医学综述：突触可塑性分子机制的相关研究

医学综述2012年4月第18卷第8期Medical Recapitulate,Apr.2012,Val.18,No.8 ·1141· 突触可塑性分子机制的相关研究 张永杰1△（综述），唐冬梅'，徐桂萍2*（审校） (1.石河子大学医学院，新疆石河子832000：2.新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科，乌鲁木齐830000) 中图分类号：R338 文献标识码：A 文章编号：10062084(2012)08114103 摘要：近年来，突触可塑性在学习记忆中所产生的作用一直是人们关注的焦点。突触是神经信 个理想模型间。有报道认 息传递的关键部位，突触可塑性被认为是突触形态的改变、新的突触的形成及传递性能的建立，突触 为LTP可分为诱导和表达 可塑性是学习与记忆的细胞分子学基础，其介导了神经兴奋性的传导，对神经元突触可塑性和神经 构筑产生了重要影响，因而与学习记忆关系密切。现就突触可塑性分子机制对学习记忆的影响进行 两个阶段0，LP的形成需 综述。 满足三个条件：①突触前神 关键词：突触可塑性：长时程增强：学习记忆：机制 经末梢释放兴奋递质。②突 Molecular Mechanisms of Synaptic Plasticity Related Research ZHANG Yong-jie',TANG Dong-mei, 触后膜要有较强的去极化以 XU Cui-ping.(1.Medical College of Shihesi University,Shihezi8,China:2.Department of Anesthesiol- 去除Mg2+对N甲基D-天冬 ogy,People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region,Urumqi 80000,China) Abstract:In recent years,researchers have paid close attention to the role of synaptic plasticity in learn- 氨酸（N-methyl-D-aspartate, ing and memory.Synaptic is a key part of neural information transmission,and synaptic plasticity is consid- ered as synaptic changes,the new synaptic formation and the establishment of transmission performance.Syn- NMDA)受体通道的阻滞。 aptic plasticity is the molecular basis of learning and memory,which mediates the transmission of nerve excit- ③递质与突触后膜上NMDA ability,and has a major influence on synaptic plasticity of neurons establishment,therefore is closely related to leaming and memory.Here is to make a review on the molecular mechanisms of synaptic plasticity in learn- 受体结合打开离子通道使 ing and memory. Ca2+内流。LTP的维持需要 Key words:Synaptic plasticity:Long-term potentiation:Learning and memory:Mechanism 满足四个条件：①突触前释 突触可塑性即突触所变化的能力，是指神经系 放递质增加。②突触后受体有效应性增加。③突触 统在外界环境的作用下，突触的活动引起突触传递 后树突棘形态改变。④新的蛋白质合成5) 效率的异化或抑制，从神经元到神经环路都有可能 2突触前可塑性的结构基础及分子机制 发生的某些适应性变化以维持其相对稳定。学习记 突触前可塑性的结构基础主要有三个：突触囊 忆的实质是信号转导和处理的过程，而一切功能的 泡、囊泡内的神经递质及突触活动区。突触囊泡的 产生都是以某种特定的结构形式为基础，有报道称 大小呈活动依赖性变化即活动越频繁，囊泡越小。 突触可塑性正是学习记忆的机制而。突触前和突触 突触前囊泡数量与其释放的概率呈正比，释放越多， 后积聚了许多可导致突触可塑性调节的信号分子， 突触后的反应也增强。而囊泡内的递质浓度是相同 这些分子在突触部位对于神经传递是很有必要的。 的，囊泡体积越大其递质含量越多图。突触活动区 1 突触可塑性与长时程增强 指在突触前膜的囊泡与电压依赖型钙通道蛋白紧密 突触是神经系统功能活动及传递信息的结构基 镶嵌成致密区，其数量与面积大小可以改变，并在发 础，有功能的神经元间的信息传递必须要有成熟的 育后的神经活动中受调节而变化。突触活动区骨架 突触结构。突触功效的提高是通过促进突触前膜释 蛋白RM(突触前蛋白的一种)作为突触前的主要骨 放神经递质和提高突触后膜的反应性而实现的☒。 架蛋白分子，其结合了所有活动区蛋白质和突触囊 广义的突触可塑性包括突触发育的可塑性、突触形 泡间的相互作用，并调节着囊泡释放回。剔除大鼠 态的可塑性及突触传递的可塑性，其表现形式主要 RM口的神经元后可导致突触可塑性的相应改变，如 是长时程增强(long term potentiation,LTP)。突触传 在海马CA1区兴奋性神经元的囊泡释放减低，而抑 递的LTP一直被认为是学习记忆的神经基础之一， 制性神经元囊泡释放却稍有增多，另外含有苔藓纤 是突触可塑性的功能指标，也是研究学习记忆的理 维突触的LTP被完全抑制，表示突触前囊泡释放的 想模型。最早关于突触可塑性的报道是1973年 递质参与了突触可塑性的表达o。突触前神经递质 Bss等同进行家兔海马的实验，用短串高频电脉冲 释放的关键因素是突触前膜和囊泡膜的结合，这种 刺激家兔海马通路时，在齿状回观察到一种兴奋性 结合需要依赖可溶性NSF附着蛋白受体核心复合体 突触传递长时间加强的现象，称之为LTP。它不仅为 的形成。所以，介导囊泡结合和参与囊泡内吞的分 动物脑内活动依赖突触可塑性提供有力证据，而且 子（如钙离子感受器、各种酶类、S0蛋白、囊泡蛋白、 在突触水平上为研究学习记忆的神经机制提供了一 突触小蛋白等)都可能参与调节神经递质释放和形 态发生。研究发现，在大鼠突触前神经元内注 基金项目：新疆雏吾尔自治区自然科学基金(2011211A056) 入SNAP29重组蛋白，可通过结合突触融合蛋白1 C1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

突触可塑性分子机制的相关研究 张永杰1△( 综述) ，唐冬梅1 ，徐桂萍2※( 审校) ( 1． 石河子大学医学院，新疆 石河子 832000; 2． 新疆维吾尔自治区人民医院麻醉科，乌鲁木齐 830000) 中图分类号:R338 文献标识码:A 文章编号:1006-2084( 2012) 08-1141-03 基金项目:新疆维吾尔自治区自然科学基金( 2011211A056) 摘要:近年来，突触可塑性在学习记忆中所产生的作用一直是人们关注的焦点。突触是神经信 息传递的关键部位，突触可塑性被认为是突触形态的改变、新的突触的形成及传递性能的建立，突触 可塑性是学习与记忆的细胞分子学基础，其介导了神经兴奋性的传导，对神经元突触可塑性和神经 构筑产生了重要影响，因而与学习记忆关系密切。现就突触可塑性分子机制对学习记忆的影响进行 综述。 关键词:突触可塑性; 长时程增强; 学习记忆; 机制 Molecular Mechanisms of Synaptic Plasticity Related Research ZHANG Yong-jie 1，TANG Dong-mei 1， XU Gui-ping2 ． ( 1． Medical College of Shihezi University，Shihezi 832000，China; 2． Department of Anesthesiol￾ogy，People's Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Urumqi 830000，China) Abstract: In recent years，researchers have paid close attention to the role of synaptic plasticity in learn￾ing and memory． Synaptic is a key part of neural information transmission，and synaptic plasticity is consid￾ered as synaptic changes，the new synaptic formation and the establishment of transmission performance． Syn￾aptic plasticity is the molecular basis of learning and memory，which mediates the transmission of nerve excit￾ability，and has a major influence on synaptic plasticity of neurons establishment，therefore is closely related to learning and memory． Here is to make a review on the molecular mechanisms of synaptic plasticity in learn￾ing and memory． Key words: Synaptic plasticity; Long-term potentiation; Learning and memory; Mechanism 突触可塑性即突触所变化的能力，是指神经系 统在外界环境的作用下，突触的活动引起突触传递 效率的异化或抑制，从神经元到神经环路都有可能 发生的某些适应性变化以维持其相对稳定。学习记 忆的实质是信号转导和处理的过程，而一切功能的 产生都是以某种特定的结构形式为基础，有报道称 突触可塑性正是学习记忆的机制［1］。突触前和突触 后积聚了许多可导致突触可塑性调节的信号分子， 这些分子在突触部位对于神经传递是很有必要的。 1 突触可塑性与长时程增强 突触是神经系统功能活动及传递信息的结构基 础，有功能的神经元间的信息传递必须要有成熟的 突触结构。突触功效的提高是通过促进突触前膜释 放神经递质和提高突触后膜的反应性而实现的［2］。 广义的突触可塑性包括突触发育的可塑性、突触形 态的可塑性及突触传递的可塑性，其表现形式主要 是长时程增强( long term potentiation，LTP) 。突触传 递的 LTP 一直被认为是学习记忆的神经基础之一， 是突触可塑性的功能指标，也是研究学习记忆的理 想模型。最早关于突触可塑性的报道是 1973 年 Bliss 等［3］进行家兔海马的实验，用短串高频电脉冲 刺激家兔海马通路时，在齿状回观察到一种兴奋性 突触传递长时间加强的现象，称之为 LTP。它不仅为 动物脑内活动依赖突触可塑性提供有力证据，而且 在突触水平上为研究学习记忆的神经机制提供了一 个理 想 模 型［3］。有 报 道 认 为 LTP 可分为诱导和表达 两个阶段［4］，LTP 的形成需 满足三个条件: ①突触前神 经末梢释放兴奋递质。②突 触后膜要有较强的去极化以 去除 Mg 2 + 对 N-甲基-D-天冬 氨 酸 ( N-methyl-D-aspartate， NMDA) 受 体 通 道 的 阻 滞。 ③递质与突触后膜上 NMDA 受体 结 合 打 开 离 子 通 道 使 Ca 2 + 内流。LTP 的维持需要 满足四个条件: ①突触前释 放递质增加。②突触后受体有效应性增加。③突触 后树突棘形态改变。④新的蛋白质合成［5-7］。 2 突触前可塑性的结构基础及分子机制 突触前可塑性的结构基础主要有三个: 突触囊 泡、囊泡内的神经递质及突触活动区。突触囊泡的 大小呈活动依赖性变化即活动越频繁，囊泡越小。 突触前囊泡数量与其释放的概率呈正比，释放越多， 突触后的反应也增强。而囊泡内的递质浓度是相同 的，囊泡体积越大其递质含量越多［8］。突触活动区 指在突触前膜的囊泡与电压依赖型钙通道蛋白紧密 镶嵌成致密区，其数量与面积大小可以改变，并在发 育后的神经活动中受调节而变化。突触活动区骨架 蛋白 RIM( 突触前蛋白的一种) 作为突触前的主要骨 架蛋白分子，其结合了所有活动区蛋白质和突触囊 泡间的相互作用，并调节着囊泡释放［9］。剔除大鼠 RIM-1 的神经元后可导致突触可塑性的相应改变，如 在海马 CA1 区兴奋性神经元的囊泡释放减低，而抑 制性神经元囊泡释放却稍有增多，另外含有苔藓纤 维突触的 LTP 被完全抑制，表示突触前囊泡释放的 递质参与了突触可塑性的表达［10］。突触前神经递质 释放的关键因素是突触前膜和囊泡膜的结合，这种 结合需要依赖可溶性 NSF 附着蛋白受体核心复合体 的形成。所以，介导囊泡结合和参与囊泡内吞的分 子( 如钙离子感受器、各种酶类、SO 蛋白、囊泡蛋白、 突触小蛋白等) 都可能参与调节神经递质释放和形 态发生。研究发现［11-12］，在大鼠突触前神经元内注 入 SNAP-29 重组蛋白，可通过结合突触融合蛋白 1 医学综述 2012 年 4 月第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr． 2012，Vol． 18，No． 8 ·1141·

·1142 医学综述2012年4月第18卷第8期Medical Recapitulate,Apr.2012,Vol.18,No.8 来抑制可溶性NSF附着蛋白受体核心复合体的解 变化使突触的整合效应增加，逆行信使向突触前释 聚，并影响突触活动的持续性。也有研究显示，在 放。一般认为LTP的诱发需要NMDA受体参与，有 LTP的形成过程中，当Ca2+进入到突触后膜，激活一 研究报道P),NMDA受体是分布于神经元突触后膜 氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作为逆信使扩散到 上的特殊离子通道，是化学、电压双门控通道，即不 突触前膜，进而诱导出突触前结构，调控突触的发生 但需要电压信号通道，也要有适当的递质存在才能 和棘突的形成：激活鸟甘酸环化酶或二磷酸腺苷核 开放，主要对Ca2+通透性强，而对K+和Na仅有一 糖转移酶，调节相关递质的合成和释放，并通过某些 定的通透性。在静息状态下，突触前释放的兴奋性 方式使突触前膜神经递质释放增多，导致突触传导 氨基酸可以作用于NMDA受体及非NMDA受体，而 增强，此即突触后分子以逆信使形式参与突触前可 这时K和Na不可通过NMDA受体通道，而可通过 塑性。根据研究报道44，一氧化碳、花生四烯酸、 非NMDA受体通道，膜电位在静息水平时不能使 血小板激活因子等都有可能是影响突触前可塑性的 Mg2+移开，NMDA受体因受到阻滞而不能开放。当 逆行信使。 刺激信号使突触后膜除极后，堵塞通道的Mg2+就能 3突触后可塑性的结构基础及分子机制 移开，通道开放。此时Ca2+大量进入胞内与钙调蛋 突触后可塑性的结构基础是在突触后膜胞质侧 白(CaM)结合，结合后的复合物Ca2+/CaM附着于自 的一种超微结构突触后致密物(postsynaptic density, 动抑制序列的邻近序列，除去后者并与钙调蛋白依 PSD),突触后致密物是电镜学家于20世纪50年代 赖性蛋白激酶Ⅱ的催化结构域结合，钙调蛋白依赖 命名，其是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，突触前 性蛋白激酶Ⅱ发生活化后变为不依赖于Ca2+/CaM 膜末端的活性区域与突触后膜的细胞骨架相对应， 的形式，且转移到PSD内形成复合物参与NMDA受 其功能为细胞黏附性的调节、受体聚集的控制和受 体磷酸化的调节，从而启动一系列的生理生化反应 体功能的调节。突触后致密物包含有神经递质受 最终形成LTP产生学习记忆，此即学习记忆形成的 体、细胞骨架和信号分子，在突触可塑性中起重要作 经典途径四 用。在LTP形成过程中己经发现PSD的厚度、长度 4结语 与面积增加，并推测PSD的变化可能是突触效能增 随着研究的深入，突触可塑性的发生、维持机 强的物质基础。另外，在不同的神经元或不同的神 制、生理功能及其对机体的影响等己经有了较多的 经通路及不同部位的突触连接，其PSD表现形式不 研究，对其分子机制的研究也有了较大的进步，有些 同，PSD可塑性不仅包括PSD的厚度，还包括PSD的 因素已经证明对突触可塑性的形成有促进作用，但 长度、弯曲度、面积大小及是否穿孔与穿孔大小等。 其机制还不明确。影响学习记忆的调节因素很多， 项旭映等叨用体视学方法探讨了LTP的诱导及维 关于突触可塑性亦存在一些疑问：①NDMA受体在 持中突触形态变化，结果显示LTP诱导阶段的主要 突触后学习记忆的调节中己有很多相关报道，但其 形态学变化是PSD增厚，其维持阶段的主要形态学 在突触前是否对学习记忆也有调节作用有待深入研 基础是突触界面曲率增大及穿孔突触数目增多。 究。②突触可塑性达到哪种程度的变化可对学习记 NMDA受体是目前已知的最重要的突触强度长 忆功能产生损害目前尚未明确。总之，突触可塑性 时程修饰作用“触发器”，NMDA受体在学习记忆形 的产生及功能可能是多种因素共同作用的结果，但 成中的关键作用已经证实，且海马LTP是研究学习 起主导作用的因素目前还不清楚，有待在今后的研 记忆较好的分子模型，因此NMDA受体对学习记忆 究中进一步关注。 的探讨主要集中在对LTP的研究上网。研究表明， 参考文献 [1]Li B,Wanka L,Blanchard J,et al.Neurotrophic peptides incorpo- NMDA受体与LTP的诱导、表达及AMPA受体的突 rating adamantane improve learning and memory,promote neuro- 触关系密切，进而影响突触可塑性双向调节功能回。 genesis and synaptic plasticity in mice FEBS Lett,2010,584 (15):33593365. LTP是突触可塑性的一种模式，NMDA受体与递质结 2] 冯波，胡鹏，王蓉.突触后致密区与突触可塑性].首都医科 大学学报，2010.31(1)：8487. 合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内的一系列 B] Bliss TV,Gardner-Medwin AR.Long-asting potentiation of synap- 生化反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。 tic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit fol- lowing stimulation of the perforant path ]J Physiol,1973,232 LTP可分为诱导和表达两个阶段，LTP的诱导以突触 (2):357374. [4] Manahan-Vaughan D,Wildforster V,Thomsen C.Rescue of hipp- 后膜变化为主，主要包括突触后膜除极，NMDA受体 ocampal LTP and leaming deficits in a rat model of psychosis by 激活，导致Ca2+内流：LTP的表达是由突触前膜 inhibition of glycine transporter-(GlyTI)].Eur J Neurosci, 2008,28(7):13421350. 和突触后膜共同参与的，主要包括突触前膜递质释 [5] Barinage MT.Is nitricoxide the "retrograde messenger"D].Sci- ence,1991,254(5036):1296-297. 放增加，突触后膜受体与递质作用增加，突触形态学 [6] Mayer ML,Armstrong N.Structure and function of glutamate recep- C1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

来抑制可溶性 NSF 附着蛋白受体核心复合体的解 聚，并影响突触活动的持续性。也有研究显示［13］，在 LTP 的形成过程中，当 Ca 2 + 进入到突触后膜，激活一 氧化氮合酶而生成的一氧化氮可作为逆信使扩散到 突触前膜，进而诱导出突触前结构，调控突触的发生 和棘突的形成; 激活鸟甘酸环化酶或二磷酸腺苷-核 糖转移酶，调节相关递质的合成和释放，并通过某些 方式使突触前膜神经递质释放增多，导致突触传导 增强，此即突触后分子以逆信使形式参与突触前可 塑性。根据研究报道［14-15］，一氧化碳、花生四烯酸、 血小板激活因子等都有可能是影响突触前可塑性的 逆行信使。 3 突触后可塑性的结构基础及分子机制 突触后可塑性的结构基础是在突触后膜胞质侧 的一种超微结构-突触后致密物( postsynaptic density， PSD) ，突触后致密物是电镜学家于 20 世纪 50 年代 命名，其是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，突触前 膜末端的活性区域与突触后膜的细胞骨架相对应， 其功能为细胞黏附性的调节、受体聚集的控制和受 体功能的调节［16］。突触后致密物包含有神经递质受 体、细胞骨架和信号分子，在突触可塑性中起重要作 用。在 LTP 形成过程中已经发现 PSD 的厚度、长度 与面积增加，并推测 PSD 的变化可能是突触效能增 强的物质基础。另外，在不同的神经元或不同的神 经通路及不同部位的突触连接，其 PSD 表现形式不 同，PSD 可塑性不仅包括 PSD 的厚度，还包括 PSD 的 长度、弯曲度、面积大小及是否穿孔与穿孔大小等。 项旭映等［17］用体视学方法探讨了 LTP 的诱导及维 持中突触形态变化，结果显示 LTP 诱导阶段的主要 形态学变化是 PSD 增厚，其维持阶段的主要形态学 基础是突触界面曲率增大及穿孔突触数目增多。 NMDA 受体是目前已知的最重要的突触强度长 时程修饰作用“触发器”，NMDA 受体在学习记忆形 成中的关键作用已经证实，且海马 LTP 是研究学习 记忆较好的分子模型，因此 NMDA 受体对学习记忆 的探讨主要集中在对 LTP 的研究上［18］。研究表明， NMDA 受体与 LTP 的诱导、表达及 AMPA 受体的突 触关系密切，进而影响突触可塑性双向调节功能［19］。 LTP 是突触可塑性的一种模式，NMDA 受体与递质结 合后，导致细胞内级联反应，触发神经元内的一系列 生化反 应，最终改变突触后膜的性质，建 立 LTP。 LTP 可分为诱导和表达两个阶段，LTP 的诱导以突触 后膜变化为主，主要包括突触后膜除极，NMDA 受体 激活，导致 Ca 2 + 内流［20］; LTP 的表达是由突触前膜 和突触后膜共同参与的，主要包括突触前膜递质释 放增加，突触后膜受体与递质作用增加，突触形态学 变化使突触的整合效应增加，逆行信使向突触前释 放。一般认为 LTP 的诱发需要 NMDA 受体参与，有 研究报道［21］，NMDA 受体是分布于神经元突触后膜 上的特殊离子通道，是化学、电压双门控通道，即不 但需要电压信号通道，也要有适当的递质存在才能 开放，主要对 Ca 2 + 通透性强，而对 K + 和 Na + 仅有一 定的通透性。在静息状态下，突触前释放的兴奋性 氨基酸可以作用于 NMDA 受体及非 NMDA 受体，而 这时 K + 和 Na + 不可通过 NMDA 受体通道，而可通过 非 NMDA 受体通道，膜电位在静息水平时不能使 Mg 2 + 移开，NMDA 受体因受到阻滞而不能开放。当 刺激信号使突触后膜除极后，堵塞通道的 Mg 2 + 就能 移开，通道开放。此时 Ca 2 + 大量进入胞内与钙调蛋 白( CaM) 结合，结合后的复合物 Ca 2 + /CaM 附着于自 动抑制序列的邻近序列，除去后者并与钙调蛋白依 赖性蛋白激酶Ⅱ的催化结构域结合，钙调蛋白依赖 性蛋白激酶Ⅱ发生活化后变为不依赖于 Ca 2 + /CaM 的形式，且转移到 PSD 内形成复合物参与 NMDA 受 体磷酸化的调节，从而启动一系列的生理生化反应 最终形成 LTP 产生学习记忆，此即学习记忆形成的 经典途径［22］。 4 结 语 随着研究的深入，突触可塑性的发生、维持机 制、生理功能及其对机体的影响等已经有了较多的 研究，对其分子机制的研究也有了较大的进步，有些 因素已经证明对突触可塑性的形成有促进作用，但 其机制还不明确。影响学习记忆的调节因素很多， 关于突触可塑性亦存在一些疑问: ①NDMA 受体在 突触后学习记忆的调节中已有很多相关报道，但其 在突触前是否对学习记忆也有调节作用有待深入研 究。②突触可塑性达到哪种程度的变化可对学习记 忆功能产生损害目前尚未明确。总之，突触可塑性 的产生及功能可能是多种因素共同作用的结果，但 起主导作用的因素目前还不清楚，有待在今后的研 究中进一步关注。 参考文献 ［1］ Li B，Wanka L，Blanchard J，et al． Neurotrophic peptides incorpo￾rating adamantane improve learning and memory，promote neuro￾genesis and synaptic plasticity in mice［J］． FEBS Lett，2010，584 ( 15) : 3359-3365． ［2］ 冯波，胡鹏，王蓉． 突触后致密区与突触可塑性［J］． 首都医科 大学学报，2010，31( 1) : 84-87． ［3］ Bliss TV，Gardner-Medwin AR． Long-lasting potentiation of synap￾tic transmission in the dentate area of the unanaestetized rabbit fol￾lowing stimulation of the perforant path［J］． J Physiol，1973，232 ( 2) : 357-374． ［4］ Manahan-Vaughan D，Wildfrster V，Thomsen C． Rescue of hipp￾ocampal LTP and learning deficits in a rat model of psychosis by inhibition of glycine transporter-1 ( GlyT1) ［J］． Eur J Neurosci， 2008，28( 7) : 1342-1350． ［5］ Barinage MT． Is nitricoxide the " retrograde messenger"［J］． Sci￾ence，1991，254( 5036) : 1296-1297． ［6］ Mayer ML，Armstrong N． Structure and function of glutamate recep- ·1142· 医学综述 2012 年 4 月第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr． 2012，Vol． 18，No． 8

医学综述2012年4月第18卷第8期Medical Recapitulate,Apr.2012,Val.18,No.8 ·1143· tor ion channels D].Annu Rev Physiol,2004,66:161481. tion via the endogenous nitric oxide-eGMP pathway D].Eur J Neu- Wang Z,Edwards JG,Riley N.e al.Myosin Vb mobilizes reeyeling msci,2001,14(4):585594. endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity ] 15] Benowitz LI,Routtenberg A.GAP-43:an intrinsic determinant of Ccl,2008,135(3):535548. neuronal development and plasticity D].Trends Neurosci,1997,20 Bruns D,Riedel D,Klingauf J,et al.Quantal release of serotonin (2):8491. D].Ncon,2000,28(1):205220. [16] Sheng M.Molecular organization of the postsynaptic specialization ] Blundell J,Kaeser PS,Sudhof TC,et al.RIMlalpha and interacting ]Proc Natl Acad Sci U S A,2001,98(13)70587061. proteins involved in presynaptic plasticity mediate prepulse inhibi- [17] 项旭映，张红梅，胡能伟，等.脊髓背角Ⅱ板层长时程增强诱导 tion and additional behaviors linked to schizophrenia D.J Neuros- 及维持过程中的突触形态计量学研究].生理学报，2004,56 i,2010,30(15):53265333. (3):397402 10] Castillo PE,Schoch S,Schmitz F,et al.RIMlalpha is required for [8] 李丽，王淑珍，王庭愧.海马N甲基D天冬氨酸受体与学习记 presynaptic long-erm potentiation D].Nature,2002,415 (6869): 忆关系的研究进展].医学综述，2009,15(10)：1452455. 327330. 19] Mccormack SG,Stometta RL,Zhu JJ.Synaptic AMPA receptor ex- 1] Sato M.Saegusa K,Sato K,et al.Caenorhabditis elegans SNAP29 change maintains bidirectional plasticity []Neuron,2006,50 is required for organellar integrity of the endomembrane system and (1):7588. general exocytosis in intestinal epithelial cells ]Mol Biol Cell, 20] Zhang XL,Sullivan JA,Moskal JR,et al.A NMDA receptor glycine 2011,22(14):25792587. site partial agonist,GLYX-3,simultaneously enhances LTP and 02] Schardt A,Brinkmann BG,Mitkovski M,et al.The SNARE protein reduces Ltd at Schaffer collateral-CAl synapses in hippocampus SNAP29 interacts with the GTPase Rab3A:Implications for mem- Neuropharmacology,2008,55 (7):1238-250. brane trafficking in myelinating glia ]J Neurosci Res,2009,87 21] Miyamoto E.Molecular mechanism of neuronal plasticity:induction (15):34653479. and maintenance of long-term potentiation in the hippocampus 03] Maffei A,Prestori F,Shibuki K,et al.NO enhances presynaptic J Pharmacol Sci,2006,100(5):433442. currents during cerebellar mossy fiber-granule cell LTP].J Neu- [22] Levite M,Ganor Y.Autoantibodies to glutamate receptors can dam- ophysiol,2003,90(4):24782483. age the brain in epilepsy,systemic lupus erythematosus and en- 04] Bon CL,Garthwaite J.Exogenous nitric oxide causes potentiation of cephalitis ]Expert Rev Neurother,2008,8(7):1141-160. hippocampal synaptic transmission during low-frequency stimula- 收稿日期：20114013修回日期：2011H226编辑：伊姆 核因子B及其SUMO化调控与糖尿病肺改变 朱贺△，陈思娇1（综述），宋金丹（审校） (中国医科大学附属第一医院1干部工作医疗部老年医学研究室，2医学分子生物学研究所 卫生部细胞生物学重点实验室，沈阳110001) 中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：10062084(2012)08114304 摘要：核因子KB(NFKB)是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子，受到外界刺激时可被 生化级联反应与靶蛋白结 激活进入细胞核参与炎性反应。小泛素相关修饰物(SUMO)广泛存在于真核细胞中，包括SUMO1、 合，也可以由SUMO酶直接 SUMO2、SUMO3和SUMO44个成员。SUMO可以与靶蛋白（如IKB)结合，对其进行SUMO化修饰，间 接调控NFkB转录。近年来研究发现，NFB在糖尿病及其并发症的发生、发展中起若重要作用。 介导蛋白与蛋白相互作用， 现就NFkB的结构，信号通路及其调控以及与糖尿病肺脏改变的关系进行综述。 对NFkB信号通路相关因子 关键词：核因子κB:小泛素样修饰蛋白化：糖尿病：肺脏 进行转录调控，并且SUMO Sumoylation Control of NF-B and Diabetic Lung Changes ZHU He,CHEN Siiao',SONG Jin- 化修饰酶作为构架蛋白，可 dan2.(1.Teaching and Research Office for Geriatric Disease of Cadres Medical Work:2.Medical Molecular 与一些蛋白相互作用，进而 Biology Research Institute of China Medical University,Key Laboratory of Cell Biology of Ministry of Health, the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China) 对NFκB信号通路进行调 Abstract:The nuclear factor kappa B(NFB)is a kind of nuclear transeription factor,which exists in various of cells widely.When it is stimulated by the external world,it will get into nucleus to participate inin- 控。随着糖尿病发病率不断 flammation.The small ubiquitin-elated modifier(SUMO)exists in eukaryotic cells widely,which has four 的上升，人们对糖尿病及其 members:SUMO1,SUMO2,SUMO3 and SUMO4.SUMO can bond with the target protein,and make it su- moylation,indirectly control the transcription of NFB.According to the recent studies,NFkB plays a sig- 并发症的研究也越来越重 nificant role in the development of the diabetes and its complications.Here is to make a review on the struc- ture and the signal pathway of NF-B,and the control of NFB,and its correlations with the diabetic lung 视，因此深入研究多种机制 changes. 之间的相互作用为糖尿病的 Key words:Nuclear factor kappa B:Small ubiquitin-elated modifier:Diabetes:Lung 发病机制提供科学的依据。 核因子kB(nuclear factor kappa B,NFkB)是一1NFkB信号系统 种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子，其参 NF*B于1986年首次被Sen等)发现，因结合 与多种疾病的发生、发展，并其与糖尿病的发病机制 在免疫球蛋白轻链基因增强子上的B细胞而得名。 密切相关。小泛素相关修饰物(small ubiquitin-related NFκB可双向调控一系列基因的表达，这些基因的 modifier,SUMO)可参与NFkB信号通路的调节，通过 表达产物在炎症和自身免疫等反应中起重要作用。 1.1NFkB结构和组成NFkB大部分以同源或 基金项目：辽宁省科技厅科学技术计划项目(2011225020) 异源二聚体的形式存在于真核细胞中，该家族主要 C1994-2013 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

tor ion channels［J］． Annu Rev Physiol，2004，66: 161-181． ［7］ Wang Z，Edwards JG，Riley N，et al． Myosin Vb mobilizes recycling endosomes and AMPA receptors for postsynaptic plasticity［J］． Cell，2008，135( 3) : 535-548． ［8］ Bruns D，Riedel D，Klingauf J，et al． Quantal release of serotonin ［J］． Neuron，2000，28( 1) : 205-220． ［9］ Blundell J，Kaeser PS，Südhof TC，et al． RIM1alpha and interacting proteins involved in presynaptic plasticity mediate prepulse inhibi￾tion and additional behaviors linked to schizophrenia［J］． J Neuros￾ci，2010，30( 15) : 5326-5333． ［10］ Castillo PE，Schoch S，Schmitz F，et al． RIM1alpha is required for presynaptic long-term potentiation［J］． Nature，2002，415( 6869) : 327-330． ［11］ Sato M，Saegusa K，Sato K，et al． Caenorhabditis elegans SNAP-29 is required for organellar integrity of the endomembrane system and general exocytosis in intestinal epithelial cells［J］． Mol Biol Cell， 2011，22( 14) : 2579-2587． ［12］ Schardt A，Brinkmann BG，Mitkovski M，et al． The SNARE protein SNAP-29 interacts with the GTPase Rab3A: Implications for mem￾brane trafficking in myelinating glia［J］． J Neurosci Res，2009，87 ( 15) : 3465-3479． ［13］ Maffei A，Prestori F，Shibuki K，et al． NO enhances presynaptic currents during cerebellar mossy fiber-granule cell LTP［J］． J Neu￾rophysiol，2003，90( 4) : 2478-2483． ［14］ Bon CL，Garthwaite J． Exogenous nitric oxide causes potentiation of hippocampal synaptic transmission during low-frequency stimula￾tion via the endogenous nitric oxide-cGMP pathway［J］． Eur J Neu￾rosci，2001，14( 4) : 585-594． ［15］ Benowitz LI，Routtenberg A． GAP-43: an intrinsic determinant of neuronal development and plasticity［J］． Trends Neurosci，1997，20 ( 2) : 84-91． ［16］ Sheng M． Molecular organization of the postsynaptic specialization ［J］． Proc Natl Acad Sci U S A，2001，98( 13) : 7058-7061． ［17］ 项旭映，张红梅，胡能伟，等． 脊髓背角Ⅱ板层长时程增强诱导 及维持过程中的突触形态计量学研究［J］． 生理学报，2004，56 ( 3) : 397-402． ［18］ 李丽，王淑珍，王庭槐． 海马 N-甲基-D-天冬氨酸受体与学习记 忆关系的研究进展［J］． 医学综述，2009，15( 10) : 1452-1455． ［19］ Mccormack SG，Stornetta RL，Zhu JJ． Synaptic AMPA receptor ex￾change maintains bidirectional plasticity［J］． Neuron，2006，50 ( 1) : 75-88． ［20］ Zhang XL，Sullivan JA，Moskal JR，et al． A NMDA receptor glycine site partial agonist，GLYX-13，simultaneously enhances LTP and reduces Ltd at Schaffer collateral-CA1 synapses in hippocampus ［J］． Neuropharmacology，2008，55( 7) : 1238-1250． ［21］ Miyamoto E． Molecular mechanism of neuronal plasticity: induction and maintenance of long-term potentiation in the hippocampus［J］． J Pharmacol Sci，2006，100( 5) : 433-442． ［22］ Levite M，Ganor Y． Autoantibodies to glutamate receptors can dam￾age the brain in epilepsy，systemic lupus erythematosus and en￾cephalitis［J］． Expert Rev Neurother，2008，8( 7) : 1141-1160． 收稿日期: 2011-10-13 修回日期: 2011-12-26 编辑: 伊姗 核因子 κB 及其 SUMO 化调控与糖尿病肺改变 朱 贺1△，陈思娇1※( 综述) ，宋金丹2 ( 审校) ( 中国医科大学附属第一医院 1干部工作医疗部老年医学研究室，2医学分子生物学研究所 卫生部细胞生物学重点实验室，沈阳 110001) 中图分类号:R587． 1 文献标识码:A 文章编号:1006-2084( 2012) 08-1143-04 基金项目:辽宁省科技厅科学技术计划项目( 2011225020) 摘要:核因子 κB( NF-κB) 是一种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子，受到外界刺激时可被 激活进入细胞核参与炎性反应。小泛素相关修饰物( SUMO) 广泛存在于真核细胞中，包括 SUMO1、 SUMO2、SUMO3 和 SUMO4 4 个成员。SUMO 可以与靶蛋白( 如 IκB) 结合，对其进行 SUMO 化修饰，间 接调控 NF-κB 转录。近年来研究发现，NF-κB 在糖尿病及其并发症的发生、发展中起着重要作用。 现就 NF-κB 的结构，信号通路及其调控以及与糖尿病肺脏改变的关系进行综述。 关键词:核因子 κB; 小泛素样修饰蛋白化; 糖尿病; 肺脏 Sumoylation Control of NF-κB and Diabetic Lung Changes ZHU He 1，CHEN Si-jiao1，SONG Jin￾dan2 ． ( 1． Teaching and Research Office for Geriatric Disease of Cadres Medical Work; 2． Medical Molecular Biology Research Institute of China Medical University，Key Laboratory of Cell Biology of Ministry of Health， the First Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang 110001，China) Abstract: The nuclear factor kappa B( NF-κB) is a kind of nuclear transcription factor，which exists in various of cells widely． When it is stimulated by the external world，it will get into nucleus to participate in in￾flammation． The small ubiquitin-related modifier( SUMO) exists in eukaryotic cells widely，which has four members: SUMO1，SUMO2，SUMO3 and SUMO4． SUMO can bond with the target protein，and make it su￾moylation，indirectly control the transcription of NF-κB． According to the recent studies，NF-κB plays a sig￾nificant role in the development of the diabetes and its complications． Here is to make a review on the struc￾ture and the signal pathway of NF-κB，and the control of NF-κB，and its correlations with the diabetic lung changes． Key words: Nuclear factor kappa B; Small ubiquitin-related modifier; Diabetes; Lung 核因子 κB( nuclear factor kappa B，NF-κB) 是一 种广泛存在于机体各种细胞中的核转录因子，其参 与多种疾病的发生、发展，并其与糖尿病的发病机制 密切相关。小泛素相关修饰物( small ubiquitin-related modifier，SUMO) 可参与 NF-κB 信号通路的调节，通过 生化级联反应与靶蛋白结 合，也可以由 SUMO 酶直接 介导蛋白与蛋白相互作用， 对 NF-κB 信号通路相关因子 进行 转 录 调 控，并 且 SUMO 化修饰酶作为构架蛋白，可 与一些蛋白相互作用，进而 对 NF-κB 信 号 通 路 进 行 调 控。随着糖尿病发病率不断 的上升，人们对糖尿病及其 并发症的研究也越来越重 视，因此深入研究多种机制 之间的相互作用为糖尿病的 发病机制提供科学的依据。 1 NF-κB 信号系统 NF-κB 于 1986 年首次被 Sen 等［1］发现，因结合 在免疫球蛋白轻链基因增强子上的 B 细胞而得名。 NF-κB 可双向调控一系列基因的表达，这些基因的 表达产物在炎症和自身免疫等反应中起重要作用。 1． 1 NF-κB 结构和组成 NF-κB 大部分以同源或 异源二聚体的形式存在于真核细胞中，该家族主要 医学综述 2012 年 4 月第 18 卷第 8 期 Medical Recapitulate，Apr． 2012，Vol． 18，No． 8 ·1143·