第27卷第1期 川北医学院学报 Vol.27,No.1 2012年2月 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Feh.2012 89 突触可塑性与学习记忆关系的研究进展 唐玲，唐荣伟，唐晶，任筠筠2 (1.达州职业技术学院医学系，四川达州635001：2.西南民族大学外国语学院，四川成都610041) 【摘要】本文对前人关于突触可塑性的实验及理论进行了归纳和整理，包括两种表现形式，即结构上的修饰和功能上的修 饰，而其中最重要和研究最多的是突触传递的长时程增强(LTP)。并对突触可塑性与学习记忆关系，特别是LTP与学习记忆 的关系进行详细研究。研究表明，正如多数学者所认为的那样，突触可塑性可能是学习记忆的分子细胞层面的神经学基础。 【关键词】突触可塑性：修饰：长时程增强 【文章编号】10053697(2012)01008904【中图分类号】R338【文献标识码】A doi:10.3969/j.issn.1005-3697.2012.01.029 Research Progress of the Relationship between Synaptic Plasticity and Learning Memory TANG Lin',TANG Rong-wei',TANG Jin',REN Yun-yun? (1.Medical Department,Dazhou Vocational and Technical College,Dazhou,635001,Sichuan,China:2.English Department,Southwest University for Nationalities,Chengdu,610041,Sichuan,China) [Abstract]The experiments and theories of synaptic plasticity are summed up and reviewed in this paper,which can be divided into modification of structure and function and long-term potentiation(LTP),which is the most important one and studied in detail.The re- lationship between synaptic plasticity,and learning,and memory,especially the relationship between LTP,and learning,and memory is studied in detail.The research conclusions indicate that synaptic plasticity is probably the molecular and cellular foundation of learning and memory as supported by most scholars. [Key words]Synaptic Plasticity:Modification:Long-term potentiation 1突触可塑性与学习记忆 构，不但确认了构成神经系统的基本单元是神经元 (neuron),而且证明了每个神经元都有明确的边界， 揭示大脑学习记忆过程机制是神经科学家最有 其外部突起（树突和轴突）都有游离的末端。Cajal 吸引力的问题之一，虽然过去几十年己取得许多进 提出大脑可以通过增加这些外部突起之间的连接 展，但这仍然是一个巨大的挑战。所谓学习(leam- (突触)数目或改变这些外部突起之间的连接（突 ig)可以描述为大脑从外部世界获取信息的过程， 触)形式来完成学习记忆。因此，将突触与其它组 记忆(memory)则是保持这些信息的过程。 织分离出来并深入研究其工作原理及过程成为研究 最早提出信息是以改变神经元之间的接触部 学习记忆的重要切入点日。 分—突触(synapse)—传递效率的方式贮存于 加拿大的Donald Hebb支持Cajal的观点，并于 大脑的人是西班牙著名神经解剖学家Santiago 1949年证实相互连接的两个神经元在经历同步的 Ramony Cajal。他通过研究动物的神经系统结 放电活动后，它们之间的突触连接就会得到增强，这 就是著名的Hebb突触假说▣。这种神经元之间信 作者简介：唐玲(1983-)，女，四川南充人，硕士研究 息传递效能随神经活动动态变化（增强或减弱）的 生，助教，主要从事耳鼻喉相关神经系统及其 现象被称为突触修饰(synaptic modification),神经突 临床应用方面的研究。E-mail:fufengf(@l63. 触的这种可改变性被称为突触可塑性(synaptic 1994-20domChina Academic Journal Electronic Publishing House.All nights reserved. http://www.cnki.net 收稿日期：2011-06-27 plasticity)
第 27 卷 第 1 期 2012 年 2 月 川北医学院学报 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Vol. 27，No. 1 Feb. 2012 作者简介: 唐 玲( 1983 － ) ，女，四川南充人，硕士研究 生，助教，主要从事耳鼻喉相关神经系统及其 临床应用方面的研究。E-mail: fufengf@ 163． com 收稿日期: 2011 － 06 － 27 突触可塑性与学习记忆关系的研究进展 唐 玲1 ，唐荣伟1 ，唐 晶1 ，任筠筠2 ( 1. 达州职业技术学院医学系，四川 达州 635001; 2. 西南民族大学外国语学院，四川 成都 610041) 【摘 要】本文对前人关于突触可塑性的实验及理论进行了归纳和整理，包括两种表现形式，即结构上的修饰和功能上的修 饰，而其中最重要和研究最多的是突触传递的长时程增强( LTP) 。并对突触可塑性与学习记忆关系，特别是 LTP 与学习记忆 的关系进行详细研究。研究表明，正如多数学者所认为的那样，突触可塑性可能是学习记忆的分子细胞层面的神经学基础。 【关键词】突触可塑性; 修饰; 长时程增强 【文章编号】1005-3697( 2012) 01-0089-04 【中图分类号】R338 【文献标识码】A doi: 10. 3969 /j． issn． 1005 － 3697． 2012． 01． 029 Research Progress of the Relationship between Synaptic Plasticity and Learning ＆ Memory TANG Lin1 ，TANG Rong-wei 1 ，TANG Jin1 ，REN Yun-yun2 ( 1. Medical Department，Dazhou Vocational and Technical College，Dazhou，635001，Sichuan，China; 2. English Department，Southwest University for Nationalities，Chengdu，610041，Sichuan，China) 【Abstract】The experiments and theories of synaptic plasticity are summed up and reviewed in this paper，which can be divided into modification of structure and function and long-term potentiation ( LTP) ，which is the most important one and studied in detail． The relationship between synaptic plasticity，and learning，and memory，especially the relationship between LTP，and learning，and memory is studied in detail． The research conclusions indicate that synaptic plasticity is probably the molecular and cellular foundation of learning and memory as supported by most scholars． 【Key words】Synaptic Plasticity; Modification; Long-term potentiation 1 突触可塑性与学习记忆 揭示大脑学习记忆过程机制是神经科学家最有 吸引力的问题之一，虽然过去几十年已取得许多进 展，但这仍然是一个巨大的挑战。所谓学习( learning) 可以描述为大脑从外部世界获取信息的过程， 记忆( memory) 则是保持这些信息的过程。 最早提出信息是以改变神经元之间的接触部 分———突触( synapse) ———传递效率的方式贮存于 大脑的 人 是 西 班 牙 著 名 神 经 解 剖 学 家 Santiago Ramony Cajal ［1］。他通过研究动物的神经系统结 构，不但确认了构成神经系统的基本单元是神经元 ( neuron) ，而且证明了每个神经元都有明确的边界， 其外部突起( 树突和轴突) 都有游离的末端。Cajal 提出大脑可以通过增加这些外部突起之间的连接 ( 突触) 数目或改变这些外部突起之间的连接( 突 触) 形式来完成学习记忆。因此，将突触与其它组 织分离出来并深入研究其工作原理及过程成为研究 学习记忆的重要切入点［2］。 加拿大的 Donald Hebb 支持 Cajal 的观点，并于 1949 年证实相互连接的两个神经元在经历同步的 放电活动后，它们之间的突触连接就会得到增强，这 就是著名的 Hebb 突触假说［3］。这种神经元之间信 息传递效能随神经活动动态变化( 增强或减弱) 的 现象被称为突触修饰( synaptic modification) ，神经突 触的这 种 可 改 变 性 被 称 为 突 触 可 塑 性 ( synaptic plasticity) 。 89
第27卷第1期 川北医学院学报 Vol.27,No.I 90 2012年2月 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Feb.2012 突触修饰可从突触连接的结构上或功能上研 apse)钙离子的增多在大多数突触中对于触发LTP 究勺，突触结构的可塑性是其功能可塑性的物质 过程是必须的，而且只要突触后(postsynapse)钙离 基础。结构上具体可分为以下四类：①突触前修饰， 子的增多就能触发LTP过程。而NMDA受体，虽然 包括神经递质(transmitter)的合成、贮存、释放等的 在一定程度上有所激活，但并不充分。 改变；②突触后修饰，包括神经递质受体的修饰，受 体激活后第二信使、调控蛋白及产生磷酸化和脱磷 酸化等各种反应的酶变化：③突触形态的修饰，如突 触前末梢大小或形状的变化，树突棘、突触界面及突 触后致密物质等的变化；④非神经元的修饰，如胶质 细胞及其与神经元相互作用的变化。 功能方面，l973年挪威科学家Tim Bliss和Ter- je Lomo首次报道了如以短暂的100Hz高频刺激兴 奋性传导通路会引起突触传递效率持续增强6.刀， Dung dopolarzsbor 即所谓的长时程突触增强(Long-Term Potentiation, 图1LTP诱导的细胞分子过程模型。谷氨酸(Gu) 从突触前(presynapse)的泡(bouton)中释放并作用 LTP)。LTP通常表现出三个熟知的特点：关联性 在AMPA受体(AMPA Receptor)和NMDA受体 (associativity),协同性(cooperativity)和输入特异性 (NMDA Receptor)。由于镁离子阻断了NMDA受体 (input specificity)。这些特性以及LTP的持久性成 的离子通道，钠离子只能通过AMPA受体输运。突触 为至少是某些学习记忆形式的生物学基础的有力证 后(postsynapse)的去极化(depolarization)释放镁离 子，从而使NMDA受体的离子通道被打开，钠离子和 据。还有一些证据，比如LTP最容易在海马中出 钙离子通过NMDA受体流入树突棘(dendritic 现，而且海马LTP的抑制剂也同时阻碍学习和记忆 spine)。最终使得树突棘中的钙离子浓度增加，这是 触发LTP最关键的过程。 过程。再如LTP诱导的一些生物化学变化在记忆 过程中也存在0 这些报道以及后续的扩展研究证实了Hebb的 如果LTP与学习记忆密切相关的话，那么是否 观点并意识到LTP引起的突触修饰(synaptic modifi- 也存在一种消除LTP的机制来减弱或消除陈旧的 cation)与某些学习记忆引起的非常相似。事实上， 记忆信息，为建立新的记忆信息提供贮存空间？这 LTP有三个特点：协同性(cooperativity),关联性(as- 促使1992年美国科学家Dudek和Bear报道了1-3 sociativity)和输入特异性(input specificity)。这些特 Hz的低频率刺激引起突触功能长时程突触减弱 性以及LTP的持久性成为至少是某些学习记忆形 (Long-Term Depression,LTD)的现象图。 式的生物学基础的有力证据。还有一些证据，如 LTP最容易在海马中出现，而且海马LTP的抑制剂 2长时程突触增强(LTP) 也同时阻碍学习和记忆过程。再如LTP诱导的一 普遍认为LTP的触发需要激活一种突触后 些生物化学变化在记忆过程中也存在。 (postsynapse),中的谷氨酸(Glu)受体一NMDA受 然而直到目前，关于LTP的维持究竞是通过突 体(N-methyl-D-aspartate Receptor),它的激活需要 触前修饰（如增加由突触前膜上动作电位所触发的 突触后的去极化(depolarization),其详细过程， 释放谷氨酸G山的量)还是通过突触后修饰（如增 见图1。 加突触后受体的数量或者受体对谷氨酸G山转运效 20世纪80年代，一系列重大发现促进了人们 率)的具体细节问题尚不清楚。 对LTP的理解。首先是1984年G.L.Collingridge, 3 LTP与学习记忆关系的研究进展 S.J.Kehl和H.McLennan发现海马CAl区的LTP 被NMDA(N-methyl-D-aspartate)兴奋剂APS(2ami- 长时程突触增强(LTP)在大脑的许多功能区域 no5 phosphonopentanoic acid)所抑制o。结合 存在，以包括人和大鼠等动物为对象的行为学研究 NDA受体的激活导致Ga流入的事实，上述发现ubis烈进五步阐明这岂不同区域中存在的突触可槊性点 导致一系列的重大进展。随后发现突触后(postsyn- 不同行为活动的学习和记忆相关。人们认识海马功
第 27 卷 第 1 期 2012 年 2 月 川北医学院学报 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Vol. 27，No. 1 Feb. 2012 突触修饰可从突触连接的结构上或功能上研 究［4，5］，突触结构的可塑性是其功能可塑性的物质 基础。结构上具体可分为以下四类: ①突触前修饰， 包括神经递质( transmitter) 的合成、贮存、释放等的 改变; ②突触后修饰，包括神经递质受体的修饰，受 体激活后第二信使、调控蛋白及产生磷酸化和脱磷 酸化等各种反应的酶变化; ③突触形态的修饰，如突 触前末梢大小或形状的变化，树突棘、突触界面及突 触后致密物质等的变化; ④非神经元的修饰，如胶质 细胞及其与神经元相互作用的变化。 功能方面，1973 年挪威科学家 Tim Bliss 和 Terje Lomo 首次报道了如以短暂的 100Hz 高频刺激兴 奋性传导通路会引起突触传递效率持续增强［6，7］， 即所谓的长时程突触增强( Long-Term Potentiation， LTP) 。LTP 通常表现出三个熟知的特点: 关联性 ( associativity) ，协同性( cooperativity) 和输入特异性 ( input specificity) 。这些特性以及 LTP 的持久性成 为至少是某些学习记忆形式的生物学基础的有力证 据。还有一些证据，比如 LTP 最容易在海马中出 现，而且海马 LTP 的抑制剂也同时阻碍学习和记忆 过程。再如 LTP 诱导的一些生物化学变化在记忆 过程中也存在［1］。 如果 LTP 与学习记忆密切相关的话，那么是否 也存在一种消除 LTP 的机制来减弱或消除陈旧的 记忆信息，为建立新的记忆信息提供贮存空间? 这 促使 1992 年美国科学家 Dudek 和 Bear 报道了 1 － 3 Hz 的低频率刺激引起突触功能长时程突触减弱 ( Long-Term Depression，LTD) 的现象［8］。 2 长时程突触增强( LTP) 普遍认 为 LTP 的触发需要激活一种突触后 ( postsynapse) 中的谷氨酸( Glu) 受体———NMDA 受 体( N-methyl-D-aspartate Receptor) ，它的激活需要 突触 后 的 去 极 化 ( depolarization) ，其 详 细 过 程， 见图 1。 20 世纪 80 年代，一系列重大发现促进了人们 对 LTP 的理解。首先是 1984 年 G． L． Collingridge， S． J． Kehl 和 H． McLennan 发现海马 CA1 区的 LTP 被 NMDA( N-methyl-D-aspartate) 兴奋剂 AP5( 2-amino 5-phosphonopentanoic acid ) 所 抑 制［10］。 结 合 NMDA受体的激活导致 Ga 2 + 流入的事实，上述发现 导致一系列的重大进展。随后发现突触后( postsynapse) 钙离子的增多在大多数突触中对于触发 LTP 过程是必须的，而且只要突触后( postsynapse) 钙离 子的增多就能触发 LTP 过程。而 NMDA 受体，虽然 在一定程度上有所激活，但并不充分。 这些报道以及后续的扩展研究证实了 Hebb 的 观点并意识到 LTP 引起的突触修饰( synaptic modification) 与某些学习记忆引起的非常相似。事实上， LTP 有三个特点: 协同性( cooperativity) ，关联性( associativity) 和输入特异性( input specificity) 。这些特 性以及 LTP 的持久性成为至少是某些学习记忆形 式的生物学基础的有力证据。还有一些证据，如 LTP 最容易在海马中出现，而且海马 LTP 的抑制剂 也同时阻碍学习和记忆过程。再如 LTP 诱导的一 些生物化学变化在记忆过程中也存在。 然而直到目前，关于 LTP 的维持究竟是通过突 触前修饰( 如增加由突触前膜上动作电位所触发的 释放谷氨酸 Glu 的量) 还是通过突触后修饰( 如增 加突触后受体的数量或者受体对谷氨酸 Glu 转运效 率) 的具体细节问题尚不清楚［11］。 3 LTP 与学习记忆关系的研究进展 长时程突触增强( LTP) 在大脑的许多功能区域 存在，以包括人和大鼠等动物为对象的行为学研究 则进一步阐明这些不同区域中存在的突触可塑性与 不同行为活动的学习和记忆相关。人们认识海马功 90
第27卷第1期 川北医学院学报 Vol.27:No.I 2012年2月 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Feb.2012 91 能及其LTP意义的研究历程就是一个典型的例子。 还发现AMPA受体的GluR1/2亚单位数量的增加， 20世纪50年代，一名双侧大脑海马手术切除的病 以及GuR1的Ser831磷酸化程度增加。这些变化 人(H.M.)表现出了明显的记忆能力缺损，虽然他 的趋势与高频电刺激诱发的LTP的变化趋势相吻 能够保持手术前的记忆，但对手术后的生活和学习 合，并且不能再被常用的电刺激诱导出LTP。而没 内容却无法形成长时的记忆☒。这说明了海马在 有经过学习训练的动物的海马区域的突触则可以被 学习记忆行为中的重要作用，并为后人设计动物行 电刺激成功地诱导出LTP,从而首次实验证明了学 为学实验来探讨海马LTP与学习记忆行为的关系 习训练可以诱导生成LTP。20O6年，E.Pastalkova、 提供了思路和研究途径。1986年R.G.M.Morris、 P.Serrano和D.Pinkhasova等人的实验表明，用激 E.Anderson和G.S.Lynch等人设计了现广泛使用 酶(PKMz)的专一的抑制剂阻断大鼠海马己形成的 的水迷宫实验范式用于测试大鼠的空间学习和辨识 晚期LTP(LLTP),成功地使大鼠贮存的空间记忆 能力。他们发现如果海马区域的NMDA受体被药 丧失。实验发现大鼠在训练中学习到的躲避电 物阻断，大鼠的空间辨识能力下降明显，而且海马脑 击位置的记忆与LLTP同时消失了。这些实验直接 区的LTP也无法被成功地诱导产生回。类似的， 表明，LTP很可能是海马中学习和记忆形成的机制。 Y.P.McHugh、K.I.Blum和J.Z.Tsien等人在 2007年R.Shema、T.C.Sackto及Y.Dudai报道如 1996年发现小鼠海马CA1区的NMDA受体被选择 果在贮存长期记忆的皮层注入激酶(PKMz)的专一 性剔除后，缺失NMDA受体的小鼠表现出严重缺损 抑制剂使之失活，实验动物将会很快丧失长期的嗅 空间学习和记忆的能力。相反，正如Y.卫. 觉记忆0。 Tang、E.Shimizu和G.R.Dube等人于1999年报 现一般认，LTP和LTD均为某些学习记忆活动 道的那样，海马脑区中过量表达的NMDA受体 的细胞水平的神经生物学基础，LTP与记忆的形成 NR2B亚基显著地提高了小鼠的空间学习记忆能 和储存有关，而LTD与记忆的整合、遗忘和恢复突 力，测试中动物表现得更加“聪明”的。直到目前 触产生了的能力去饱和等有关，二者共同组成一个 大多数学者认为LTP是学习记忆的重要分子和细 能学习的神经网络系统。此外，小脑LTD还是 胞层面的机制。 小脑运动性学习记忆的神经生物学基础，起着不断 然而直接研究LTP与学习记忆行为之间关系 纠正操作错误和使运动协调的重要作用。 的研究还并不充分，也尚未见到在学习记忆的同时 过去的几十年，LTP被广泛地深入地研究，并且 于相应脑区中记录到相关LTP的详细报道。困难 被大多数人认为是人类从细胞和分子层面认识学习 之一在于动物记忆需要经过多次训练才能逐渐形 和记忆过程机制的关键四。很多研究者通过对神 成，此外测定LTP的指标是平均值，从而神经元之 经回路对神经活动的响应的研究，也都支持了该观 间的个体差异难以被体现出来。动物在进行学习和 点。然而尽管大量的兴趣集中在LTP,研究者们已 记忆时，可能仅有少数分散的突触被激活，要记录到 经认识到要把隐藏在LTP下面的细胞和分子动力 被激活的突触的位置及其变化也是一个有挑战性课 学过程揭示清楚依然是个挑战，虽然LTP诱导的细 题。另外，由于LTP和LTD均能导致记忆的贮存， 胞分子机制研究己取得了很大的进展。因此并非所 不同突触产生的LTP和LTD在群体检测中可能彼 有研究者都赞同上述观点，事实上，关于此的争论一 此抵消a 直以来都没有停止过。 尽管如此，最近这方面的研究也取得了一些重 4 与精神疾病的相关研究 要进展。2006年A.Gruart与M.D.unoz两人报 告，在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中，在海 实验研究表明，相当一部分与精神迟滞疾病有 马区记录到突触后场电位(postsynaptic field poten-- 关的突变基因正是对突触信号转导通路中的调节蛋 ial)随着声音引起的眨眼而增强叨。2006，J.R. 白进行编码回。由此有理由相信深入研究突触可 Whitlock和A.J.Heynen在经过抑制性躲避训练 塑性分子层面机制一方面可以为突触可塑性与学习 (inhbyidanc的大鼠海乃忠，检测到 记忆的关系提供科学可行的研究途径，另一方，面其 nic Publishing 11 I rights re http://www. 突触后场电位增强，部分突触生成了LP时，实验 研究结果也将会对相关的精神疾病的治疗提供有益
第 27 卷 第 1 期 2012 年 2 月 川北医学院学报 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Vol. 27，No. 1 Feb. 2012 能及其 LTP 意义的研究历程就是一个典型的例子。 20 世纪 50 年代，一名双侧大脑海马手术切除的病 人( H． M． ) 表现出了明显的记忆能力缺损，虽然他 能够保持手术前的记忆，但对手术后的生活和学习 内容却无法形成长时的记忆［12］。这说明了海马在 学习记忆行为中的重要作用，并为后人设计动物行 为学实验来探讨海马 LTP 与学习记忆行为的关系 提供了思路和研究途径。1986 年 R． G． M． Morris、 E． Anderson 和 G． S． Lynch 等人设计了现广泛使用 的水迷宫实验范式用于测试大鼠的空间学习和辨识 能力。他们发现如果海马区域的 NMDA 受体被药 物阻断，大鼠的空间辨识能力下降明显，而且海马脑 区的 LTP 也无法被成功地诱导产生［13］。类似的， Y． P． McHugh、K． I． Blum 和 J． Z． Tsien 等人在 1996 年发现小鼠海马 CA1 区的 NMDA 受体被选择 性剔除后，缺失 NMDA 受体的小鼠表现出严重缺损 空间学 习 和 记 忆 的 能 力［14］。相 反，正 如 Y． P． Tang、E． Shimizu 和 G． R． Dube 等人于 1999 年报 道的 那 样，海马脑区中过量表达 的 NMDA 受 体 NR2B 亚基显著地提高了小鼠的空间学习记忆能 力，测试中动物表现得更加“聪明”［15］。直到目前 大多数学者认为 LTP 是学习记忆的重要分子和细 胞层面的机制。 然而直接研究 LTP 与学习记忆行为之间关系 的研究还并不充分，也尚未见到在学习记忆的同时 于相应脑区中记录到相关 LTP 的详细报道。困难 之一在于动物记忆需要经过多次训练才能逐渐形 成，此外测定 LTP 的指标是平均值，从而神经元之 间的个体差异难以被体现出来。动物在进行学习和 记忆时，可能仅有少数分散的突触被激活，要记录到 被激活的突触的位置及其变化也是一个有挑战性课 题。另外，由于 LTP 和 LTD 均能导致记忆的贮存， 不同突触产生的 LTP 和 LTD 在群体检测中可能彼 此抵消［16］。 尽管如此，最近这方面的研究也取得了一些重 要进展。2006 年 A． Gruart 与 M． D． Munoz 两人报 告，在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中，在海 马区记录到突触后场电位( postsynaptic field potential) 随着声音引起的眨眼而增强［17］。2006，J． R． Whitlock 和 A． J． Heynen 在经过抑制性躲避训练 ( inhibitory avoidance training) 的大鼠海马中，检测到 突触后场电位增强，部分突触生成了 LTP ［18］，实验 还发现 AMPA 受体的 GluR1 /2 亚单位数量的增加， 以及 GluR1 的 Ser831 磷酸化程度增加。这些变化 的趋势与高频电刺激诱发的 LTP 的变化趋势相吻 合，并且不能再被常用的电刺激诱导出 LTP。而没 有经过学习训练的动物的海马区域的突触则可以被 电刺激成功地诱导出 LTP，从而首次实验证明了学 习训练可以诱导生成 LTP。2006 年，E． Pastalkova、 P． Serrano 和 D． Pinkhasova 等人的实验表明，用激 酶( PKMz) 的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的 晚期 LTP ( L-LTP) ，成功地使大鼠贮存的空间记忆 丧失［19］。实验发现大鼠在训练中学习到的躲避电 击位置的记忆与 L-LTP 同时消失了。这些实验直接 表明，LTP 很可能是海马中学习和记忆形成的机制。 2007 年 R． Shema、T． C． Sackto 及 Y． Dudai 报道如 果在贮存长期记忆的皮层注入激酶( PKMz) 的专一 抑制剂使之失活，实验动物将会很快丧失长期的嗅 觉记忆［20］。 现一般认，LTP 和 LTD 均为某些学习记忆活动 的细胞水平的神经生物学基础，LTP 与记忆的形成 和储存有关，而 LTD 与记忆的整合、遗忘和恢复突 触产生了的能力去饱和等有关，二者共同组成一个 能学习的神经网络系统［21］。此外，小脑 LTD 还是 小脑运动性学习记忆的神经生物学基础，起着不断 纠正操作错误和使运动协调的重要作用。 过去的几十年，LTP 被广泛地深入地研究，并且 被大多数人认为是人类从细胞和分子层面认识学习 和记忆过程机制的关键［22］。很多研究者通过对神 经回路对神经活动的响应的研究，也都支持了该观 点。然而尽管大量的兴趣集中在 LTP，研究者们已 经认识到要把隐藏在 LTP 下面的细胞和分子动力 学过程揭示清楚依然是个挑战，虽然 LTP 诱导的细 胞分子机制研究已取得了很大的进展。因此并非所 有研究者都赞同上述观点，事实上，关于此的争论一 直以来都没有停止过。 4 与精神疾病的相关研究 实验研究表明，相当一部分与精神迟滞疾病有 关的突变基因正是对突触信号转导通路中的调节蛋 白进行编码［12］。由此有理由相信深入研究突触可 塑性分子层面机制一方面可以为突触可塑性与学习 记忆的关系提供科学可行的研究途径，另一方面其 研究结果也将会对相关的精神疾病的治疗提供有益 91
第27卷第1期 川北医学院学报 Vol.27,No.I 92 2012年2月 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Feb.2012 的启示。关于老年痴呆症(Alzheimer Disease,AD) blockade].Proc Natl Acad Sci USA,1992.(89):4363 -4367 的研究表明，发病过程中海马等脑区的神经元发生 [9]Robert C,Malenka,Roger A.Nicoll.Long-term potentiation- 了明显的退化性调亡，大脑的许多区域中的LTP诱 decade of progress?]Science,1999,(285):1870-1874 [10]Collingridge GL,Kehl SJ,McLennan H.Excitatory aminoacids in 导发生被抑制，这可能是病人临床表现中的学习、认 synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural path- 知和记忆等能力的衰退或缺损的原因凶。关于癫 way of the rat hippocampus ]Physiol,1983,(334):33-46 痫患者认知功能及学习记忆方面的研究也表明癫痫 1]陈忠，魏尔清.。分子神经科学系列讲座：第七讲突触可塑性 患者相对于正常人记忆及思维能力明显偏低，其 的机制].中国神经科学杂质，2001,17(3)：247-253 发病程度与病灶部位成正相关，可能是源于不同神 2]徐春，章晓辉.学习和记忆的突触模型：长时程突触可塑性 0].中国自然杂质，2009,31(3)：136-141 经元受损导致不同程度突触信号传递通路中断。与 [13]Morris RGM,Anderson E,Lynch GS,et al.Selective impairment of 神经系统相关的精神疾病一药物成瘾(drug ad-- leaming and blockade of long-erm potentiation by an N-methyl-D- diction)被普遍认为是一种强化型的学习记忆。这 aspartate receptor antagonist,AP5 ]Nature,1986,(319):774 涉及到多个包括中脑腹侧被盖区(ventral tegmental -776 area)和伏隔核(nucleus accumbens)两个重要的功 [14]McHugh YP,Blum KI,Tsien JZ,et al.Impaired hippocampal rep- resentation of space in CAl-specific NMDARI knockout mice ] 能核团在内的不同脑区的参与。理论与实验研究表 Cl,1996,(87):1339-1349 明，这两个功能核团中神经活动诱导和药物诱导的 [15]Tang YP,Shimizu E,Dube G.R,et al.Genetic enhancement of LTP紧密相关可能是药物成瘾的分子机理的。 learning and memory in mice ]Nature,1999,(401):63-69 6)陈燕.神经元的突触可塑性与学习和记忆们.生物化学与 5结论 生物物理进展，2008,35(6)：610-619 [17]Gruart A,Munoz MD.Involvement of the CA3-CAl synapse in the 包括大量关于LP与学习记忆关系在内的研 acquisition of associative learing in behaving mice []J Neuros, 究资料表明，突触可塑性可能是学习记忆的分子细 2006,(26):1077-1087 胞层面的神经学基础。并且突触结构的可塑性应是 [18]Whitlock JR,Heynen AJ.Leaming induces long-erm potentiation 其功能可塑性的物质基础，相当一些与精神疾病突 in the hippocampus Science,2006,(313):1093-1097 触修饰有密切关系。因此深入研究突触可塑性与学 [19]Pastalkova E,Serrano P,Pinkhasova D,et al.Storage of spatial in- formation by the maintenance mechanism of LTP ]Science, 习记忆的关系不论在科学理论还是在临床治疗方面 2006,(313):1141-1144 都有巨大价值。 [20]Shema RT,Sacktor C,Dudai Y.Rapid erasure of long-term memo- 【参考文献】 ry associations in the cortex by an inhibitor of PKMz.Science, 2007,(317):951-953 [1]Lynch MA.Longterm potentiation and memory D].Physiol Rev, 21]陈建国.突触可塑性及其功能们.成宁医学院学报（医学 2003,(84):87-136 版)，2004,18(3)：153-156 2]黄秀兰.突触体的分离制备们.川北医学院学报，1995,10 [22]Bliss TVP,Collingridge GL.A synaptie model of memory:long- (3):12-14 term potentiation in the hippocampus].Nature,1993,(361): B] Hebb DO.The organization of behavior [M].New York:Wiley, 31-39 1949.335 23】杨顺海，杨煜.86例Alzheimer病的临床与脑电图分析门. 4] 韩太真.学习记忆的神经生物学M门.北京：北京医科大学， 川北医学院学报，1993,8(1)：57-59 中国协和医科大学联合出版社，2004.1-150 24]姚涛，邹晓毅.成人强直-阵李发作和复杂部分发作瀛痫患 5] Zucker RS,Regehr WG.Short-term synaptic plasticity ]Annu 者认知功能改变的临床分析们.川北医学院学报，2011,26 Rev Physiol,2002,(64):55-405 (1):34-37 [6]Bliss TVP,Lomo T.Long-asting potentiation of synaptic transmis- 5]Kauer JA,Malenka RC.Synaptic plasticity and addiction ]Nat sion in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimu- Rev Neurosci,2007,(8):844-858 lation of the perforant path J Physiol,1973,(232):331 -356 (学术编辑：吴碧华) 7]刘洁，张迎春.突触可塑性与学习记忆口.陕西师范大学 http://www.nsmc.edu.cn 学报（自然科学版），2004,32(sup):194-197 投搞邮箱：xuebao@nsmc.edu.cn [8]Dudek SM,Bear MF.Homosynaptic long-erm depression in area OCAPot-hippbealapoinid effade af in-heylplalplate Goiptarublishing House.All rights reserved. http://www.cnki.net
第 27 卷 第 1 期 2012 年 2 月 川北医学院学报 JOURNAL OF NORTH SICHUAN MEDICAL COLLEGE Vol. 27，No. 1 Feb. 2012 的启示。关于老年痴呆症( Alzheimer Disease，AD) 的研究表明，发病过程中海马等脑区的神经元发生 了明显的退化性凋亡，大脑的许多区域中的 LTP 诱 导发生被抑制，这可能是病人临床表现中的学习、认 知和记忆等能力的衰退或缺损的原因［23］。关于癫 痫患者认知功能及学习记忆方面的研究也表明癫痫 患者相对于正常人记忆及思维能力明显偏低［24］，其 发病程度与病灶部位成正相关，可能是源于不同神 经元受损导致不同程度突触信号传递通路中断。与 神经系统相关的精神疾病———药物成瘾( drug addiction) 被普遍认为是一种强化型的学习记忆。这 涉及到多个包括中脑腹侧被盖区( ventral tegmental area) 和伏隔核( nucleus accumbens) 两个重要的功 能核团在内的不同脑区的参与。理论与实验研究表 明，这两个功能核团中神经活动诱导和药物诱导的 LTP 紧密相关可能是药物成瘾的分子机理［25］。 5 结 论 包括大量关于 LTP 与学习记忆关系在内的研 究资料表明，突触可塑性可能是学习记忆的分子细 胞层面的神经学基础。并且突触结构的可塑性应是 其功能可塑性的物质基础，相当一些与精神疾病突 触修饰有密切关系。因此深入研究突触可塑性与学 习记忆的关系不论在科学理论还是在临床治疗方面 都有巨大价值。 【 参 考 文 献 】 ［1］ Lynch MA． Long-term potentiation and memory［J］． Physiol Rev， 2003，( 84) : 87 － 136 ［2］ 黄秀兰． 突触体的分离制备［J］． 川北医学院学报，1995，10 ( 3) : 12 － 14 ［3］ Hebb DO． The organization of behavior［M］． New York: Wiley， 1949． 335 ［4］ 韩太真． 学习记忆的神经生物学［M］． 北京: 北京医科大学， 中国协和医科大学联合出版社，2004． 1 － 150 ［5］ Zucker RS，Regehr WG． Short-term synaptic plasticity［J］． Annu Rev Physiol，2002，( 64) : 55 － 405 ［6］ Bliss TVP，Lomo T． Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path［J］． J Physiol，1973，( 232) : 331 － 356 ［7］ 刘 洁，张迎春． 突触可塑性与学习记忆［J］． 陕西师范大学 学报( 自然科学版) ，2004，32( sup) : 194 － 197 ［8］ Dudek SM，Bear MF． Homosynaptic long-term depression in area CAl of hippocampus and effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade［J］． Proc Natl Acad Sci USA，1992，( 89) : 4363 － 4367 ［9］ Robert C，Malenka，Roger A． Nicoll． Long-term potentiation-a decade of progress? ［J］． Science，1999，( 285) : 1870 － 1874 ［10］ Collingridge GL，Kehl SJ，McLennan H． Excitatory aminoacids in synaptic transmission in the Schaffer collateral-commissural pathway of the rat hippocampus［J］． Physiol，1983，( 334) : 33 － 46 ［11］ 陈 忠，魏尔清． 分子神经科学系列讲座: 第七讲突触可塑性 的机制［J］． 中国神经科学杂质，2001，17( 3) : 247 － 253 ［12］ 徐 春，章晓辉． 学习和记忆的突触模型: 长时程突触可塑性 ［J］． 中国自然杂质，2009，31( 3) : 136 － 141 ［13］ Morris RGM，Anderson E，Lynch GS，et al． Selective impairment of learning and blockade of long-term potentiation by an N-methyl-Daspartate receptor antagonist，AP5［J］． Nature，1986，( 319) : 774 － 776 ［14］ McHugh YP，Blum KI，Tsien JZ，et al． Impaired hippocampal representation of space in CAl-specific NMDARl knockout mice［J］． Cell，1996，( 87) : 1339 － 1349 ［15］ Tang YP，Shimizu E，Dube G． R，et al． Genetic enhancement of learning and memory in mice［J］． Nature，1999，( 401) : 63 － 69 ［16］ 陈 燕． 神经元的突触可塑性与学习和记忆［J］． 生物化学与 生物物理进展，2008，35( 6) : 610 － 619 ［17］ Gruart A，Munoz MD． Involvement of the CA3-CA1 synapse in the acquisition of associative learning in behaving mice［J］． J Neuros， 2006，( 26) : 1077 － 1087 ［18］ Whitlock JR，Heynen AJ． Learning induces long-term potentiation in the hippocampus［J］． Science，2006，( 313) : 1093 － 1097 ［19］ Pastalkova E，Serrano P，Pinkhasova D，et al． Storage of spatial information by the maintenance mechanism of LTP［J］． Science， 2006，( 313) : 1141 － 1144 ［20］ Shema RT，Sacktor C，Dudai Y． Rapid erasure of long-term memory associations in the cortex by an inhibitor of PKMz［J］． Science， 2007，( 317) : 951 － 953 ［21］ 陈建国． 突触可塑性及其功能［J］． 咸宁医学院学报( 医学 版) ，2004，18( 3) : 153 － 156 ［22］ Bliss TVP，Collingridge GL． A synaptic model of memory: longterm potentiation in the hippocampus［J］． Nature，1993，( 361) : 31 － 39 ［23］ 杨顺海，杨 煜． 86 例 Alzheimer 病的临床与脑电图分析［J］． 川北医学院学报，1993，8( 1) : 57 － 59 ［24］ 姚 涛，邹晓毅． 成人强直 － 阵挛发作和复杂部分发作癫痫患 者认知功能改变的临床分析［J］． 川北医学院学报，2011，26 ( 1) : 34 － 37 ［25］ Kauer JA，Malenka RC． Synaptic plasticity and addiction［J］． Nat Rev Neurosci，2007，( 8) : 844 － 858 ( 学术编辑: 吴碧华) http: / /www． nsmc． edu． cn 投稿邮箱: xuebao@ nsmc． edu． cn 92