·1332· 医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 综 述 抑郁症发病机制研究进展 睿综述，黄树明审校 摘要]抑郁症因其病因不清、致病因素复杂、发病机制不详，一直是神经科学领域的一个难题。近年来，国内外对抑郁 症的研究方兴未艾，并在发病机制的研究上取得了重要进展。文中从神经生化研究、神经内分泌研究、神经可塑性研究等方 面对抑郁症的发生机制主流假说进行简单阐述，以拓宽对抑郁症的认识。 [关键词抑郁症：神经生化：神经内分泌：神经可塑性 [中图分类号]R749 [文献标志码]A [文章编号]10088199(2014)121332-05 The research progress of pathogenesis in depression WANG Rui reviewing,HUANG Shu-ming checking (Academy of Traditional Chinese Medicine,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,Hei- longjiang,China） [Abstract]Depression is a difficult problem because of its unresolved etiology,complex pathogenic factors,and unknown patho- genesis in the field of neuroscience.In recent years,the research of the pathogenesis in depression had made important progress at home and abroad.This article elaborates the mainstream hypothesis of depression mechanism to broaden the understanding depression in the fields of neurobiochemical study,neuroendocrine and neural plasticity studies. [Key words] Depression:Neurobiochemistry:Neuroendocrine:Neuroplasticity 0引言 1神经生化研究与抑郁症 抑郁症状(depression)为心境障碍的一种临床1.1去甲肾上腺素(Nor epinephrine,NE)及其受 症状，抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟 体学说该学说由Schildkraut等国于1965年首先 缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要 提出，认为抑郁症的发生是由于大脑中枢神经系统 临床特征的一类心境障碍0。WH0最新统计全球 中NE含量不足所致。其依据主要有：使用耗竭NE 抑郁症和恶劣心境者患病率达12.8%，并预测2020的药物，如利血平、酪氨酸羟化酶抑制剂(AMPT)可 年抑郁症将成为全球第二位医疗疾患回。抑郁症诱导抑郁症的发生日：抑郁症患者脑脊液、尿中3- 不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家 甲氧基4羟基苯乙二醇(MHPG,脑内NE的主要产 庭、社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和 物)下降日：长期使用能增加NE的药物（丙米嗪） 医疗问题。抑郁症的发病与性别、年龄、种族、婚姻、 可使抑郁症好转；使用单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 社会环境、经济状况、文化程度、生活事件和应激等 也能改善抑郁；三环类抗抑郁药抑制NE的回收；进 因素有关田。抑郁症的病因不清楚，发病机制复 食含酪氨酸多的食物或使用左旋多巴，均能改善抑 杂。本文列举了一些被广泛认同的假说，评价其优 郁。NE受体(receptor)主要有、B受体，其中 势与不足，以增进我们对抑郁症的了解。 NEB、,受体敏感导致抑郁症的发生。抑郁症患者 NE生成释放减少，是由于突触前膜α2受体超级敏 感所致的。Yaniv等m认为：抑郁症的发生是由于 脑内NE功能长期降低而使B受体产生代偿性敏感 基金项目：黑龙江省自然科学基金(D200955) 作者单位：150040哈尔滨，黑龙江中医药大学中医药研究院[王容 性增高所致。 (医学博士)、黄树明] 1.25羟色胺(5 hydroxytryptamine,.5HT)及其受 通讯作者：黄树明，E-mail:huangsml958@163.com 体学说5HT最早是从血清中发现的，又名血清素， ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
综 述 抑郁症发病机制研究进展 王 睿综述，黄树明审校 ［摘要］ 抑郁症因其病因不清、致病因素复杂、发病机制不详，一直是神经科学领域的一个难题。近年来，国内外对抑郁 症的研究方兴未艾，并在发病机制的研究上取得了重要进展。文中从神经生化研究、神经内分泌研究、神经可塑性研究等方 面对抑郁症的发生机制主流假说进行简单阐述，以拓宽对抑郁症的认识。 ［关键词］ 抑郁症; 神经生化; 神经内分泌; 神经可塑性 ［中图分类号］ Ｒ749 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1008-8199( 2014) 12-1332-05 基金项目: 黑龙江省自然科学基金( D200955) 作者单位: 150040 哈尔滨，黑龙江中医药大学中医药研究院［王 睿 ( 医学博士) 、黄树明］ 通讯作者: 黄树明，E － mail: huangsm1958@ 163． com The research progress of pathogenesis in depression WANG Ｒui reviewing，HUANG Shu-ming checking ( Academy of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of Chinese Medicine，Harbin 150040，Heilongjiang，China) ［Abstract］ Depression is a difficult problem because of its unresolved etiology，complex pathogenic factors，and unknown pathogenesis in the field of neuroscience． In recent years，the research of the pathogenesis in depression had made important progress at home and abroad． This article elaborates the mainstream hypothesis of depression mechanism to broaden the understanding depression in the fields of neurobiochemical study，neuroendocrine and neural plasticity studies． ［Key words］ Depression; Neurobiochemistry; Neuroendocrine; Neuroplasticity 0 引 言 抑郁症状( depression) 为心境障碍的一种临床 症状，抑郁症是以显著而持久的心境低落、思维迟 缓、认知功能损害、意志活动减退和躯体症状为主要 临床特征的一类心境障碍［1］。WHO 最新统计全球 抑郁症和恶劣心境者患病率达 12． 8% ，并预测 2020 年抑郁症将成为全球第二位医疗疾患［2］。抑郁症 不仅使患者健康受到损害，生活质量下降，而且给家 庭、社会造成极大负担，已经成为一个严重的社会和 医疗问题。抑郁症的发病与性别、年龄、种族、婚姻、 社会环境、经济状况、文化程度、生活事件和应激等 因素有关［1］。抑郁症的病因不清楚，发病机制复 杂。本文列举了一些被广泛认同的假说，评价其优 势与不足，以增进我们对抑郁症的了解。 1 神经生化研究与抑郁症 1． 1 去甲肾上腺素( Nor epinephrine，NE) 及其受 体学说 该学说由 Schildkraut 等［3］于 1965 年首先 提出，认为抑郁症的发生是由于大脑中枢神经系统 中 NE 含量不足所致。其依据主要有: 使用耗竭 NE 的药物，如利血平、酪氨酸羟化酶抑制剂( AMPT) 可 诱导抑郁症的发生［4］ ; 抑郁症患者脑脊液、尿中 3- 甲氧基 4-羟基苯乙二醇( MHPG，脑内 NE 的主要产 物) 下降［5］ ; 长期使用能增加 NE 的药物( 丙米嗪) 可使抑郁症好转; 使用单胺氧化酶抑制剂( MAOI) 也能改善抑郁; 三环类抗抑郁药抑制 NE 的回收; 进 食含酪氨酸多的食物或使用左旋多巴，均能改善抑 郁［1］。NE 受体( receptor) 主要有 α、β 受体，其中 NE β、α2受体敏感导致抑郁症的发生。抑郁症患者 NE 生成释放减少，是由于突触前膜 α2受体超级敏 感所致［6］。Yaniv 等［7］认为: 抑郁症的发生是由于 脑内 NE 功能长期降低而使 β 受体产生代偿性敏感 性增高所致。 1． 2 5-羟色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 及其受 体学说 5-HT 最早是从血清中发现的，又名血清素， · 2331 · 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014
医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 ·1333· 广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神 导致抑郁：而E能神经元过度活动，可能导致躁狂。 经突触内含量很高。该学说由Coppen等图于1965 主要依据为：抗胆碱药物如阿托品、东莨菪碱、苯海 年首先提出，认为抑郁症的发生是中枢神经系统中 索等有一定的抗抑郁作用，甚至可以引起躁狂：利血 5HT功能下降，释放5HT减少，突触间隙含量下降 平有拟胆碱能作用，使胆碱能神经元功能增强而发 所致。主要依据为：使用耗竭5HT的药物（利血 生抑郁四：应用胆碱治疗迟发性运动障碍或精神分 平)，可诱导抑郁发生同：抑郁症自杀患者脑内 裂症时，可引起明显抑郁症状：锂具有抗胆碱作用， 5HT、5-羟吲哚乙酸(5HAA)含量下降回：使用提 能拮抗毒扁豆碱引起的胆碱能效应和抑郁四。 高5HT的药物，可治疗抑郁症；抑郁症患者脑脊液 中、尿中5HT的代谢产物5HAA含量下降o:使 2神经内分必研究与抑郁症 用5HT前体5羟色氨酸(5HTP)治疗抑郁症患者， 2.1下丘脑垂体肾上腺素轴(HPA)亢进学说激 脑脊液中5HAA浓度增高：三环类抗抑郁药 素与人的情绪有关。70年代以来，研究发现HPA (TCAs)、选择性5HT再摄取抑制剂(SSRI)能抑制 参与抑郁症的发病机制，大脑边缘系统与下丘脑之 突触间隙5HT的重吸收，使可利用5HT含量增高 间神经信息传递障碍与抑郁症的关系最为密切，海 等。研究发现：5HT能受体已知有7种，分别以 马与HPA轴功能有关圆。通过监测血浆皮质醇含 1~7数字编码，并有亚型，以英文字母A~F来编 量及24h尿17羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症 码。5HT能受体及其功能与抑郁症有关，其中与抑 患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌的昼夜节律也有 郁症关系密切的5HT受体为：5HTA、5HTs、 变化，提示抑郁症患者可能有HPA轴功能障碍口。 5HT5-HT25HT。5HT,受体回。5HTA自身受 理论依据是：抑郁症患者血清糖皮质激素(glucocor- 体表达增加进而抑制5HT能神经传递是导致抑郁 ticoid,GC)升高，而糖皮质激素主要攻击富含糖皮 症发生的重要原因圆。此外，5HT受体敲除小鼠 质激素受体(GR)的海马，导致其应激损伤。其过程 因缺乏突触前5HT,A受体的抑制作用，氟西汀(u- 是：当应激性刺激被大脑皮层所感受，将信号传递到 oxetine)可立即增加5HT的释放；但由于同时缺乏 下丘脑，再通过HPA轴的功能增强，增加血清了GC 突触后5HT1受体，氟西汀并不表现出明显的抗抑 水平网。 郁作用，提示5HT1A受体与抑郁症的发生相关，而 2.2下丘脑垂体甲状腺轴(HPT)功能减退学说 且突触前与突触后5HT1受体在抗抑郁治疗中均 该学说由Whybrow等于1981年提出，认为甲状 具有重要作用。 腺功能与抑郁症有关。研究发现：抑郁症患者血浆 l.3多巴胺(dopamine,DA)及其受体学说该 甲状腺激素(T3、T)显著降低，可降低发生抑郁症 学说由Randrup等的于1975年首先提出，认为DA 的阈值，易发生抑郁症。而游离T4显著增加，虑 可能参与抑郁症的发生，某些抑郁症患者脑内DA 者对抗抑郁药反应可能与游离T,下降有关。 功能降低。研究表明：DA前体L-DOPA可以改善部 以上学说均有一些研究结果支持，能说明某些 分单相抑郁患者的抑郁状态na:DA激动剂Piribedil 抑郁症的发病机制，但是这些学说，又被另一些研究 和溴隐亭等具有抗抑郁作用，而布普品主要阻断 结果所否定，而不能完全说明所有抑郁症的发病机 DA的再摄取)。DA主要通过相应的膜受体发挥 制。5HT和NE在突触间隙缺乏的假说曾在抑郁 作用，调控不同类型基因的转录翻译，从而影响神经 症发病机制的研究中具有里程碑的意义m,现在临 元的生长、分化和生存图。DA受体属于G蛋白受 床使用的绝多大数抗抑郁药都是基于此假说，几乎 体，1990年以来，利用分子克隆技术，证实DA受体 都靶向增强神经递质5HT和NE系统功能，通过抑 有D1-5五种亚型。研究发现，DAm受体激动剂（奎 制突触间隙单胺递质的重吸收或降解来提高突触间 吡罗)具有强效抗抑郁作用阿，而大鼠甲状腺功能递质的浓度达到抗抑郁的效果圆。如：单胺氧化酶 减退伴发抑郁与脑纹状体DA!表达的上调 抑制剂、三环类抗抑郁药物及选择性5HT及NE在 有关 摄取抑制剂等。但是临床上，该假说不能解释为什 1.4乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)能学说该学 么选择性5HT再摄取抑制剂等抗抑郁药物能在给 说由Janowsky等P0于1972年提出，认为Ach能神 药后数分钟之内即增加了患者脑内突触间隙的5- 经元亢进和肾上腺素(Adrenaline,AD或Epineph- HT的递质浓度，却往往需2~6周后才能改善患者 rine,E)能神经元功能低下，两者平衡失调导致抑 临床症状这一现象网，且治疗的完全缓解率仅为 郁症的发生。脑内Ach能神经元过度活动，可能 60%~70%0。我们认为单胺递质水平的变化 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
广泛存在于哺乳动物组织中，特别在大脑皮层及神 经突触内含量很高。该学说由 Coppen 等［8］于 1965 年首先提出，认为抑郁症的发生是中枢神经系统中 5-HT 功能下降，释放 5-HT 减少，突触间隙含量下降 所致。主要依据为: 使用耗竭 5-HT 的药物( 利血 平) ，可诱导抑郁发生［5］ ; 抑郁症自杀患者脑内 5-HT、5-羟吲哚乙酸( 5-HIAA) 含量下降［9］ ; 使用提 高 5-HT 的药物，可治疗抑郁症; 抑郁症患者脑脊液 中、尿中 5-HT 的代谢产物 5-HIAA 含量下降［10］ ; 使 用 5-HT 前体 5-羟色氨酸( 5-HTP) 治疗抑郁症患者， 脑脊液中 5-HIAA 浓 度 增 高［11］ ; 三环类抗抑郁药 ( TCAs) 、选择性 5-HT 再摄取抑制剂( SSＲI) 能抑制 突触间隙 5-HT 的重吸收，使可利用 5-HT 含量增高 等。研究发现: 5-HT 能受体已知有 7 种，分 别 以 1 ～ 7数字编码，并有亚型，以英文字母 A ～ F 来编 码。5-HT 能受体及其功能与抑郁症有关，其中与抑 郁症 关 系 密 切 的 5-HT 受 体 为: 5-HT1A、5-HT1B、 5-HT1D、5-HT2、5-HT6、5-HT7受体［12］。5-HT1A自身受 体表达增加进而抑制 5-HT 能神经传递是导致抑郁 症发生的重要原因［13］。此外，5-HT1A受体敲除小鼠 因缺乏突触前 5-HT1A受体的抑制作用，氟西汀( fluoxetine) 可立即增加 5-HT 的释放; 但由于同时缺乏 突触后 5-HT1A受体，氟西汀并不表现出明显的抗抑 郁作用，提示 5-HT1A受体与抑郁症的发生相关，而 且突触前与突触后 5-HT1A受体在抗抑郁治疗中均 具有重要作用［14］。 1． 3 多巴胺( dopamine，DA) 及其受体学说 该 学说由 Ｒandrup 等［15］于 1975 年首先提出，认为 DA 可能参与抑郁症的发生，某些抑郁症患者脑内 DA 功能降低。研究表明: DA 前体 L-DOPA 可以改善部 分单相抑郁患者的抑郁状态［16］ ; DA 激动剂 Piribedil 和溴隐亭等具有抗抑郁作用，而布普品主要阻断 DA 的再摄取［17］。DA 主要通过相应的膜受体发挥 作用，调控不同类型基因的转录翻译，从而影响神经 元的生长、分化和生存［18］。DA 受体属于 G 蛋白受 体，1990 年以来，利用分子克隆技术，证实 DA 受体 有 D1 ～ 5五种亚型。研究发现，DAD2受体激动剂( 喹 吡啰) 具有强效抗抑郁作用［19］，而大鼠甲状腺功能 减退 伴 发 抑 郁 与 脑 纹 状 体 DAD1 表 达 的 上 调 有关［20］。 1． 4 乙酰胆碱( acetylcholine，Ach) 能学说 该学 说由 Janowsky 等［21］于 1972 年提出，认为 Ach 能神 经元亢进和肾上腺素( Adrenaline，AD 或 Epinephrine，E) 能神经元功能低下，两者平衡失调导致抑 郁症的发生。脑内 Ach 能神经元过度活动，可能 导致抑郁; 而 E 能神经元过度活动，可能导致躁狂。 主要依据为: 抗胆碱药物如阿托品、东莨菪碱、苯海 索等有一定的抗抑郁作用，甚至可以引起躁狂; 利血 平有拟胆碱能作用，使胆碱能神经元功能增强而发 生抑郁［4］ ; 应用胆碱治疗迟发性运动障碍或精神分 裂症时，可引起明显抑郁症状; 锂具有抗胆碱作用， 能拮抗毒扁豆碱引起的胆碱能效应和抑郁［22］。 2 神经内分泌研究与抑郁症 2． 1 下丘脑-垂体-肾上腺素轴( HPA) 亢进学说 激 素与人的情绪有关。70 年代以来，研究发现 HPA 参与抑郁症的发病机制，大脑边缘系统与下丘脑之 间神经信息传递障碍与抑郁症的关系最为密切，海 马与 HPA 轴功能有关［23］。通过监测血浆皮质醇含 量及 24 h 尿 17-羟皮质类固醇的水平发现，抑郁症 患者血浆皮质醇分泌过多，且分泌的昼夜节律也有 变化，提示抑郁症患者可能有 HPA 轴功能障碍［1］。 理论依据是: 抑郁症患者血清糖皮质激素( glucocorticoid，GC) 升高，而糖皮质激素主要攻击富含糖皮 质激素受体( GＲ) 的海马，导致其应激损伤。其过程 是: 当应激性刺激被大脑皮层所感受，将信号传递到 下丘脑，再通过 HPA 轴的功能增强，增加血清了 GC 水平［24］。 2． 2 下丘脑-垂体-甲状腺轴( HPT) 功能减退学说 该学说由 Whybrow 等［25］于 1981 年提出，认为甲状 腺功能与抑郁症有关。研究发现: 抑郁症患者血浆 甲状腺激素( T3、T4 ) 显著降低，可降低发生抑郁症 的阈值，易发生抑郁症［26］。而游离 T4显著增加，患 者对抗抑郁药反应可能与游离 T4下降有关［1］。 以上学说均有一些研究结果支持，能说明某些 抑郁症的发病机制，但是这些学说，又被另一些研究 结果所否定，而不能完全说明所有抑郁症的发病机 制。5-HT 和 NE 在突触间隙缺乏的假说曾在抑郁 症发病机制的研究中具有里程碑的意义［27］，现在临 床使用的绝多大数抗抑郁药都是基于此假说，几乎 都靶向增强神经递质 5-HT 和 NE 系统功能，通过抑 制突触间隙单胺递质的重吸收或降解来提高突触间 递质的浓度达到抗抑郁的效果［28］。如: 单胺氧化酶 抑制剂、三环类抗抑郁药物及选择性 5-HT 及 NE 在 摄取抑制剂等。但是临床上，该假说不能解释为什 么选择性 5-HT 再摄取抑制剂等抗抑郁药物能在给 药后数分钟之内即增加了患者脑内突触间隙的 5- HT 的递质浓度，却往往需 2 ～ 6 周后才能改善患者 临床症状这一现象［29］，且治疗的完全缓解率仅为 60% ～ 70%［30］。我们认为单胺递质水平的变 化 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014 · 3331 ·
·1334· 医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 可能不直接影响抑郁症的发生，很可能通过影响转 存在神经前体细胞。它来源于神经组织，在一定的 录翻译介导的分子和或细胞机制调节神经可塑性的 诱导条件下，具有分化神经元、星形胶质细胞、少突 变化，因此，寻找预治抑郁症的神经保护药物，必须 胶质细胞的潜能。神经前体细胞终生能够生成新的 从多角度入手，突破单一的单胺类递质和神经营养 神经元以适应某些能力（如学习、迁徙、应激、幼仔 因子的束缚，开拓新靶点。 识别)或病理（如缺血、癫痫）反应，这个现象称为成 年脑神经再生。成年小鼠脑室内旁区每天约有 3神经可塑性研究与抑郁症 3万个新生细胞沿嚎侧迁移通路向嗅球转移叨，而 “抑郁症海马神经元再生障碍”假说的提出是 成年大鼠海马齿状回区每天约有1万个新生细胞向 近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一， 颗粒细胞层迁移侧。成年大脑内的侧脑室下区 该假说认为抑郁症的发生与神经可塑性失调密切相 (subventricular zone,SVZ)和海马齿状回颗粒细胞 关。神经可塑性或脑可塑性就是指中枢神经系 下层(subgranular zone,SGZ)是两个目前公认的存 统(central nervous systems,CNS)在形态结构和功能 在神经前体细具有神经再生的区域。SVZ神经前体 活动上的可修饰性，即指在一定条件下CNS的结构 细胞增殖分化所生成的神经细胞主要迁移到嗅球并 和功能，能形成一些有别于正常模式或特殊性的能 整合到嗅觉回路，SGZ神经前体细胞增殖分化所生 力，具体表现为神经元、神经胶质细胞损伤变化与神 成的神经细胞主要整合到学习、记忆回路侧。 经元内信号转导通路发生障碍。抑郁症中神经可塑 海马是脑内重要的边缘系统结构之一，对应激 性遭到破坏的 反应特别敏感且易损伤，参与应激的神经内分泌和 3.1神经元和神经胶质细胞变化神经细胞再生 情绪调节。激活海马区内源性神经前体细胞，促进 属于机体的基本发育过程，在细胞水平，包括细胞增 成年脑神经元再生，可能为抑郁症的治疗带来突破 殖、迁移和分化三个阶段。在细胞增殖阶段，神经干 性的变革0-4。尸检研究发现，抑郁症患者海马、 细胞(neural stem cell,NSC)不对称分裂并产生具有 胼胝体膝下区、眶回、背侧前额叶和杏仁核等部位的 增殖能力的神经前体细胞，并从增殖区域迁移并开 皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少，反复发作抑 始分化，生成成熟的神经元或神经胶质细胞。在分 郁症患者海马容量萎缩回。应激抑郁模型大鼠海 子水平，神经细胞发生的分子机制主要包括3个环 马CA3区神经元增殖减少，椎体细胞树突的数目与 节：细胞外的刺激信号，细胞内的刺激信号和细胞核 长度减少而导致顶树突萎缩回。神经病理学研究 内的基因转录。不同的刺激信号可诱导特异性的神 显示，抑郁症的病因与海马区域神经细胞的萎缩和 经细胞发生，这主要取决于它们所启动的信号转导 坏死有关阳。影像学研究表明，抑郁症患者海马体 途径。细胞内的信号转导途径是胞外刺激与核内基 积较正常人明显减小，且缩小的程度与抑郁持续时 因活化的耦联环节，对神经细胞的发生发展起到重 间呈正相关陶，从而证实了抑郁症的发病与海马结 要作用。 构关系密切。神经元再生在成年哺乳动物海马脑区 神经细胞的发生，传统研究认为只在哺乳动物 的减少和增多，分别是导致抑郁症发生和恢复的重 胚胎期和围产期阶段。5-溴2脱氧尿嘧啶核苷(5-要因素。应激性海马神经元的损伤和神经元再生障 bromo-2 deoxyuridine,BrdU)及反转录病毒技术的 碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少是抑郁症 引入使人们认识到，神经千细胞的发生，几乎存在于 发生的关键环节[的 所有的哺乳动物的生长发育阶段，包括人类。正常 3.2抗抑郁药物与神经元再生几乎所有现行的 生理条件下，成年脑神经发生非常有限，但可以被受 抗抑郁药物或者方法，均是通过促进成年脑神经元 各种生理、病理、药理刺激诱导受伤之后呈现阅。 再生而起抗抑郁作用的。长期给予抗抑郁药物 神经干细胞的分化受基因调控，基因表达的方式受 氟西汀治疗可以促进动物海马神经元再生网。 到内部固有分子程序的调控和外部周围环境的影 Boldrini等研究发现，长期应用抗抑郁药物甚至 响，许多影响因子、受体及信号转导途径已经被鉴 电惊厥治疗都可促进成年大鼠脑内神经元再生，而 别。成年脑神经不同发育分化阶段的主要调控基因 短期无此作用，这一现象与抗抑郁药物的临床起效 信号转导途径决定神经干细胞向所需功能神经细胞 时程一致。如果神经元再生被遏制，抗抑郁剂的效 定向分化B4-湖 应就会消失。这也可以解释许多抗抑郁药作用延迟 研究已经证实，在鸟类、啮齿类、猩猴、人类的成 的原因，因为如果抗抑郁药物确实是通过刺激新生 年前脑、大脑白质、黑质、侧脑室下区、海马等部位 神经元的产生来发挥作用，而神经干细胞要发育 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
可能不直接影响抑郁症的发生，很可能通过影响转 录翻译介导的分子和或细胞机制调节神经可塑性的 变化，因此，寻找预治抑郁症的神经保护药物，必须 从多角度入手，突破单一的单胺类递质和神经营养 因子的束缚，开拓新靶点。 3 神经可塑性研究与抑郁症 “抑郁症海马神经元再生障碍”假说的提出是 近年来抑郁症病因学研究最具突破性的进展之一， 该假说认为抑郁症的发生与神经可塑性失调密切相 关［31］。神经可塑性或脑可塑性就是指中枢神经系 统( central nervous systems，CNS) 在形态结构和功能 活动上的可修饰性，即指在一定条件下 CNS 的结构 和功能，能形成一些有别于正常模式或特殊性的能 力，具体表现为神经元、神经胶质细胞损伤变化与神 经元内信号转导通路发生障碍。抑郁症中神经可塑 性遭到破坏［32］。 3． 1 神经元和神经胶质细胞变化 神经细胞再生 属于机体的基本发育过程，在细胞水平，包括细胞增 殖、迁移和分化三个阶段。在细胞增殖阶段，神经干 细胞( neural stem cell，NSC) 不对称分裂并产生具有 增殖能力的神经前体细胞，并从增殖区域迁移并开 始分化，生成成熟的神经元或神经胶质细胞。在分 子水平，神经细胞发生的分子机制主要包括 3 个环 节: 细胞外的刺激信号，细胞内的刺激信号和细胞核 内的基因转录。不同的刺激信号可诱导特异性的神 经细胞发生，这主要取决于它们所启动的信号转导 途径。细胞内的信号转导途径是胞外刺激与核内基 因活化的耦联环节，对神经细胞的发生发展起到重 要作用。 神经细胞的发生，传统研究认为只在哺乳动物 胚胎期和围产期阶段。5-溴-2-脱氧尿嘧啶核苷( 5- bromo-2-deoxyuridine，BrdU) 及反转录病毒技术的 引入使人们认识到，神经干细胞的发生，几乎存在于 所有的哺乳动物的生长发育阶段，包括人类。正常 生理条件下，成年脑神经发生非常有限，但可以被受 各种生理、病理、药理刺激诱导受伤之后呈现［33］。 神经干细胞的分化受基因调控，基因表达的方式受 到内部固有分子程序的调控和外部周围环境的影 响，许多影响因子、受体及信号转导途径已经被鉴 别。成年脑神经不同发育分化阶段的主要调控基因 信号转导途径决定神经干细胞向所需功能神经细胞 定向分化［34 － 35］。 研究已经证实，在鸟类、啮齿类、猩猴、人类的成 年前脑、大脑白质、黑质、侧脑室下区、海马等部位 存在神经前体细胞。它来源于神经组织，在一定的 诱导条件下，具有分化神经元、星形胶质细胞、少突 胶质细胞的潜能。神经前体细胞终生能够生成新的 神经元以适应某些能力( 如学习、迁徙、应激、幼仔 识别) 或病理( 如缺血、癫痫) 反应，这个现象称为成 年脑神经再生［36］。成年小鼠脑室内旁区每天约有 3 万个新生细胞沿喙侧迁移通路向嗅球转移［37］，而 成年大鼠海马齿状回区每天约有 1 万个新生细胞向 颗粒细胞层迁移［38］。成年大脑内的侧脑室下区 ( subventricular zone，SVZ) 和海马齿状回颗粒细胞 下层( subgranular zone，SGZ) 是两个目前公认的存 在神经前体细具有神经再生的区域。SVZ 神经前体 细胞增殖分化所生成的神经细胞主要迁移到嗅球并 整合到嗅觉回路，SGZ 神经前体细胞增殖分化所生 成的神经细胞主要整合到学习、记忆回路［39］。 海马是脑内重要的边缘系统结构之一，对应激 反应特别敏感且易损伤，参与应激的神经内分泌和 情绪调节。激活海马区内源性神经前体细胞，促进 成年脑神经元再生，可能为抑郁症的治疗带来突破 性的变革［40 － 41］。尸检研究发现，抑郁症患者海马、 胼胝体膝下区、眶回、背侧前额叶和杏仁核等部位的 皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少，反复发作抑 郁症患者海马容量萎缩［42］。应激抑郁模型大鼠海 马 CA3 区神经元增殖减少，椎体细胞树突的数目与 长度减少而导致顶树突萎缩［19］。神经病理学研究 显示，抑郁症的病因与海马区域神经细胞的萎缩和 坏死有关［43］。影像学研究表明，抑郁症患者海马体 积较正常人明显减小，且缩小的程度与抑郁持续时 间呈正相关［44］，从而证实了抑郁症的发病与海马结 构关系密切。神经元再生在成年哺乳动物海马脑区 的减少和增多，分别是导致抑郁症发生和恢复的重 要因素。应激性海马神经元的损伤和神经元再生障 碍共同导致的海马等脑区神经元数量减少是抑郁症 发生的关键环节［45］。 3． 2 抗抑郁药物与神经元再生 几乎所有现行的 抗抑郁药物或者方法，均是通过促进成年脑神经元 再生而起抗抑郁作用的［46］。长期给予抗抑郁药物 氟西汀治疗可以促进动物海马神经元再生［47］。 Boldrini 等［48］研究发现，长期应用抗抑郁药物甚至 电惊厥治疗都可促进成年大鼠脑内神经元再生，而 短期无此作用，这一现象与抗抑郁药物的临床起效 时程一致。如果神经元再生被遏制，抗抑郁剂的效 应就会消失。这也可以解释许多抗抑郁药作用延迟 的原因，因为如果抗抑郁药物确实是通过刺激新生 神经元的产生来发挥作用，而神经干细胞要发育 · 4331 · 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014
医学研究生学报2014年12月第27卷第12期J Med Postgra,Vol.27,No.12,December,2014 ·1335· 成为新生神经细胞，然后迁移到新的位置，并与其它 queous acetic acid droplets:effects of soluble organic aerosol 神经元建立突触联系，因此它的作用就会延迟0。 components on the mechanism of water evaporation []Phys Sahay等啊进一步实验证实了抗抑郁药物促进了海 ChemChem Phys,2013,15(28):116341639 [10]Li GY,Ueki H,Yamamoto Y,et al.Association between the 马区神经前体细胞的增殖，加速树突生长和成年海 scores on the general health questionnaire28 and the saliva levels 马新生神经元的存活。而阻断抗抑郁药诱导的海马 of 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in normal volunteers []Bi- 神经再生作用，则抗抑郁药物失去了其抗抑郁的 ol Psychol,2006,73(2):209211. 效果网。 [11]Bhatt S,Mahesh R,Devadoss T,et al.Antidepressant-ike effect of novel 5-T3 receptor antagonist N-n-butyl3-ethoxyqui- 4结语 noxalin2-carboxamide (6p):an approach using rodent behavior- al antidepressant tests.Indian J Pharmacol,2013,45(4): 综上所述，抑郁症病因不清，发病机制复杂。明 348353. 确抑郁症的发病机制，对于抑郁症的诊治至关重要。 D2]Zarate C.Duman RS,Liu G,et al.New paradigms for treat- 有关抑郁症的治疗，应兼顾不同的发展学说，从多个 ment-resistant depression ]Ann NY Acad Sci,2013,1292 靶标着手研究。值得一提的是，抑郁症患者神经可 (1):2131. [13]Ferres-Cov A,Santana N,Castane A,et al.Acute 5-HT(1A) 塑性障碍，因此，探讨神经细胞信号通路对神经元及 autoreceptor knockdown increases antidepressant response and se- 胶质细胞再生调控的影响，进而揭示它们在抑郁症 rotonin release in stressful conditions ]Psychopharmacology 发生机制中的作用或将成为目前国内外研究的热 (Bel),2013,225(1):6174. 点。基于该学说，调整神经干细胞信号通路或将可 [14]Nugent AC,Carlson PJ,Bain EE,et al.Mood stabilizer treat- 能作为抗抑郁药物治疗的一种新策略B刚。 ment increases serotonin type IA receptor binding in bipolar de- pression J Psychopharmacol,2013,27(10):894902. 【参考文献】 [15]Andersen H,Braestrup C,Randrup A.Apomorphine-induced stereotyped biting in the tortoise in relation to dopaminergic mech- ]江开达.精神病学0.北京：人民卫生出版社，2005：123- anisms []Brain Behav Evol,1975,11(5-6):365-373. 124. [16]Szadeiko K,Szabat K,Ludwichowska A,et al.Homocysteine [2]Dennis CL,Dowswell T.Interventions (other than pharmacologi- and its role in pathogenesis of Parkinson's disease and other neu- cal,psychosocial or psychological)for treating antenatal depres- sion ]Cochrane Database Syst Rev,2013,7(7):6795- rodegenerative disorders []Przegl Lek,2013,70 (7):443- 457. 6802. B3]Schildkraut JJ,Gordon EK,Durell J.Catecholamine metabolism 17] Seppi K,Weintraub D,Coelho M,et al.The movement disorder in affective disorders.I.Normetanephrine and VMA excretion in society evidence-ased medicine review update:Treatments for depressed patients treated with imipramine ]J Psychiatr Res, the non-motor symptoms of Parkinsons disease ]Mov Disord, 2011,3(10):4250. 1965,3(4):213218. [4]Kyzar E,Stewart AM,Landsman S,et al.Behavioral effects of [18]Stahl SM,Lee-zimmaman C,Cartwright S,et al.Serotonergic bidirectional modulators of brain monoamines reserpine and dam- drugs for depression and beyond ]Curr Drug Targets,2013, phetamine in zebrafish []Brain Res,2013,1527 (8):108- 14(5):578585. 116. [19]luakura Y,Nava H,Sora L,et al.Dopamine DI receptor-in- [5]Brambilla F,Dalle Grave R,Calugi S,et al.Effects of cogni- duced signaling through TrkB receptors in striatal neurons].J tive-behavioral therapy on Eating Disorders:neurotransmitter se- Biol Chem,2008,283(23):1579915806. cretory response to treatment].Psychoneuroendocrinology, 120]Sykora C,Amor M,Schlenker E.Age and hypothyroidism affec 2010,35(5):729737. dopamine modulation of breathing and D2 receptor levels D]. [6]Fountoulakis KN,Kelsoe JK,Akiskal H.Receptor targets for Respir Physiol Neurobiol,2013,185(2):257-264. antidepressant therapy in bipolar disorder:an overview ]J Af- [21]Janowsky DS,El-Yousef MK,Davis JM,et al.A cholinergic-ad- feer Disord,2012,138(3):222238. renergic hypothesis of mania and depression ]Lancet,1972, Yaniv SP,Lueckj A,Klein E,et al.Dexamethasone enhances 2(7778):632635. the norepinephrine-induced ERK/MAPK intracellular pathway 22] 寻知元，张国双，江芮，等.选择性5羟色胺再摄取抑制 possibly via dysregulation of the alpha2-adrenergic receptor:im- 剂治疗无效抑郁症患者换用文拉法辛与锂强化治疗的对照 plications for antidepressant drug mechanism of action.Eur J 研究].临床精神医学杂志，2013,23(1)：4244. cell Biol,2010,89(9):712722. [23]龚绍麟.抑郁症M].北京：人民卫生出版社，2010：158- [8]Coppen A,Shaw DM,Malleson A.Changes in 5-hydroxytrypto- 160 phan metabolism in depression []Br J Psychiaty,1965,111 224]Hryhorczuk C,Sharma S,Fulton SE.Metabolic disturbances (1):105H07. connecting obesity and depression Front Neurosci,2013,7 Duffey KC.Shih O,Wong NL,et al.Evaporation kinetics of a- (10):1H4. ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
成为新生神经细胞，然后迁移到新的位置，并与其它 神经元建立突触联系，因此它的作用就会延迟［40］。 Sahay 等［49］进一步实验证实了抗抑郁药物促进了海 马区神经前体细胞的增殖，加速树突生长和成年海 马新生神经元的存活。而阻断抗抑郁药诱导的海马 神经再生作用，则抗抑郁药物失去了其抗抑郁的 效果［50］。 4 结 语 综上所述，抑郁症病因不清，发病机制复杂。明 确抑郁症的发病机制，对于抑郁症的诊治至关重要。 有关抑郁症的治疗，应兼顾不同的发展学说，从多个 靶标着手研究。值得一提的是，抑郁症患者神经可 塑性障碍，因此，探讨神经细胞信号通路对神经元及 胶质细胞再生调控的影响，进而揭示它们在抑郁症 发生机制中的作用或将成为目前国内外研究的热 点。基于该学说，调整神经干细胞信号通路或将可 能作为抗抑郁药物治疗的一种新策略［51］。 【参考文献】 ［1］ 江开达． 精神病学［M］． 北京: 人民卫生出版社，2005: 123- 124． ［2］ Dennis CL，Dowswell T． Interventions ( other than pharmacological，psychosocial or psychological) for treating antenatal depression［J］． Cochrane Database Syst Ｒev，2013，7 ( 7 ) : 6795- 6802． ［3］ Schildkraut JJ，Gordon EK，Durell J． Catecholamine metabolism in affective disorders． I． Normetanephrine and VMA excretion in depressed patients treated with imipramine［J］． J Psychiatr Ｒes， 1965，3( 4) : 213-218． ［4］ Kyzar E，Stewart AM，Landsman S，et al． Behavioral effects of bidirectional modulators of brain monoamines reserpine and d-amphetamine in zebrafish［J］． Brain Ｒes，2013，1527 ( 8) : 108- 116． ［5］ Brambilla F，Dalle Grave Ｒ，Calugi S，et al． Effects of cognitive-behavioral therapy on Eating Disorders: neurotransmitter secretory response to treatment［J］． Psychoneuroendocrinology， 2010，35( 5) : 729-737． ［6］ Fountoulakis KN，Kelsoe JK，Akiskal H． Ｒeceptor targets for antidepressant therapy in bipolar disorder: an overview［J］． J Affecr Disord，2012，138( 3) : 222-238． ［7］ Yaniv SP，Lueckj A，Klein E，et al． Dexamethasone enhances the norepinephrine-induced EＲK /MAPK intracellular pathway possibly via dysregulation of the alpha2-adrenergic receptor: implications for antidepressant drug mechanism of action［J］． Eur J cell Biol，2010，89( 9) : 712-722． ［8］ Coppen A，Shaw DM，Malleson A． Changes in 5-hydroxytryptophan metabolism in depression［J］． Br J Psychiaty，1965，111 ( 1) : 105-107． ［9］ Duffey KC，Shih O，Wong NL，et al． Evaporation kinetics of aqueous acetic acid droplets: effects of soluble organic aerosol components on the mechanism of water evaporation［J］． Phys Chem Chem Phys，2013，15( 28) : 11634-11639． ［10］ Li GY，Ueki H，Yamamoto Y，et al． Association between the scores on the general health questionnaire-28 and the saliva levels of 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol in normal volunteers［J］． Biol Psychol，2006，73( 2) : 209-211． ［11］ Bhatt S，Mahesh Ｒ，Devadoss T，et al． Antidepressant-like effect of novel 5-HT3 receptor antagonist N-n-butyl-3-ethoxyquinoxalin-2-carboxamide ( 6p) : an approach using rodent behavioral antidepressant tests［J］． Indian J Pharmacol，2013，45( 4) : 348-353． ［12］ Zarate C，Duman ＲS，Liu G，et al． New paradigms for treatment-resistant depression［J］． Ann NY Acad Sci，2013，1292 ( 1) : 21-31． ［13］ Ferres-Coy A，Santana N，Castane A，et al． Acute 5-HT( 1A) autoreceptor knockdown increases antidepressant response and serotonin release in stressful conditions［J］． Psychopharmacology ( Berl) ，2013，225( 1) : 61-74． ［14］ Nugent AC，Carlson PJ，Bain EE，et al． Mood stabilizer treatment increases serotonin type 1A receptor binding in bipolar depression［J］． J Psychopharmacol，2013，27( 10) : 894-902． ［15］ Andersen H，Braestrup C，Ｒandrup A． Apomorphine-induced stereotyped biting in the tortoise in relation to dopaminergic mechanisms［J］． Brain Behav Evol，1975，11( 5-6) : 365-373． ［16］ Szadejko K，Szabat K，Ludwichowska A，et al． Homocysteine and its role in pathogenesis of Parkinson's disease and other neurodegenerative disorders［J］． Przegl Lek，2013，70 ( 7 ) : 443- 457． ［17］ Seppi K，Weintraub D，Coelho M，et al． The movement disorder society evidence-based medicine review update: Treatments for the non-motor symptoms of Parkinson＇s disease［J］． Mov Disord， 2011，3( 10) : 42-50． ［18］ Stahl SM，Lee-zimmaman C，Cartwriqht S，et al． Serotonergic drugs for depression and beyond［J］． Curr Drug Targets，2013， 14( 5) : 578-585． ［19］ Iuakura Y，Nava H，Sora L，et al． Dopamine Dl receptor-induced signaling through TrkB receptors in striatal neurons［J］． J Biol Chem，2008，283( 23) : 15799-15806． ［20］ Sykora C，Amor M，Schlenker E． Age and hypothyroidism affect dopamine modulation of breathing and D2 receptor levels［J］． Ｒespir Physiol Neurobiol，2013，185( 2) : 257-264． ［21］ Janowsky DS，El-Yousef MK，Davis JM，et al． A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression［J］． Lancet，1972， 2( 7778) : 632-635． ［22］ 寻知元，张国双，江 芮，等． 选择性 5-羟色胺再摄取抑制 剂治疗无效抑郁症患者换用文拉法辛与锂强化治疗的对照 研究［J］． 临床精神医学杂志，2013，23( 1) : 42-44． ［23］ 龚绍麟． 抑郁症［M］． 北京: 人民卫生出版社，2010: 158- 160． ［24］ Hryhorczuk C，Sharma S，Fulton SE． Metabolic disturbances connecting obesity and depression［J］． Front Neurosci，2013，7 ( 10) : 1-14． 医学研究生学报 2014 年 12 月 第 27 卷 第 12 期 J Med Postgra，Vol． 27，No． 12，December，2014 · 5331 ·
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