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.648 北京科技大学学报 第29卷 周停药改服用安慰剂，起始人数n=40. d,2= 本节将建立数学模型，进行相应的数值模拟，对 {-(a+)+[(a++ 1 这些数据加以解释，并对长期疗效进行预测，鉴于 ,=2-(a+)-[(a+u+ 这两组患者的肝功(ALT)中位数轻度异常，本文假 设在治疗前CHB病毒动力学数学模型由Nowak等 -叫]都小于零当>1时平衡点 提出HBV感染动力学方程描述[： Q1是不稳定的，这是因为方程(1)在平衡点Q1处 dx=入-dx一bnx 线性化方程的特征值至少有一个大于零，可以证明 d 此时平衡点Q2是渐近稳定的， dy=b加x一四y 方程(2)有两个平衡点： d dn=ky一uw 01-全0.00=(0)- d 其中，x为未感染的细胞个数，y为感染的细胞个 种=-6部 bx k一k2 数，v为病毒个数，入为未感染细胞的产生速率，dx 是将上述各式带入方程(2)中第2式左端命其为零 为未感染的细胞的死亡速率，b为描述感染过程的 后，关于x的正解.可以证明方程(2)在平衡点Q1 速度参数，y为感染的细胞的死亡速率，y为自由 处线性化方程的4个特征值为： 病毒的复制速度，为自由病毒的被清除的速度， =-d,入2=-k6, 其中a、b、k、u、入为正的常数.在用阿德福韦抗 CHB治疗期间，HBV感染动力学方程由下式描述： .4=2a-B±(B2-4C)] dx=x-dx一bwx 其中，B=ad+dks十dk1+du,C= d B dy=box-(atki)y pye 沾(k一k2) B1 ,B1=d(au+ak3十k1k3十k1u) (2) =(k-k2)y-(u+k3)v 若 dt (k一k2) 1 =ky一se一6e d(au+ah3十k1k3十k1u) (4) dt 则平衡点Q1是渐近稳定的，因为所有的入<0.因 在停止服用阿德福韦后，HBV感染动力学方程由下 此若抗病毒治疗期间的方程(2)中的参数不能使不 式描述： 等式(4)成立，则治疗不能达到清除患者体内的 dx=λ-dx一bwx d HBV,反之若不等式(4)成立，通过治疗有可能清除 患者体内的HBV,从理论上说需要持续治疗直到 dy=bmx-gy一pe d 感染细胞的个数小于1，否则方程(3)指出过早停止 (3) d边=ky一w 治疗，HBV DNA将会反弹，进入持续带毒状态 d de=-ksve-k6e 2数值模拟 d 治疗组I和治疗组Ⅱ的血清HBV DNA中位数 其中k4y为免疫细胞的产生速率，k:(=1,2,…, (median)变化如图1和图2中的*号和°所示. 6)和p为与抗病毒免疫响应有关的正数，其余参数 图1中*为持续服用阿德福韦治疗96周患者 意义同方程(1) 血清HBV DNA浓度变化图，可看出持续服药患者 方程(1)有两个平衡点： 血清HBV DNA的浓度可压制在试剂盒的基线值 2,0,0； (灵敏度下线)1000 copies*mL-以下.图2中的°为 前48周服用阿德福韦治疗，第2个48周停药改服 ud入_u 用安慰剂治疗组，Ⅱ组患者血清HBV DNA中位数 当<1时，平衡点Q1是渐近稳定的，这是因为 值变化图，可看出停药后患者血清HBV DNA浓度 adu 迅速反弹. 方程(1)在平衡点Q1处线性化方程的特征值入= 因为正常肝细胞约有2×101个，正常人血浆周停药改服用安慰剂起始人数 n＝40． 本节将建立数学模型进行相应的数值模拟对 这些数据加以解释并对长期疗效进行预测．鉴于 这两组患者的肝功（ALT ）中位数轻度异常本文假 设在治疗前 CHB 病毒动力学数学模型由 Nowak 等 提出 HBV 感染动力学方程描述［6］： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－ ay d v d t ＝ky－ uv （1） 其中x 为未感染的细胞个数y 为感染的细胞个 数v 为病毒个数λ为未感染细胞的产生速率dx 为未感染的细胞的死亡速率b 为描述感染过程的 速度参数ay 为感染的细胞的死亡速率ky 为自由 病毒的复制速度uv 为自由病毒的被清除的速度 其中 a、b、k、u、λ为正的常数．在用阿德福韦抗 CHB 治疗期间HBV 感染动力学方程由下式描述： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－（ a＋k1） y－ pye d v d t ＝（ k－k2） y－（ u＋k3） v d e d t ＝k4y－k5ve－k6e （2） 在停止服用阿德福韦后HBV 感染动力学方程由下 式描述： d x d t ＝λ－ dx－bv x d y d t ＝bv x－ ay－ pye d v d t ＝ky－ uv d e d t ＝－k5ve－k6e （3） 其中 k4y 为免疫细胞的产生速率ki（ i＝12… 6）和 p 为与抗病毒免疫响应有关的正数其余参数 意义同方程（1）． 方程（1）有两个平衡点： Q1＝ λ d 00 ； Q2＝ au bk d a λ d － au bk λ b bk au － d λ ． 当 λbk adu ＜1时平衡点 Q1 是渐近稳定的这是因为 方程（1）在平衡点 Q1 处线性化方程的特征值 λ1＝ －dλ2＝ 1 2 －（ a＋ u）＋ ［（ a ＋ u） 2＋4 λbk d － au 1／2 λ3＝ 1 2 － （ a ＋ u） － （ a ＋ u） 2＋ 4 λbk d －au 1／2 都小于零．当 λbk adu ＞1时平衡点 Q1是不稳定的这是因为方程（1）在平衡点 Q1 处 线性化方程的特征值至少有一个大于零可以证明 此时平衡点 Q2 是渐近稳定的． 方程（2）有两个平衡点： Q1＝ λ d 000 Q2＝（ xyve）． 其中v ＝ λ－ d x b x y ＝ （ u＋k3） v k－k2 e＝ k4y k5v＋k6 ；x 是将上述各式带入方程（2）中第2式左端命其为零 后关于 x 的正解．可以证明方程（2）在平衡点 Q1 处线性化方程的4个特征值为： λ1＝－ dλ2＝－k6 λ34＝ 1 2d ［－B±（B 2－4C） 1／2］． 其中B ＝ ad ＋ dk3 ＋ dk1 ＋ duC ＝ 4d B1 1－ λb（ k－k2） B1 B1＝ d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u）． 若 λb（ k－k2） d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u） ＜1 （4） 则平衡点 Q1 是渐近稳定的因为所有的λi＜0．因 此若抗病毒治疗期间的方程（2）中的参数不能使不 等式（4）成立则治疗不能达到清除患者体内的 HBV．反之若不等式（4）成立通过治疗有可能清除 患者体内的 HBV从理论上说需要持续治疗直到 感染细胞的个数小于1否则方程（3）指出过早停止 治疗HBV DNA 将会反弹进入持续带毒状态． 2 数值模拟 治疗组Ⅰ和治疗组Ⅱ的血清 HBV DNA 中位数 （median）变化如图1和图2中的∗号和●所示． 图1中∗为持续服用阿德福韦治疗96周患者 血清 HBV DNA 浓度变化图．可看出持续服药患者 血清 HBV DNA 的浓度可压制在试剂盒的基线值 （灵敏度下线）1000copies·mL －1以下．图2中的●为 前48周服用阿德福韦治疗第2个48周停药改服 用安慰剂治疗组Ⅱ组患者血清 HBV DNA 中位数 值变化图．可看出停药后患者血清 HBV DNA 浓度 迅速反弹． 因为正常肝细胞约有2×1011个正常人血浆 ·648· 北 京 科 技 大 学 学 报 第29卷