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第6期 苏永美等：阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 .649 10° 2k=1.1111>1, adu 、8956 10 而抗HBV治疗方程(2)的平衡点 2,0.0,9 是渐 近稳定的，这是由于 Ab(k-k2) =7.7778e-004<1. d(au+ak3+kik3+kiu) 其数值模拟HBV DNA的动力学轨道如图中曲线所 示，与服用阿德福韦治疗组Ⅱ的临床数据符合较 时间d 好，如图2所示，用阿德福韦治疗连续治疗组I患 图1I组患者血清HBV DNA中位数值96周的检测数据.实线 者的平均血清HBV DNA变化在48周(336d)至96 为CHB病毒动力学数学模型数值模拟I组1到8周的结果；虚 周(672d)期间保持在试剂盒的基线值（灵敏度下 线为49到96周的结果. 线)1000 copies'mL以下.本文仍用式(5)中参数 Fig.1 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks.The solid line is the I group's HBV DNA dynamic routs of 取值代入方程组(2)模拟336d至672d用阿德福韦 the HBV infection mathematical model from I to 48 weeks,and the 连续治疗的动力学，结果如图1中的虚线所示.在 dashed line is from 49 to9 weeks. 96周(672d)时HBV DNA浓度约为12.885 copies'mL1,此时若停药患者的HBV DNA仍会 103 治疗期 反弹期 最10'中 反弹，如上节所述，除非治疗延长到感染细胞的个 os 数小于1，否则停药后病毒还会反弹，进一步数值模 拟结果显示，需要延长治疗时间到5.6a, 10 103 上 3结论 102 实际上，HBV感染和抗HBV感染治疗的动力 学行为是十分复杂和令人困惑的.疗程多长、何时 084168252336420504588672 时间d 停药成为医疗难点，本文提出了一个由两个系统组 成的数学模型，该模型对慢性HBV感染的阿德福 图2【组患者血清HBV DNA中位数值96周的检测数据·实线 韦治疗的临床检测数据提供了一种可能的解释，特 为CHB病毒动力学数学模型数值模拟I组的结果， Fig.2 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 别是该模型预测需要连续服用阿德福韦5.6α才能 weeks for the I group.The solid line is the II groups'HBV DNA 彻底清除HBV指标为中位数的患者体内的乙肝病 dynamic routs of the HBV infection mathematical model. 毒，需要更多、更精确的实验数据对HBV感染和抗 HBV感染动力学进行数学建模，对个体化的抗 约为30O0mL,故可假设每mL血浆中的HBV DNA 是由2×10/3000个肝细胞中的感染细胞产生的， HBV感染医疗的起点与终点提供可能的理论预测， 本文的模型将模拟2×10/3000个肝细胞的HBV 定性理解HBV动力学将有助于对患者设计优化的 治疗策略，本文研究结果表明，进一步开展HBV动 感染和抗病毒治疗动力学的， 力学的研究是有益的， 方程(1)~(3)中取参数组如下： {入，d,b,a,p,k,u,k1,k2,k3,k4,k5,ks= 参考文献 {4.6210×10,6.9315×10-3,7.6254×10-1 [1]Maddrey W C.Hepatitis B-an important public health issue.Clin 6.9315×10-3,1.5000×10-10,2.7270×10-1, Lab,2001,47:51 1.8000×10-1,0,2.7251×10-1,0, [2]徐葵花，乙型肝炎病毒基因型的临床研究进展。实用肝脏病 杂志，2004,7(1)：59 9.500×10-1,3.6113×10-9,3.6474×10-2} [3]李秀英·肝炎仍是我国排行第一位的传染（文摘）传染病信 (5) 息，1997,10(2)：349 则得到阿德福韦治疗HBeAg(一)CHV病毒动力学 [4]徐道振.我国病毒性肝炎的临床现状[EB/0L][2003-2-15] 数学模型.此时方程山)的平衡点合0，是不稳 http:/www.ganbing.net/disparticle.asp?classid=3&id= 15. 定的，因为 [5]Stephanos J.Hadziyannis M D.Nicolaos C.et al.Longtime图1 Ⅰ组患者血清 HBV DNA 中位数值96周的检测数据．实线 为 CHB 病毒动力学数学模型数值模拟Ⅰ组1到48周的结果；虚 线为49到96周的结果． Fig．1 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks．The solid line is the Ⅰ group’s HBV DNA dynamic routs of the HBV infection mathematical model from1to48weeksand the dashed line is from49to96weeks． 图2 Ⅱ组患者血清 HBV DNA 中位数值96周的检测数据．实线 为 CHB 病毒动力学数学模型数值模拟Ⅱ组的结果． Fig．2 Median serum plasma virus HBV DNA levels through 96 weeks for the Ⅱ group．The solid line is the Ⅱ groups’HBV DNA dynamic routs of the HBV infection mathematical model． 约为3000mL故可假设每 mL 血浆中的 HBV DNA 是由2×1011／3000个肝细胞中的感染细胞产生的． 本文的模型将模拟2×1011／3000个肝细胞的 HBV 感染和抗病毒治疗动力学的． 方程（1）～（3）中取参数组如下： ｛λdbapkuk1k2k3k4k5k6｝＝ ｛4∙6210×1056∙9315×10－37∙6254×10－11 6∙9315×10－31∙5000×10－102∙7270×10－1 1∙8000×10－102∙7251×10－10 9∙500×10－13∙6113×10－93∙6474×10－2｝ （5） 则得到阿德福韦治疗 HBeAg（－） CHV 病毒动力学 数学模型．此时方程（1）的平衡点 λ d 00 是不稳 定的因为 λbk adu ＝1∙1111＞1 而抗 HBV 治疗方程（2）的平衡点 λ d 000 是渐 近稳定的这是由于 λb（ k－k2） d（ au＋ ak3＋k1k3＋k1u） ＝7∙7778e－004≪1． 其数值模拟 HBV DNA 的动力学轨道如图中曲线所 示与服用阿德福韦治疗组Ⅱ的临床数据符合较 好如图2所示．用阿德福韦治疗连续治疗组Ⅰ患 者的平均血清 HBV DNA 变化在48周（336d）至96 周（672d）期间保持在试剂盒的基线值（灵敏度下 线）1000copies·mL －1以下．本文仍用式（5）中参数 取值代入方程组（2）模拟336d 至672d 用阿德福韦 连续治疗的动力学结果如图1中的虚线所示．在 96 周 （672 d ） 时 HBV DNA 浓 度 约 为 12∙885 copies·mL －1此时若停药患者的 HBV DNA 仍会 反弹如上节所述除非治疗延长到感染细胞的个 数小于1否则停药后病毒还会反弹．进一步数值模 拟结果显示需要延长治疗时间到5∙6a． 3 结论 实际上HBV 感染和抗 HBV 感染治疗的动力 学行为是十分复杂和令人困惑的．疗程多长、何时 停药成为医疗难点．本文提出了一个由两个系统组 成的数学模型该模型对慢性 HBV 感染的阿德福 韦治疗的临床检测数据提供了一种可能的解释．特 别是该模型预测需要连续服用阿德福韦5∙6a 才能 彻底清除 HBV 指标为中位数的患者体内的乙肝病 毒．需要更多、更精确的实验数据对 HBV 感染和抗 HBV 感染动力学进行数学建模对个体化的抗 HBV 感染医疗的起点与终点提供可能的理论预测． 定性理解 HBV 动力学将有助于对患者设计优化的 治疗策略．本文研究结果表明进一步开展 HBV 动 力学的研究是有益的． 参 考 文 献 ［1］ Maddrey W C．Hepatitis B-an important public health issue．Clin Lab200147：51 ［2］ 徐葵花．乙型肝炎病毒基因型的临床研究进展．实用肝脏病 杂志20047（1）：59 ［3］ 李秀英．肝炎仍是我国排行第一位的传染（文摘）．传染病信 息199710（2）：349 ［4］ 徐道振．我国病毒性肝炎的临床现状［EB／OL ］．［2003－12－15］ http：∥www．ganbing．net／disparticle．asp？classid＝3＼＆id＝ 15． ［5］ Stephanos JHadziyannis M DNicolaos Cet al．Long-time 第6期 苏永美等： 阿德福韦抗乙肝病毒感染治疗动力学模型 ·649·