·1142 医学综述2012年4月第18卷第8期Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.8 来抑制可溶性NSF附着蛋白受体核心复合体的解 变化使突触的整合效应增加，逆行信使向突触前释 聚，并影响突触活动的持续性。也有研究显示，在 放。一般认为LTP的诱发需要NMDA受体参与，有 LTP的形成过程中，当Ca2+进入到突触后膜，激活一 研究报道P),NMDA受体是分布于神经元突触后膜 氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作为逆信使扩散到 上的特殊离子通道，是化学、电压双门控通道，即不 突触前膜，进而诱导出突触前结构，调控突触的发生 但需要电压信号通道，也要有适当的递质存在才能 和棘突的形成：激活鸟甘酸环化酶或二磷酸腺苷核 开放，主要对Ca2+通透性强，而对K+和Na仅有一 糖转移酶，调节相关递质的合成和释放，并通过某些 定的通透性。在静息状态下，突触前释放的兴奋性 方式使突触前膜神经递质释放增多，导致突触传导 氨基酸可以作用于NMDA受体及非NMDA受体，而 增强，此即突触后分子以逆信使形式参与突触前可 这时K和Na不可通过NMDA受体通道，而可通过 塑性。根据研究报道44，一氧化碳、花生四烯酸、 非NMDA受体通道，膜电位在静息水平时不能使 血小板激活因子等都有可能是影响突触前可塑性的 Mg2+移开，NMDA受体因受到阻滞而不能开放。当 逆行信使。 刺激信号使突触后膜除极后，堵塞通道的Mg2+就能 3突触后可塑性的结构基础及分子机制 移开，通道开放。此时Ca2+大量进入胞内与钙调蛋 突触后可塑性的结构基础是在突触后膜胞质侧 白(CaM)结合，结合后的复合物Ca2+/CaM附着于自 的一种超微结构突触后致密物(postsynaptic density, 动抑制序列的邻近序列，除去后者并与钙调蛋白依 PSD),突触后致密物是电镜学家于20世纪50年代 赖性蛋白激酶Ⅱ的催化结构域结合，钙调蛋白依赖 命名，其是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，突触前 性蛋白激酶Ⅱ发生活化后变为不依赖于Ca2+/CaM 膜末端的活性区域与突触后膜的细胞骨架相对应， 的形式，且转移到PSD内形成复合物参与NMDA受 其功能为细胞黏附性的调节、受体聚集的控制和受 体磷酸化的调节，从而启动一系列的生理生化反应 体功能的调节。突触后致密物包含有神经递质受 最终形成LTP产生学习记忆，此即学习记忆形成的 体、细胞骨架和信号分子，在突触可塑性中起重要作 经典途径四 用。在LTP形成过程中己经发现PSD的厚度、长度 4结语 与面积增加，并推测PSD的变化可能是突触效能增 随着研究的深入，突触可塑性的发生、维持机 强的物质基础。另外，在不同的神经元或不同的神 制、生理功能及其对机体的影响等己经有了较多的 经通路及不同部位的突触连接，其PSD表现形式不 研究，对其分子机制的研究也有了较大的进步，有些 同，PSD可塑性不仅包括PSD的厚度，还包括PSD的 因素已经证明对突触可塑性的形成有促进作用，但 长度、弯曲度、面积大小及是否穿孔与穿孔大小等。 其机制还不明确。影响学习记忆的调节因素很多， 项旭映等叨用体视学方法探讨了LTP的诱导及维 关于突触可塑性亦存在一些疑问：①NDMA受体在 持中突触形态变化，结果显示LTP诱导阶段的主要 突触后学习记忆的调节中己有很多相关报道，但其 形态学变化是PSD增厚，其维持阶段的主要形态学 在突触前是否对学习记忆也有调节作用有待深入研 基础是突触界面曲率增大及穿孔突触数目增多。 究。②突触可塑性达到哪种程度的变化可对学习记 NMDA受体是目前已知的最重要的突触强度长 忆功能产生损害目前尚未明确。总之，突触可塑性 时程修饰作用“触发器”，NMDA受体在学习记忆形 的产生及功能可能是多种因素共同作用的结果，但 成中的关键作用已经证实，且海马LTP是研究学习 起主导作用的因素目前还不清楚，有待在今后的研 记忆较好的分子模型，因此NMDA受体对学习记忆 究中进一步关注。 的探讨主要集中在对LTP的研究上网。研究表明， 参考文献 [1]Li B,Wanka L,Blanchard J,et al.Neurotrophic peptides incorpo- NMDA受体与LTP的诱导、表达及AMPA受体的突 rating adamantane improve learning and memory,promote neuro- 触关系密切，进而影响突触可塑性双向调节功能回。 genesis and synaptic plasticity in mice FEBS Lett,2010,584 (15):33593365. LTP是突触可塑性的一种模式，NMDA受体与递质结 2] 冯波，胡鹏，王蓉.突触后致密区与突触可塑性].首都医科 大学学报，2010.31(1)：8487. 合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内的一系列 B] Bliss TV,Gardner-Medwin AR.Long-asting potentiation of synap- 生化反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。 tic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit fol- lowing stimulation of the perforant path ]J Physiol,1973,232 LTP可分为诱导和表达两个阶段，LTP的诱导以突触 (2):357374. [4] Manahan-Vaughan D,Wildforster V,Thomsen C.Rescue of hipp- 后膜变化为主，主要包括突触后膜除极，NMDA受体 ocampal LTP and leaming deficits in a rat model of psychosis by 激活，导致Ca2+内流：LTP的表达是由突触前膜 inhibition of glycine transporter-(GlyTI)].Eur J Neurosci, 2008,28(7):13421350. 和突触后膜共同参与的，主要包括突触前膜递质释 [5] Barinage MT.Is nitricoxide the "retrograde messenger"D].Sci- ence,1991,254(5036):1296-297. 放增加，突触后膜受体与递质作用增加，突触形态学 [6] Mayer ML,Armstrong N.Structure and function of glutamate recep- C1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net来抑制可溶性 NSF 附着蛋白受体核心复合体的解 聚，并影响突触活动的持续性。也有研究显示［13］，在 LTP 的形成过程中，当 Ca 2 + 进入到突触后膜，激活一 氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作为逆信使扩散到 突触前膜，进而诱导出突触前结构，调控突触的发生 和棘突的形成; 激活鸟甘酸环化酶或二磷酸腺苷-核 糖转移酶，调节相关递质的合成和释放，并通过某些 方式使突触前膜神经递质释放增多，导致突触传导 增强，此即突触后分子以逆信使形式参与突触前可 塑性。根据研究报道［14-15］，一氧化碳、花生四烯酸、 血小板激活因子等都有可能是影响突触前可塑性的 逆行信使。 3 突触后可塑性的结构基础及分子机制 突触后可塑性的结构基础是在突触后膜胞质侧 的一种超微结构-突触后致密物( postsynaptic density， PSD) ，突触后致密物是电镜学家于 20 世纪 50 年代 命名，其是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，突触前 膜末端的活性区域与突触后膜的细胞骨架相对应， 其功能为细胞黏附性的调节、受体聚集的控制和受 体功能的调节［16］。突触后致密物包含有神经递质受 体、细胞骨架和信号分子，在突触可塑性中起重要作 用。在 LTP 形成过程中已经发现 PSD 的厚度、长度 与面积增加，并推测 PSD 的变化可能是突触效能增 强的物质基础。另外，在不同的神经元或不同的神 经通路及不同部位的突触连接，其 PSD 表现形式不 同，PSD 可塑性不仅包括 PSD 的厚度，还包括 PSD 的 长度、弯曲度、面积大小及是否穿孔与穿孔大小等。 项旭映等［17］用体视学方法探讨了 LTP 的诱导及维 持中突触形态变化，结果显示 LTP 诱导阶段的主要 形态学变化是 PSD 增厚，其维持阶段的主要形态学 基础是突触界面曲率增大及穿孔突触数目增多。 NMDA 受体是目前已知的最重要的突触强度长 时程修饰作用“触发器”，NMDA 受体在学习记忆形 成中的关键作用已经证实，且海马 LTP 是研究学习 记忆较好的分子模型，因此 NMDA 受体对学习记忆 的探讨主要集中在对 LTP 的研究上［18］。研究表明， NMDA 受体与 LTP 的诱导、表达及 AMPA 受体的突 触关系密切，进而影响突触可塑性双向调节功能［19］。 LTP 是突触可塑性的一种模式，NMDA 受体与递质结 合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内的一系列 生化反 应，最终改变突触后膜的性质，建 立 LTP。 LTP 可分为诱导和表达两个阶段，LTP 的诱导以突触 后膜变化为主，主要包括突触后膜除极，NMDA 受体 激活，导致 Ca 2 + 内流［20］; LTP 的表达是由突触前膜 和突触后膜共同参与的，主要包括突触前膜递质释 放增加，突触后膜受体与递质作用增加，突触形态学 变化使突触的整合效应增加，逆行信使向突触前释 放。一般认为 LTP 的诱发需要 NMDA 受体参与，有 研究报道［21］，NMDA 受体是分布于神经元突触后膜 上的特殊离子通道，是化学、电压双门控通道，即不 但需要电压信号通道，也要有适当的递质存在才能 开放，主要对 Ca 2 + 通透性强，而对 K + 和 Na + 仅有一 定的通透性。在静息状态下，突触前释放的兴奋性 氨基酸可以作用于 NMDA 受体及非 NMDA 受体，而 这时 K + 和 Na + 不可通过 NMDA 受体通道，而可通过 非 NMDA 受体通道，膜电位在静息水平时不能使 Mg 2 + 移开，NMDA 受体因受到阻滞而不能开放。当 刺激信号使突触后膜除极后，堵塞通道的 Mg 2 + 就能 移开，通道开放。此时 Ca 2 + 大量进入胞内与钙调蛋 白( CaM) 结合，结合后的复合物 Ca 2 + /CaM 附着于自 动抑制序列的邻近序列，除去后者并与钙调蛋白依 赖性蛋白激酶Ⅱ的催化结构域结合，钙调蛋白依赖 性蛋白激酶Ⅱ发生活化后变为不依赖于 Ca 2 + /CaM 的形式，且转移到 PSD 内形成复合物参与 NMDA 受 体磷酸化的调节，从而启动一系列的生理生化反应 最终形成 LTP 产生学习记忆，此即学习记忆形成的 经典途径［22］。 4 结 语 随着研究的深入，突触可塑性的发生、维持机 制、生理功能及其对机体的影响等已经有了较多的 研究，对其分子机制的研究也有了较大的进步，有些 因素已经证明对突触可塑性的形成有促进作用，但 其机制还不明确。影响学习记忆的调节因素很多， 关于突触可塑性亦存在一些疑问: ①NDMA 受体在 突触后学习记忆的调节中已有很多相关报道，但其 在突触前是否对学习记忆也有调节作用有待深入研 究。②突触可塑性达到哪种程度的变化可对学习记 忆功能产生损害目前尚未明确。总之，突触可塑性 的产生及功能可能是多种因素共同作用的结果，但 起主导作用的因素目前还不清楚，有待在今后的研 究中进一步关注。 参考文献 ［1］ Li B，Wanka L，Blanchard J，et al． Neurotrophic peptides incorpo￾rating adamantane improve learning and memory，promote neuro￾genesis and synaptic plasticity in mice［J］． FEBS Lett，2010，584 ( 15) : 3359-3365． ［2］ 冯波，胡鹏，王蓉． 突触后致密区与突触可塑性［J］． 首都医科 大学学报，2010，31( 1) : 84-87． ［3］ Bliss TV，Gardner-Medwin AR． Long-lasting potentiation of synap￾tic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit fol￾lowing stimulation of the perforant path［J］． J Physiol，1973，232 ( 2) : 357-374． ［4］ Manahan-Vaughan D，Wildfrster V，Thomsen C． Rescue of hipp￾ocampal LTP and learning deficits in a rat model of psychosis by inhibition of glycine transporter-1 ( GlyT1) ［J］． Eur J Neurosci， 2008，28( 7) : 1342-1350． ［5］ Barinage MT． Is nitricoxide the " retrograde messenger"［J］． Sci￾ence，1991，254( 5036) : 1296-1297． ［6］ Mayer ML，Armstrong N． Structure and function of glutamate recep- ·1142· 医学综述 2012 年 4 月第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr． 2012，Vol． 18，No． 8