋化和使 形成新的具有形态和功能的周围神经组织,达到修复神经再生纤维成熟的重要功能,是周围神经组织工程 创伤和重建功能的目的 的核心。许旺细胞的分离、培养、纯化、传代均已取 构建组织工程化周围神经包括3个内容:种子细得可喜的成就, Gansmuller等围已培养出MSC80永 胞、生物材料以及枃建周围神经组织的技术。本文就生化许旺细胞系。目前,种植有许旺细胞的人工神经 将3方面的应用研究做一综述。 修复周围神经缺损已在多个实验室取得成功6,因 此,许旺细胞作为种子细胞在人工神经中的核心地位 1资料和方法 Data and methods 已形成共识。但自体外周许旺细胞为终末期细胞 夺在增殖能力差,体外分离、培养困难和活性下降, 1.1资料来源 来源缺乏,需追加一次手术取材等缺点,限制了临床 检索人:第一作者。 的推广使用;而异体许旺细胞移植会被受体组织强 检索时间:2013年7月。 烈排斥,在体内难以存活。如何从个体化治疗向 检索数据库: PubMed数据库,网址 规模化治疗迈进并实现组织工程技术的产业化,这就 htp!/www.ncbi.nim.nihgov/pubmed/;CNK数据库,为种子细胞研究提出了新的挑战。 网址http://www.cnki.net/ 骨髓基质干细胞:骨髓基质干细胞是具有多向分化 检索词:英文关键词为“ tissue engi 潜能的组织工程前体细胞。骨髓基质干细胞已经证实 peripheral nerves, nerve InJures, stem cells,可以分化为汗腺、心肌1、上皮倒、胶质细胞及 schwann cells, mesenchymal stem cells, adipose神经元细胞141。近年来,也有将骨髓基质干细胞在 stem cells, neural stem ce‖s, embryonic stem cells,体外、体内诱导分化为许旺样细胞的报道。Toh等 scaffold, growth factor”,中文关键词为“组织工程,最先成功将骨髓基质干细胞培养分化为许旺细胞放 周围神经,神经损伤,干细胞,许旺细胞,间充质干入导管移植修复神经缺损。随后,一系列硏究均报道 细胞,脂肪干细胞,神经干细胞,胚胎千细胞,支架,将骨髓基质干细胞分化为许旺细胞作为种子细胞植 生长因子 入,取得成效182但对于骨髓基质干细胞分化的许 语言种类:英文及中文 旺细胞,仍然有许多亟待突破的禁区:首先,人们对 7336 Po.Box1200,Shenyang110004www.crter.org o1994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp:/www.cnki.net傅重洋，等. 组织工程化神经修复周围神经创伤的应用 7336 P.O. Box 1200, Shenyang 110004 www.CRTER.org www.CRTER.org Subject headings: peripheral nerves; nerve injuries; stem cells; Schwann cells; biocompatible materials Fu CY, Zhao J, Qu W. Tissue-engineered nerve for repair of peripheral nerve injuries. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(41):7335-7340. 0 引言 Introduction 周围神经创伤以及肿瘤切除常导致无法直接吻 合的神经缺损。由于缺损段神经间缺乏必需的神经营 养素，纤维瘢痕的充填阻隔，以及再生轴突的无序生 长，最终会导致神经断端形成神经瘤。临床上，自体 神经移植能部分弥补这一缺陷，仍是修复周围神经缺 损的金标准[1]，但自体神经来源有限，且可供移植神 经均为皮神经，直径细小，不能满足临床神经移植的 要求，还存在供体部位切口瘢痕，供体神经功能的丧 失及可能发生痛性神经瘤等一系列后遗症。此问题在 大段神经缺损中尤甚。同种异体神经移植尚需要全身 应用免疫抑制剂，这会降低机体免疫力，产生巨大的 不良反应[2]。 近年来，随着生物工程技术以及组织工程化神经 的发展给周围神经缺损的治疗带来了新的希望，已逐 渐成为研究的焦点。组织工程化周围神经就是将“细 胞-生物材料”复合物植入神经损伤处，细胞在生物 材料逐渐被机体吸收降解过程中促进、引导轴突再生 形成新的具有形态和功能的周围神经组织，达到修复 创伤和重建功能的目的。 构建组织工程化周围神经包括3个内容：种子细 胞、生物材料以及构建周围神经组织的技术。本文就 将3方面的应用研究做一综述。 1 资料和方法 Data and methods 1.1 资料来源 检索人：第一作者。 检索时间：2013年7月。 检索数据库： PubMed 数据库，网址： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/；CNKI数据库， 网址：http://www.cnki.net/。 检索词：英文关键词为“tissue engineering， peripheral nerves，nerve injuries，stem cells， schwann cells，mesenchymal stem cells，adipose stem cells，neural stem cells，embryonic stem cells， scaffold，growth factor”，中文关键词为“组织工程， 周围神经，神经损伤，干细胞，许旺细胞，间充质干 细胞，脂肪干细胞，神经干细胞，胚胎干细胞，支架， 生长因子”。 语言种类：英文及中文。 1.2 入选标准 纳入标准：①选择内容与神经组织工程、神经损 伤修复相关的文章。②同一领域选择近期发表或在权 威杂志上发表的文章。 排除标准：重复研究或Meta分析类文章。 1.3 资料提取与文献质量评价 计算机初检得到450 篇文献，经阅读标题和摘要后进行初筛，根据文章主 题、研究内容相关度及内容重复的研究进行排除，排 除后筛选纳入63篇文献进行评价。所有选用的文献均 为相关性较强，并具有代表性和权威性，能及时准确 反映和报道组织工程方法修复神经损伤的新进展。 2 结果 Results 2.1 种子细胞 由于种子细胞具有促进和引导轴突 再生的功能，因此对种子细胞的深入研究成为组织工 程化周围神经是否能够成功的关键一环。 许旺细胞：许旺细胞作为神经干内主要的非神经 元活性细胞，是损伤神经远端惟一分裂、增殖并对轴 突再生有重要作用的细胞，具有神经营养、趋化和使 神经再生纤维成熟的重要功能，是周围神经组织工程 的核心。许旺细胞的分离、培养、纯化、传代均已取 得可喜的成就，Gansmuller等[3]已培养出MSC 80永 生化许旺细胞系。目前，种植有许旺细胞的人工神经 修复周围神经缺损已在多个实验室取得成功[4-6]，因 此，许旺细胞作为种子细胞在人工神经中的核心地位 已形成共识[7]。但自体外周许旺细胞为终末期细胞， 存在增殖能力差，体外分离、培养困难和活性下降， 来源缺乏，需追加一次手术取材等缺点，限制了临床 的推广使用[8]；而异体许旺细胞移植会被受体组织强 烈排斥[9-10]，在体内难以存活。如何从个体化治疗向 规模化治疗迈进并实现组织工程技术的产业化，这就 为种子细胞研究提出了新的挑战。 骨髓基质干细胞：骨髓基质干细胞是具有多向分化 潜能的组织工程前体细胞。骨髓基质干细胞已经证实 可以分化为汗腺[11]、心肌[12]、上皮[13]、胶质细胞及 神经元细胞[14-16]。近年来，也有将骨髓基质干细胞在 体外、体内诱导分化为许旺样细胞的报道。Tohill等[17] 最先成功将骨髓基质干细胞培养分化为许旺细胞放 入导管移植修复神经缺损。随后，一系列研究均报道 将骨髓基质干细胞分化为许旺细胞作为种子细胞植 入，取得成效[18-22]。但对于骨髓基质干细胞分化的许 旺细胞，仍然有许多亟待突破的禁区：首先，人们对