抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。 2．受体信号转导异常 指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分 子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是 ADH 受体基因突变 导致 ADH 受体合成减少或结构异常，使 ADH 对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱 或上皮细胞膜对 ADH 的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。 继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受 体数量及亲和力的继发性改变。如心力衰竭时，β 受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应， β 受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。 3．G 蛋白信号转导异常 如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺 激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH 受体与 Gs 耦联。PHP1A 型的发病机 制是由于编码 Gsα 等位基因的单个基因突变，患者 Gsα mRNA 可比正常人降低 50%，导致 PTH 受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。 4．细胞内信号的转导异常 细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异 常均可通过级联反应引起疾病。如 Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。在组织缺血-再灌注 损伤过程中，胞浆 Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。 5．多个环节细胞信号转导异常 在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响 多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例 加以说明。胰岛素受体属于 TPK 家族，受体后可激活磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K），启动与代 谢和生长有关的下游信号转导过程。NIDDM 发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转 导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活 性降低。（2）受体后信号转导异常：PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对 PI3K 的 激活作用减弱。 6．同一刺激引起不同的病理反应 同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。 例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于 α 受体，则引起动脉收缩表现为冷休克; 若交感神经兴奋激活 β 受体，使动、静脉短路开放， 则表现为暖休克。 7．不同刺激引起相同的病理反应 不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引 起相同的病理反应或疾病。例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神 经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终 引起相同的病理反应—心肌肥大。 （四）细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础 1．调整细胞外信息分子的水平 如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前 体 L-多巴,可起到一定的疗效。 2．调节受体的结构和功能 针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体 激动剂达到治疗目的。 3．调节细胞内信使分子或信号转导蛋白 目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通 道阻滞剂，维持细胞 cAMP 浓度的 β 受体阻滞剂和 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂。 4．调节核转录因子的水平 如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能 是有益的。 三、 复习思考题 （一） 概念和名词 细胞信号转导 核受体抗体或胰岛素拮抗因子等，均可导致胰岛素的相对或绝对不足，引起高血糖。 2．受体信号转导异常 指受体的数量、结构或调节功能改变，使其不能正确介导信息分 子信号的病理过程。原发性受体信号转导异常，如家族性肾性尿崩症是 ADH 受体基因突变 导致 ADH 受体合成减少或结构异常，使 ADH 对肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱 或上皮细胞膜对 ADH 的反应性降低，对水的重吸收降低，引起尿崩症。 继发性受体异常指配体的含量、pH、磷脂环境及细胞合成与分解蛋白质等变化引起受 体数量及亲和力的继发性改变。如心力衰竭时，β 受体对儿茶酚胺的刺激发生了减敏反应， β 受体下调，是促进心力衰竭发展的因素之一。 3．G 蛋白信号转导异常 如假性甲状旁腺机能减退症（PHP）是由于靶器官对甲状旁腺 激素（PTH）的反应性降低而引起的遗传性疾病。PTH 受体与 Gs 耦联。PHP1A 型的发病机 制是由于编码 Gsα 等位基因的单个基因突变，患者 Gsα mRNA 可比正常人降低 50%，导致 PTH 受体与腺苷酸环化酶（AC）之间信号转导脱耦联。 4．细胞内信号的转导异常 细胞内信号转导涉及大量信号分子和信号蛋白，任一环节异 常均可通过级联反应引起疾病。如 Ca2+是细胞内重要的信使分子之一。在组织缺血-再灌注 损伤过程中，胞浆 Ca2+浓度升高，通过下游的信号转导途径引起组织损伤。 5．多个环节细胞信号转导异常 在疾病的发生和发展过程中，可涉及多个信息分子影响 多个信号转导途径，导致复杂的网络调节失衡。以非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）为例 加以说明。胰岛素受体属于 TPK 家族，受体后可激活磷脂酰肌醇 3 激酶（PI3K），启动与代 谢和生长有关的下游信号转导过程。NIDDM 发病涉及胰岛素受体和受体后多个环节信号转 导异常：（1）受体基因突变使受体合成减少或结构异常，受体与配体的亲和力降低或受体活 性降低。（2）受体后信号转导异常：PI3K 基因突变可产生胰岛素抵抗，使胰岛素对 PI3K 的 激活作用减弱。 6．同一刺激引起不同的病理反应 同一刺激作用于不同的受体，从而引起不同的反应。 例如感染性休克发病过程中，在同一刺激源（内毒素）作用下使交感神经兴奋，若作用于 α 受体，则引起动脉收缩表现为冷休克; 若交感神经兴奋激活 β 受体，使动、静脉短路开放， 则表现为暖休克。 7．不同刺激引起相同的病理反应 不同的信号途径之间存在广泛交叉，不同刺激常可引 起相同的病理反应或疾病。例如心肌肥大的发病过程中，心肌负荷过重引起的机械刺激，神 经体液调节产生的去甲肾上腺素、血管紧张素等，可通过不同的信号转导蛋白的传递，最终 引起相同的病理反应—心肌肥大。 （四）细胞信号转导异常性疾病防治的病理生理学基础 1．调整细胞外信息分子的水平 如帕金森病患者的脑中多巴胺浓度降低，通过补充其前 体 L-多巴,可起到一定的疗效。 2．调节受体的结构和功能 针对受体的过度激活或不足，可分别采用受体抑制剂或受体 激动剂达到治疗目的。 3．调节细胞内信使分子或信号转导蛋白 目前临床应用较多的有调节胞内钙浓度的钙通 道阻滞剂，维持细胞 cAMP 浓度的 β 受体阻滞剂和 cAMP 磷酸二酯酶抑制剂。 4．调节核转录因子的水平 如NF-κB的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF-κB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能 是有益的。 三、 复习思考题 （一） 概念和名词 细胞信号转导 核受体