·988· 医学综述2014年3月第20卷第6期Medical Recapitulate,Mar.2014,Vol.20,No.6 sclerosis and hypertension ]Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za 16) Wald DS,Bishop L,Wald NJ,et al.Randomized trial of folic acid Zhi,2011,31(7）:909912. supplementation and serum homocysteine levels ]Arch Intern 分 张清琼，张新军，常彬宾，等老年高血压患者血压变异性与靶 Med.2001,161(5):695700. 器官损害的相关性研究刀.四川大学学报：医学版，2011,42 ū7] 席晓辉，邹美荣，杨光辉，等.影响高血压患者同型半胱氨酸水 (2):252255 平的因素及干预方式口.实用临床医学，2011,12(8)：3435. [4] 冯海明，江隆福，王虹.高血压合并颈动脉粥样硬化患者血压 08] 王玉，张磊，苑秀芳，等.同型半胱氨酸与颈动脉内膜中层厚度 变异性的特点及与hsCRP的关系[].心脑血管杂志，2012,12 D/CD].中国医学前沿杂志：电子版，2011,3(3)：2327. 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Key words:Synaptic plasticity:Hippocampus:Long-term potentiation:Molecular mechanism 塑性从时间上可以分为短时 程和长时程突触可塑性，其 ?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved. http://www.cnki.net
sclerosis and hypertension［J］． Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2011，31( 7) : 909-912． ［3］ 张清琼，张新军，常彬宾，等． 老年高血压患者血压变异性与靶 器官损害的相关性研究［J］． 四川大学学报: 医学版，2011，42 ( 2) : 252-255． ［4］ 冯海明，江隆福，王虹． 高血压合并颈动脉粥样硬化患者血压 变异性的特点及与 hsCＲP 的关系［J］． 心脑血管杂志，2012，12 ( 1) : 39-41． ［5］ 欧健苹，郭黎红，江锦雄，等． 彩超评价噪声对颈动脉内膜厚度和肱 动脉内皮功能的影响［J］． 广东医学，2011，32( 15) : 2028-2029． ［6］ Sharma K，Blaha MJ，Blumenthal ＲS，et al． Clinical and research applications of carotid intima-media thickness［J］． Am J Cardiol， 2009，103( 9) : 1316-1320． ［7］ Sinning C，Wild PS，Echevarria FM，et al． Sex differences in early carotid atherosclerosis ( from the Community-Based GutenbergHeart Study) ［J］． Am J Cardiol，2011，107( 12) : 1841-1847． ［8］ Ｒoger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al． Heart disease and stroke statistics--20l1 update: a report from the American Heart Association［J］． Circulation，2011，123( 4) : e18-e209． ［9］ 李志超，宁显忠，胥向红，等． 女性绝经后血清雌激素水平与颈动 脉粥样硬化的关系［J］． 广东医学，2010，31( 23) : 3110-3111． ［10］ 刘力生，吴兆苏，朱鼎良，等． 中国高血压防治指南 2010［J］． 中 华高血压杂志，2011，16( 8) : 1187-1192． ［11］ Jiang C，Zhang H，Zhang W，et al． Homocysteine promotes vascular smooth muscle cell migration by induction of the adipokine resistin ［J］． Am J Physil Cell Physiol，2009，297( 6) : C1466-C1476． ［12］ 张岩，霍勇． 伴同型半胱氨酸水平升高的高血压———“H 型”高 血压［J］． 心血管病学进展，2011，32( 1) : 3-6． ［13］ Liu L． Cardiovascular diseases in China［J］． Biochem Cell Biol， 2007，85( 2) : 157-163． ［14］ Goldstein LB，Bushnell CD，Adams ＲJ，et al． Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association /American Stroke Association［J］． Stroke，2011，42( 2) : 517-584． ［15］ Hao L，Ma J，Zhu J，et al． High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate，vitamin B-12， and vitamin B-6 status［J］． J Nutr，2007，137( 2) : 407-413． ［16］ Wald DS，Bishop L，Wald NJ，et al． Ｒandomized trial of folic acid supplementation and serum homocysteine levels［J］． Arch Intern Med，2001，161( 5) : 695-700． ［17］ 席晓辉，邹美荣，杨光辉，等． 影响高血压患者同型半胱氨酸水 平的因素及干预方式［J］． 实用临床医学，2011，12( 8) : 34-35． ［18］ 王玉，张磊，苑秀芳，等． 同型半胱氨酸与颈动脉内膜中层厚度 ［J/CD］． 中国医学前沿杂志: 电子版，2011，3( 3) : 23-27． ［19］ 杨丽君，沈建平． 高同型半胱氨酸血症与冠心病的中西医研究 进展［J］． 浙江中西医结合杂志，2010，20( 4) : 253-255． ［20］ Martín-Herrero F，Martín-Moreiras J，Pabón P，et al． Homocysteine and outcome in young patients with acute coronary syndromes［J］． Int J Cardiol，2007，118( 2) : 183-188． ［21］ Dietrich M，Jacques PF，Polak JF，et al． Segment-specific association between plasma homocysteine level and carotid artery intima-media thickness in the Framingham Offspring Study［J］． J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20( 2) : 155-161． ［22］ Adachi H，Hirai Y，Fujiura Y，et al． Plasma homocysteine levels and atherosclerosis in Japan: epidemiological study by use of carotid ultrasonography［J］． Stroke，2002，33( 9) : 2177-2181． ［23］ 冯娟，王宪． 高同型半胱氨酸血症促进动脉粥样硬化发生发展 的炎症免疫机制［J/CD］． 中国医学前沿杂志: 电子版，2011，3 ( 3) : 10-17． ［24］ Zhang K，Shen X，Wu J，et al． Endoplasmic reticulum stress activates cleavage of CＲEBH to induce a systemic inflammatory response［J］． Cell，2006，124( 3) : 587-599． ［25］ Jiang Y，Sun T，Xiong J，et al． Hyperhomocysteinemia-mediated DNA hypomethylation and its potential epigenetic role in rats［J］． Acta Biochim Biophys Sin( Shanghai) ，2007，39( 9) : 657-667． ［26］ Zeng X，Dai J，Ｒemick DG，et al． Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 inhuman monocytes［J］． Circ Ｒes，2003，93 ( 4 ) : 311-320． ［27］ Murthy SN，Obregon DF，Chattergoon NN，et al． Ｒosiglitazone reduces serum homocysteine levels，smooth muscle proliferation， and intimal hyperplasia in Sprague-Dawley rats fed a high methionine diet［J］． Metabolism，2005，54( 5) : 645-652． 收稿日期: 2013-05-13 修回日期: 2013-08-04 编辑: 申雪梅 长时程增强的突触后分子机制研究进展 孟怡辰1△( 综述) ，高霄飞2※( 审校) ( 1． 第二军医大学临床医学八年制 2009 级，上海 200433; 2． 第二军医大学神经生物学教研室，上海 200433) 中图分类号: Q427 文献标识码: A 文章编号: 1006-2084( 2014) 06-0988-04 doi: 10． 3969 /j． issn． 1006-2084． 2014． 06． 010 摘要: 突触是神经信息传递的关键部位，突触可塑性是学习记忆的机制，其重要表现形式长时程 增强被认为是学习记忆的神经基础。长时程增强可以分为诱导产生和增强两个主要阶段，其机制涉 及到神经递质、受体、基因表达以及突触结构的变化。研究长时程增强的机制可以为进一步探究学 习记忆的机制打下基础，也可以为脑内功能紊乱疾病的治疗提供潜在的靶点。 关键词: 突触可塑性; 海马; 长时程增强; 分子机制 Ｒesearch Progress of Postsynaptic Molecular Mechanisms of Long-term Potentiation MENG Yichen1，GAO Xiao-fei 2 ． ( 1． Grade 2009 Eight-year Medical Program，the Second Military Medical University， Shanghai 200433，China; 2． Department of Neurobiology，the Second Military Medical University，Shanghai 200433，China) Abstract: Synapse plays a major role in neural information transduction． Synaptic plasticity is a possible mechanism of learning and memory，and long-term potentiation as one presentation of synaptic plasticity，is considered to be the neural basis of learning and memory． Long-term potentiation can be divided into inducement stage and enhancement stage，during which transmitters，receptors，gene expressions and synaptic structure changes are involved． Ｒesearches on long-term potentiation help to provide evidence to study the mechanism of learning and memory and potential targets for treating brain function disorders． Key words: Synaptic plasticity; Hippocampus; Long-term potentiation; Molecular mechanism 突触的可塑性是指在外 界环境改变的条件下，突触 之间连接、传递效率发生变 化的能力。突触效率的改变 使神经元之间联系增强，能 够促进记忆的形成。突触可 塑性在记忆形成过程中对信 息的储存起到了重要作用。 有报道称突触可塑性就是学 习记 忆 的 机 制［1］。突 触 可 塑性从时间上可以分为短时 程和长时程突触可塑性，其 ·988· 医学综述 2014 年 3 月第 20 卷第 6 期 Medical Ｒecapitulate，Mar． 2014，Vol． 20，No． 6
医学综述2014年3月第20卷第6期Medical Recapitulate,Mar.2014,Vol.20,No.6 ·989· 中长时程突触可塑性的重要表现形式是长时程增强 数量不同oU。研究证实，敲除NR2A或者NR2B (long-term potentiation,LTP)。LTP是指突触前末梢 亚基均可导致LTP产生不完全；随着NMDA受 受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后 体亚基NR2B的表达增加，海马CA1区的LTP也会 电位持续性增强现象。LTP被认为是学习记忆的神 随之增强。马达分子驱动蛋白族成员17(kinesin 经基础，是研究学习和记忆的理想模型回。Bss family member,KIFI7)在哺乳动物神经元中大量表 等回对家兔穿通通路进行高频刺激，发现齿状回突 达，被认为是NR2B囊泡的转运体。近期研究发 触传递效率明显持续增高的现象，首次提出了LTP 现，腺苷环磷酸反应原件结合蛋白介导KIF17和 现象，此后，LTP现象备受神经科学界关注。突触联 NR2B的高水平表达，使得KIFI7转运NR2B能力增 系所在部位不同，LTP产生机制也不同。本文对海马 强，加快了NMDA受体的合成，产生更加稳定的 部位突触后LTP的可能分子机制进行综述。 LTP。也有研究发现，脑额叶前皮质NR2B亚基的 1 LTP的诱导产生 过度表达能够促进额叶前皮质LTP的产生6切。需 LTP产生的关键步骤是突触后细胞钙离子的内 钙蛋白酶被钙离子激活后可以降解NMDA受体，使 流。突触后细胞有丰富钙离子时有利于产生LP,研 之在PSD上的数量减少。细胞周期依赖蛋白激酶5 究发现钾离子通道Kv7被阻断能够增强钙离子内 可以调控需钙蛋白酶对NR2B亚基的降解作用，细胞 流，进而促进LTP的产生。在绝大多数可以产生 周期依赖蛋白激酶5基因敲除的成年大鼠NR2B降 LTP的突触中，N甲基D-天冬氨酸(N-methyl-D- 解减少，NMDA介导的电流增强，LTP随之增强。孤 aspartic acid,NMDA)受体的激活介导突触后细胞内 啡肽受体敲除的小鼠LTP显著增强，表明孤啡肽受 钙离子的积累。突触后膜除极，谷氨酸结合并激活 体也可以影响突触可塑性，其具体机制仍不清楚，但 NMDA受体，使钙离子通道打开。随后，进入的钙 敲除孤啡肽受体可以增强NMDA受体功能并更快地 离子激活一系列下游信号通路的酶，包括钙调蛋白 激活下游x钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ·网。 依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶C。钙调蛋白依赖性 2LTP的增强 蛋白激酶Ⅱ的激活可诱导海马CA1区产生LTP;钙 研究发现，需钙蛋白酶可以通过截短一系列细 调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ诱导LTP的途径为胞内钙 胞骨架蛋白对细胞形状进行调控。神经元中内流 离子与钙调蛋白结合增加，形成的复合物除去自身 的钙离子激活需钙蛋白酶，解离肌动蛋白细胞骨架 抑制序列的邻近序列，与钙调蛋白依赖性蛋白激酶 并使部分黏附分子受体失活。脑源性神经营养因子 Ⅱ结合，使钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ发生自身磷 (brain-derived neurotrophic factor,BDNF)对LTP的产 酸化，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ可以移位至突触 生具有重要作用，而其发挥作用的可能机制就是通 后密集区(postsynaptic density,PSD),与a-辅肌动蛋 过细胞外调节蛋白激酶介导的磷酸化增强需钙蛋白 白、PSD95、突触黏附分子等PSD上的蛋白结合：结合 酶的活性202) 后的复合物促进a氨基羟甲基恶唑丙酸(alpha amino LTP主要通过突触后膜细胞骨架的改变而实现。 hydroxy methyl oxazole propionic acid,AMPA)受体在 PSD是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，调节细胞 突触后膜上的锚定，增强突触后膜受体的敏感性进 黏附性和受体聚集、功能四。PSD上有3种跨膜受 而影响LTP的产生，而且钙调蛋白依赖性蛋白激 体分别负责接受谷氨酸神经递质、黏附、调节，静息 酶Ⅱ的激活能够产生逆行信使影响神经递质的释 状态下的突触后膜是一个处于相对稳定状态的细胞 放，间接影响LTP的诱导产生7。 骨架结构，由膜收缩蛋白及其他蛋白交联形成的肌 钙离子通过谷氨酸受体进入胞内。NMDA受体 动蛋白纤维构成。PSD上的调节受体被称为突触调 是一种分布于突触后膜的化学、电压双门控的特殊 节子，包括腺苷A1受体、雌激素B受体以及BDNF 离子通道，因其既需要电压信号又需要递质才能激 的酪氨酸激酶受体BP3罚。BDNF和雌激素能够促 活的特性被称为“同时性检测器”，其对钙离子有较 进突触后膜细胞骨架的变构，而腺苷具有相反的作 强的通透性阿。NMDA受体活性及其亚基类型数量 用，这三者作用于两条Rho鸟苷三磷酸酶相关的肌 的改变均可以诱导LTP切。证明NMDA受体诱导 动蛋白信号途径，共同调节LTP的维持时间和强 LTP产生的有力证据是应用NMDA受体拮抗剂美金 度2)。第一条途径由RhoA及效应物等参与。正丝 胺可以抑制LTP的产生回。 切蛋白是一类高活性能切断肌动蛋白的蛋白质，它 NMDA受体亚基类型的数量变化能够影响LTP 的磷酸化能够影响细胞骨架的聚合圆：第二条途径 的产生。NMDA受体主要由NR1和NR2两种亚基 由Rac、细胞分裂周期蛋白42及p21激活性激酶等 按照一定比例构成，在脑的不同部位两种亚基表达 参与。p21激活性激酶己被证实在多种细胞内参与 ?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
中长时程突触可塑性的重要表现形式是长时程增强 ( long-term potentiation，LTP) 。LTP 是指突触前末梢 受到强直刺激后，突触后神经元出现的一种突触后 电位持续性增强现象。LTP 被认为是学习记忆的神 经基础，是研究学习和记忆的理想模型［2］。Bliss 等［3］对家兔穿通通路进行高频刺激，发现齿状回突 触传递效率明显持续增高的现象，首次提出了 LTP 现象，此后，LTP 现象备受神经科学界关注。突触联 系所在部位不同，LTP 产生机制也不同。本文对海马 部位突触后 LTP 的可能分子机制进行综述。 1 LTP 的诱导产生 LTP 产生的关键步骤是突触后细胞钙离子的内 流。突触后细胞有丰富钙离子时有利于产生 LTP，研 究发现钾离子通道 Kv7 被阻断能够增强钙离子内 流，进而促进 LTP 的产生［4-5］。在绝大多数可以产生 LTP 的 突 触 中，N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 ( N-methyl-Daspartic acid，NMDA) 受体的激活介导突触后细胞内 钙离子的积累。突触后膜除极，谷氨酸结合并激活 NMDA 受体，使钙离子通道打开［6］。随后，进入的钙 离子激活一系列下游信号通路的酶，包括钙调蛋白 依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶 C。钙调蛋白依赖性 蛋白激酶Ⅱ的激活可诱导海马 CA1 区产生 LTP; 钙 调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ诱导 LTP 的途径为胞内钙 离子与钙调蛋白结合增加，形成的复合物除去自身 抑制序列的邻近序列，与钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ结合，使钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ发生自身磷 酸化，钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ可以移位至突触 后密集区( postsynaptic density，PSD) ，与 α-辅肌动蛋 白、PSD95、突触黏附分子等 PSD 上的蛋白结合; 结合 后的复合物促进 α-氨基羟甲基恶唑丙酸( alpha amino hydroxy methyl oxazole propionic acid，AMPA) 受体在 突触后膜上的锚定，增强突触后膜受体的敏感性进 而影响 LTP 的产生，而且钙调蛋白依赖性蛋白激 酶Ⅱ的激活能够产生逆行信使影响神经递质的释 放，间接影响 LTP 的诱导产生［7-8］。 钙离子通过谷氨酸受体进入胞内。NMDA 受体 是一种分布于突触后膜的化学、电压双门控的特殊 离子通道，因其既需要电压信号又需要递质才能激 活的特性被称为“同时性检测器”，其对钙离子有较 强的通透性［6］。NMDA 受体活性及其亚基类型数量 的改变均可以诱导 LTP ［7］。证明 NMDA 受体诱导 LTP 产生的有力证据是应用 NMDA 受体拮抗剂美金 胺可以抑制 LTP 的产生［9］。 NMDA 受体亚基类型的数量变化能够影响 LTP 的产生。NMDA 受体主要由 NＲ1 和 NＲ2 两种亚基 按照一定比例构成，在脑的不同部位两种亚基表达 数量不同［10-11］。研究证实，敲除 NＲ2A 或者 NＲ2B 亚基均可导致 LTP 产生不完全［11-12］; 随着 NMDA 受 体亚基 NＲ2B 的表达增加，海马 CA1 区的 LTP 也会 随之增强［13］。马达分子驱动蛋白族成员 17( kinesin family member，KIF17) 在哺乳动物神经元中大量表 达，被认为是 NＲ2B 囊泡的转运体［14］。近期研究发 现，腺苷环磷酸反应原件结合蛋白介导 KIF17 和 NＲ2B 的高水平表达，使得 KIF17 转运 NＲ2B 能力增 强，加 快 了 NMDA 受 体 的 合 成，产生更加稳定的 LTP ［15］。也有研究发现，脑额叶前皮质 NＲ2B 亚基的 过度表达能够促进额叶前皮质 LTP 的产生［16-17］。需 钙蛋白酶被钙离子激活后可以降解 NMDA 受体，使 之在 PSD 上的数量减少。细胞周期依赖蛋白激酶 5 可以调控需钙蛋白酶对 NＲ2B 亚基的降解作用，细胞 周期依赖蛋白激酶 5 基因敲除的成年大鼠 NＲ2B 降 解减少，NMDA 介导的电流增强，LTP 随之增强。孤 啡肽受体敲除的小鼠 LTP 显著增强，表明孤啡肽受 体也可以影响突触可塑性，其具体机制仍不清楚，但 敲除孤啡肽受体可以增强 NMDA 受体功能并更快地 激活下游 α 钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ［18］。 2 LTP 的增强 研究发现，需钙蛋白酶可以通过截短一系列细 胞骨架蛋白对细胞形状进行调控［19］。神经元中内流 的钙离子激活需钙蛋白酶，解离肌动蛋白细胞骨架 并使部分黏附分子受体失活。脑源性神经营养因子 ( brain-derived neurotrophic factor，BDNF) 对 LTP 的产 生具有重要作用，而其发挥作用的可能机制就是通 过细胞外调节蛋白激酶介导的磷酸化增强需钙蛋白 酶的活性［20-21］。 LTP 主要通过突触后膜细胞骨架的改变而实现。 PSD 是突触后膜细胞骨架纤维特化区域，调节细胞 黏附性和受体聚集、功能［22］。PSD 上有 3 种跨膜受 体分别负责接受谷氨酸神经递质、黏附、调节，静息 状态下的突触后膜是一个处于相对稳定状态的细胞 骨架结构，由膜收缩蛋白及其他蛋白交联形成的肌 动蛋白纤维构成。PSD 上的调节受体被称为突触调 节子，包括腺苷 A1 受体、雌激素 β 受体以及 BDNF 的酪氨酸激酶受体 B［23-27］。BDNF 和雌激素能够促 进突触后膜细胞骨架的变构，而腺苷具有相反的作 用，这三者作用于两条 Ｒho 鸟苷三磷酸酶相关的肌 动蛋白信号途径，共同调节 LTP 的维持时间和强 度［23］。第一条途径由 ＲhoA 及效应物等参与。正丝 切蛋白是一类高活性能切断肌动蛋白的蛋白质，它 的磷酸化能够影响细胞骨架的聚合［28］; 第二条途径 由 Ｒac、细胞分裂周期蛋白 42 及 p21 激活性激酶等 参与。p21 激活性激酶已被证实在多种细胞内参与 医学综述 2014 年 3 月第 20 卷第 6 期 Medical Ｒecapitulate，Mar． 2014，Vol． 20，No． 6 ·989·
·990· 医学综述2014年3月第20卷第6期Medical Recapitulate,Mar.2014,Vol.20,No.6 细胞骨架的重组四。雌激素激活RhoA,促进肌动蛋 calcineurin and CaMKII []PloS one,2012,7(9):e43810. [5] Petrovic MM,Nowacki J,Olivo V,et al.Inhibition of post-synaptic 白聚合和LTP形成，而雌激素抑制剂可以明显影响 Kv7/KCNQ/M channels facilitates long-term potentiation in the LTP的产生o。卵巢切除的中年小鼠LTP产生障 hippocampus []PloS one,2012,7(2):e30402. 碍，可对其注射雌激素进行治疗圆。腺苷阻断RhoA [6 Evans RC,Morera-Herreras T,Cui Y,et al.The effects of NMDA subunit composition on calcium influx and spike timing-dependent 的作用，使Rho鸟苷三磷酸酶利用率降低，从而抑制 plasticity in striatal medium spiny neurons ]PLoS Comput Biol, LTP。雌激素和腺苷都作用于第一条途径；BDNF同 2012,8(4):e1002493. ] Manninen T,Hituri K,Kotaleski JH,et al.Postsynaptic signal 时作用于两条途径。BDNF是研究最广的LTP调控 transduction models for long-term potentiation and depression ] 因子，它对肌动蛋白细胞骨架的影响非常强烈。研 Front Comput Neurosci,2010,4:152. 8] 究发现，清除BDNF能够阻断肌动蛋白的聚合作用， Deisseroth K,Bito H,Tsien RW.Signaling from synapse to nucleus: postsynaptie CREB phosphorylation during multiple forms of hipp- 同时阻断LTP;卵巢切除的大鼠由于缺乏雌激素可观 ocampal synaptic plasticity ]Neuron,1996,16(1):89-01. 察到细胞骨架重组和LTP的异常，而BDNF的上调 9] Molinuevo JL.Memantine:the value of combined therapy ]Rev Neurol,2011,52(2):95100. 则可以使这种异常恢复s,2,3训 10 Muiller T,Albrecht D,Gebhardt C.Both NR2A and NR2B subunits AMPA受体作为突触后膜上的一种重要受体，可 of the NMDA receptor are critical for long-term potentiation and long-erm depression in the lateral amygdala of horizontal slices of 以被钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ复合体磷 adult mice ]Learn Mem,2009,16(6)395-405. 酸化而具有更强的通透性，但是AMPA受体功能的 01] Dalton GL,Wu DC,Wang YT,et al.NMDA GluN2A and GluN2B 改变主要是由于突触后膜上数量的改变，PSD结构 receptors play separate roles in the induction of LTP and LTD in the amygdala and in the acquisition and extinction of conditioned 的改变为AMPA受体提供了更多的锚定位点。 fear ]Neuropharmacology,2012,62 (2):797-806. AMPA受体调控LTP主要通过改变膜上和胞内 12] Andreescu CE,Prestori F,Brandalise F.NR2A subunit of the AMPA受体数量的比例B2划。有研究发现，雷神之 N-methyl D-spartate receptors are required for potentiation at the mossy fiber to granule cell synapse and vestibulo-cerebellar motor 酶(thorase)通过分解羟基5甲基4-异恶唑受体-谷 learning ]Neuroscience,2011,176:274283 3] Tang YP,Shimizu E,Dube GR,et al.Genetic enhancement of learn- 氨酸受体相互作用蛋白1复合物，介导AMPA受体 ing and memory in mice D].Nature,1999,401(6748):63-69. 的内化作用，雷神之酶过度表达使突触后膜上AMPA D41 Hirokawa N,Niwa S,Tanaka Y.Molecular motors in neurons:trans- 受体数量减少，进而对LTP进行调控。被认为与 port mechanisms and roles in brain function,development,and disease[0.Neuron,2010,68(4):610-638. 记忆有关的基因KIBRA,也能通过调控AMPA受体 15] Yin X,Takei Y,Kido MA,et al.Molecular motor KIF17 is funda- 的循环使膜上AMPA受体数量发生变化，影响LTP mental for memory and learing via differential support of synaptic NR2A/2 B levels0.Neuron,2011,70(2):310325. 的维持B 16] Wu IJ,Xu H,Ren M,et al.Pharmacological isolation of postsynap- 3小结 tic currents mediated by NR2A-and NR2B-containing NMDA 以上总结了LTP在诱导和增强两个阶段的可能 receptors in the anterior cingulate cortex [J].Mol Pain,2007, 3:11. 分子机制。LTP的诱导表达及维持是受到多种受体、 [17]Cui Y,Jin J,Zhang X,et al.Forebrain NR2B overexpression facilita- 物质，多条信号途径协同影响的一个连续复杂过程。 ting the prefrontal cortex long-temm potentiation and enhancing work- ing memory function in mice []PloS one,2011,6(5)e20312. LTP产生和维持的机制正在不断被发现，随着深入地 8] Mamiya T,Yamada K,Miyamoto Y,et al.Neuronal mechanism of 研究，将会有更多的影响因素被发现。动态观察所 nociceptin-induced modulation of learning and memory:involve- ment of N-methyl-D-aspartate receptors ]Mol Psychiatry,2003, 有因素在环路中的调控作用是一个难题，还需要更 8(8):752765. 清楚地掌握突触的纳米结构，采取更先进的检测方 9] Potter DA,Timauer JS,Janssen R,et al.Calpain regulates actin re- 法，能够在活体动物体内研究可塑性通路。这样的 modeling during cell spreading]J Cell Biol,1998,141 (3): 647662. 研究对于LTP的具体机制以及脑功能的认识、脑潜 20] Chen LY,Rex CS,Babayan AH,et al.Physiological activation of 能的开发等都会产生深刻影响。 synaptic Rac PAK(p21 activated kinase)signaling is defective in a mouse model of fragile X syndrome []J Neurosci,2010,30 参考文献 (33):1097710984. [1]Li B,Wanka L,Blanchard J,et al.Neurotrophic peptides incorpo- 21] Zadran S.Jourdi H,Rostamiani K,et al.Brain-derived neurotrophic rating adamantane improve leaming and memory,promote neuro- factor and epidermal growth factor activate neuronal m-ealpain via genesis and synaptie plasticity in mice].FEBS Lett,2010.584 mitogen-activated protein kinase-dependent phosphorylation ]J (15):33593365. 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细胞骨架的重组［29］。雌激素激活 ＲhoA，促进肌动蛋 白聚合和 LTP 形成，而雌激素抑制剂可以明显影响 LTP 的产生［30］。卵巢切除的中年小鼠 LTP 产生障 碍，可对其注射雌激素进行治疗［28］。腺苷阻断 ＲhoA 的作用，使 Ｒho 鸟苷三磷酸酶利用率降低，从而抑制 LTP。雌激素和腺苷都作用于第一条途径; BDNF 同 时作用于两条途径。BDNF 是研究最广的 LTP 调控 因子，它对肌动蛋白细胞骨架的影响非常强烈。研 究发现，清除 BDNF 能够阻断肌动蛋白的聚合作用， 同时阻断 LTP; 卵巢切除的大鼠由于缺乏雌激素可观 察到细胞骨架重组和 LTP 的异常，而 BDNF 的上调 则可以使这种异常恢复［25，27，31］。 AMPA 受体作为突触后膜上的一种重要受体，可 以被钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ复合体磷 酸化而具有更强的通透性，但是 AMPA 受体功能的 改变主要是由于突触后膜上数量的改变，PSD 结构 的改 变 为 AMPA 受体提供了更多的锚定 位 点。 AMPA受 体 调 控 LTP 主 要 通 过 改 变 膜 上 和 胞 内 AMPA受体数量的比例［32-33］。有研究发现，雷神之 酶( thorase) 通过分解羟基-5-甲基-4-异恶唑受体-谷 氨酸受体相互作用蛋白 1 复合物，介导 AMPA 受体 的内化作用，雷神之酶过度表达使突触后膜上 AMPA 受体数量减少，进而对 LTP 进行调控［34］。被认为与 记忆有关的基因 KIBＲA，也能通过调控 AMPA 受体 的循环使膜上 AMPA 受体数量发生变化，影响 LTP 的维持［35］。 3 小 结 以上总结了 LTP 在诱导和增强两个阶段的可能 分子机制。LTP 的诱导表达及维持是受到多种受体、 物质，多条信号途径协同影响的一个连续复杂过程。 LTP 产生和维持的机制正在不断被发现，随着深入地 研究，将会有更多的影响因素被发现。动态观察所 有因素在环路中的调控作用是一个难题，还需要更 清楚地掌握突触的纳米结构，采取更先进的检测方 法，能够在活体动物体内研究可塑性通路。这样的 研究对于 LTP 的具体机制以及脑功能的认识、脑潜 能的开发等都会产生深刻影响。 参考文献 ［1］ Li B，Wanka L，Blanchard J，et al． Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory，promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice［J］． FEBS Lett，2010，584 ( 15) : 3359-3365． ［2］ Amici M，Doherty A，Jo J，et al． Neuronal calcium sensors and synaptic plasticity［J］． Biochem Soc Trans，2009，37( Pt 6) : 1359-1363． ［3］ Bliss TV，Lomo T． Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path［J］． J Physiol，1973，232( 2) : 331-356． ［4］ Li L，Stefan MI，Le Novère N． Calcium input frequency，duration and amplitude differentially modulate the relative activation of calcineurin and CaMKII［J］． PloS one，2012，7( 9) : e43810． ［5］ Petrovic MM，Nowacki J，Olivo V，et al． Inhibition of post-synaptic Kv7 /KCNQ/M channels facilitates long-term potentiation in the hippocampus［J］． PloS one，2012，7( 2) : e30402． ［6］ Evans ＲC，Morera-Herreras T，Cui Y，et al． The effects of NMDA subunit composition on calcium influx and spike timing-dependent plasticity in 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医学综述2014年3月第20卷第6期Medical Recapitulate,Mar.2014,Val.20,No.6 ·991· underlie estrogen's acute effects on synaptic transmission and plas- B0]Grassi S,Touzi A,Costa C,et al.Neural 17B-estradiol facilitates ticity.J Neurosci,2009,29(41):129822993. long-term potentiation in the hippocampal CAl region D].Neuro- [25] Kramar EA,Chen LY,Rex CS,et al.Estrogen's Place in the Fami- science,2011,192:6773. ly of Synaptic Modulators ]Mol Cell Pharmacol,2009,1 (5): B1]Chen LY,Rex CS,Sanaiha Y,et al.Learning induces neurotrophin 258262. signaling at hippocampal synapses Proc Natl Acad Sci U SA, [26 Lai KO,Wong AS,Cheung MC,et al.TrkB phosphorylation by 2010,107(15):70307035. Cdk5 is required for activity-ependent structural plasticity and B2] Kerchner GA,Nicoll RA.Silent synapses and the emergence of a spatial memory D].Nat Neurosci,2012,15(11)1506-515 postsynaptic mechanism for LTP ]Nat Rev Neurosci,2008,9 (11):813825. 27] Kramar EA,Chen LY,Lauterborn JC,et al.BDNF upregulation B3] rescues synaptic plasticity in middle-aged ovariectomized rats ] Sudhof TC,Malenka RC.Understanding synapses:past,present, and future0].Neuron,2008,60(3):469476. Neurobiol Aging,2012,33 (4):708719. B4] Zhang J,Wang Y,Chi Z,et al.The AAA ATPase Thorase regu- 28] Chen LY,Rex CS,Casale MS,et al.Changes in synaptic morphology lates AMPA receptor-dependent synaptic plasticity and behavior accompany actin signaling during LTP []J Neurosci,2007,27 [0.Cc,2011,145(2):284299. (20):53635372. B5]Makuch L,Volk L,Anggono V,et al.Regulation of AMPA receptor 29] Szczepanowska J.Involvement of Rac/Cde42/PAK pathway in function by the human memory-ssociated gene KIBRA ]Neu- cytoskeletal rearrangements D].Acta Biochim Pol,2009,56 (2): on,2011,71(6）:10221029. 225234. 收稿日期：20130404 修回日期：20130807编辑：中雪梅 褪黑素对核因子KB蛋白质表达影响的研究进展 李志鲲△（综述），李明*（审校） (第二军医大学附属长海医院脊柱外科，上海200433) 中图分类号：Q291 文献标识码：A 文章编号：10062084(2014)06099103 doi:10.3969/j.issn.10062084.2014.06.011 摘要：大多数生物学过程都需要核因子KB(NFkB)的参与，了解其通路过程对相关疾病的治疗 免疫反应、细胞调亡和肿瘤 有深远影响。近期发现，褪黑素作为一种明噪类激泰，自身能改变NFKB信号通路转录过程。国内 等病理过程以及细胞周期调 外文献表明，在消化系统、呼吸系统、心血管系统、神经系统、生殖系统等方面各类疾病的研究中，褪 黑素对NFkB蛋白质表达起抑制作用，在分子水平阻断NFKB转录过程，下调或阻止表达产物生 控与细胞分化等)。近年 成，最终产生特殊的生理学效应，对从分子信号通路方面研究疾病的治疗提供了依据。 来国内外在各种疾病中研究 关键词：褪黑素：核因子KB:信号通路：蛋白质表达：转录 褪黑素对NFκB蛋白质表达 Research Progress of Melatonin Influence on Nuclear Factor KB Protein Expression L/Zhi-un,L 的影响备受关注，本文就其 Min.(Department of Orthopedics,Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University. 主要研究进展综述如下。 Shanghai 200433,China) Abstract:Nuclear factor k B(NFB)participates most of the biological processes,understanding its 1 消化系统 pathways has a far-reaching influence on related disease.Recently it's found that,as a kind of indoles 1.1 胃黏膜吴建胜等 hormone,melatonin can change the signaling pathway of NFB by itself.The domestic and foreign relevant literatures concluded that in the digestive system,respiratory system,cardiovascular system,nervous system, 研究褪黑素对胃黏膜NFκB reproductive system,melatonin inhibits the protein expression of NFB,and blocks transcription process of 活化的影响，将80只SD大 NF-xB at the molecular level,downregulating or stopping the expression products,and finally results in some special physiological effects,providing a reference for the research and treatment of diseases from the perspec- 鼠随机分成正常对照组、预 tive of the molecular signaling pathways. 防对照组、褪黑素预防低剂 Key words:Melatonin:NFB:Signaling pathway:Protein expression:Transcription 量组和褪黑素预防高剂量 褪黑素是生物体内普遍存在的一种吲哚类激 组，实验发现正常对照组大鼠胃黏膜NFκB活性极 素，在人体内主要由松果体合成和分泌。大量研究 低，预防对照组大鼠胃黏膜NFκB活性较正常对照 表明，褪黑素具有镇痛、镇静、调整时差、抗氧化、免 组显著升高；褪黑素预防组大鼠胃黏膜NFκB活性 疫增强、抗肿瘤等作用，且相对安全口。核因子κB 较预防对照组显著降低，但褪黑素预防低剂量组和 (nuclear factor-kappa B,NFkB)是普遍存在于细胞质 高剂量组间差异无统计学意义，说明预防应用褪黑 中以p50/p65异二聚体为形式的一种快反应转录因 素可使大鼠胃黏膜NFκB活性较模型组显著下降。 子。激活的NFκB转位入核与靶基因启动子/增强子 1.2肝损伤张楷等研究褪黑素对缺血/再灌注 上的KB位点结合，从而调节许多靶基因的表达，再通 后大鼠肝脏NFκB表达的影响，将78只SD大鼠随 过靶基因表达产物，NFκB信号通路参与感染、炎症、 机分成假手术组(S组)、缺血/再灌注组、褪黑素组 ?1994-2014 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net
underlie estrogen's acute effects on synaptic transmission and plasticity［J］． J Neurosci，2009，29( 41) : 12982-12993． ［25］ Kramár EA，Chen LY，Ｒex CS，et al． Estrogen's Place in the Family of Synaptic Modulators［J］． Mol Cell Pharmacol，2009，1 ( 5) : 258-262． ［26］ Lai KO，Wong AS，Cheung MC，et al． TrkB phosphorylation by Cdk5 is required for activity-dependent structural plasticity and spatial memory［J］． Nat Neurosci，2012，15( 11) : 1506-1515． ［27］ Kramár EA，Chen LY，Lauterborn JC，et al． BDNF upregulation rescues synaptic plasticity in middle-aged ovariectomized rats［J］． Neurobiol Aging，2012，33( 4) : 708-719． ［28］ Chen LY，Ｒex CS，Casale MS，et al． Changes in synaptic morphology accompany actin signaling during LTP［J］． J Neurosci，2007，27 ( 20) : 5363-5372． ［29］ Szczepanowska J． Involvement of Ｒac /Cdc42 /PAK pathway in cytoskeletal rearrangements［J］． Acta Biochim Pol，2009，56 ( 2) : 225-234． ［30］ Grassi S，Tozzi A，Costa C，et al． Neural 17β-estradiol facilitates long-term potentiation in the hippocampal CA1 region［J］． Neuroscience，2011，192: 67-73． ［31］ Chen LY，Ｒex CS，Sanaiha Y，et al． Learning induces neurotrophin signaling at hippocampal synapses［J］． Proc Natl Acad Sci U S A， 2010，107( 15) : 7030-7035． ［32］ Kerchner GA，Nicoll ＲA． Silent synapses and the emergence of a postsynaptic mechanism for LTP［J］． Nat Ｒev Neurosci，2008，9 ( 11) : 813-825． ［33］ Südhof TC，Malenka ＲC． Understanding synapses: past，present， and future［J］． Neuron，2008，60( 3) : 469-476． ［34］ Zhang J，Wang Y，Chi Z，et al． The AAA + ATPase Thorase regulates AMPA receptor-dependent synaptic plasticity and behavior ［J］． Cell，2011，145( 2) : 284-299． ［35］ Makuch L，Volk L，Anggono V，et al． Ｒegulation of AMPA receptor function by the human memory-associated gene KIBＲA［J］． Neuron，2011，71( 6) : 1022-1029． 收稿日期: 2013-04-04 修回日期: 2013-08-07 编辑: 申雪梅 褪黑素对核因子 κB 蛋白质表达影响的研究进展 李志鲲△( 综述) ，李 明※( 审校) ( 第二军医大学附属长海医院脊柱外科，上海 200433) 中图分类号: Q291 文献标识码: A 文章编号: 1006-2084( 2014) 06-0991-03 doi: 10． 3969 /j． issn． 1006-2084． 2014． 06． 011 摘要: 大多数生物学过程都需要核因子 κB( NF-κB) 的参与，了解其通路过程对相关疾病的治疗 有深远影响。近期发现，褪黑素作为一种吲哚类激素，自身能改变 NF-κB 信号通路转录过程。国内 外文献表明，在消化系统、呼吸系统、心血管系统、神经系统、生殖系统等方面各类疾病的研究中，褪 黑素对 NF-κB 蛋白质表达起抑制作用，在分子水平阻断 NF-κB 转录过程，下调或阻止表达产物生 成，最终产生特殊的生理学效应，对从分子信号通路方面研究疾病的治疗提供了依据。 关键词: 褪黑素; 核因子 κB; 信号通路; 蛋白质表达; 转录 Ｒesearch Progress of Melatonin Influence on Nuclear Factor κB Protein Expression LI Zhi-kun，LI Min． ( Department of Orthopedics，Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University， Shanghai 200433，China) Abstract: Nuclear factor κ B( NF-κB) participates most of the biological processes，understanding its pathways has a far-reaching influence on related disease． Ｒecently it' s found that，as a kind of indoles hormone，melatonin can change the signaling pathway of NF-κB by itself． The domestic and foreign relevant literatures concluded that in the digestive system，respiratory system，cardiovascular system，nervous system， reproductive system，melatonin inhibits the protein expression of NF-κB，and blocks transcription process of NF-κB at the molecular level，downregulating or stopping the expression products，and finally results in some special physiological effects，providing a reference for the research and treatment of diseases from the perspective of the molecular signaling pathways． Key words: Melatonin; NF-κB; Signaling pathway; Protein expression; Transcription 褪黑素是生物体内普遍存在的一种吲哚类激 素，在人体内主要由松果体合成和分泌。大量研究 表明，褪黑素具有镇痛、镇静、调整时差、抗氧化、免 疫增强、抗肿瘤等作用，且相对安全［1］。核因子 κB ( nuclear factor-kappa B，NF-κB) 是普遍存在于细胞质 中以 p50 /p65 异二聚体为形式的一种快反应转录因 子。激活的 NF-κB 转位入核与靶基因启动子/增强子 上的 κB 位点结合，从而调节许多靶基因的表达，再通 过靶基因表达产物，NF-κB 信号通路参与感染、炎症、 免疫反应、细胞凋亡和肿瘤 等病理过程以及细胞周期调 控与细胞分化等［2-3］。近年 来国内外在各种疾病中研究 褪黑素对 NF-κB 蛋白质表达 的影响备受关注，本文就其 主要研究进展综述如下。 1 消化系统 1． 1 胃黏膜 吴建胜等［4］ 研究褪黑素对胃黏膜 NF-κB 活化的影响，将 80 只 SD 大 鼠随机分成正常对照组、预 防对照组、褪黑素预防低剂 量组 和 褪 黑 素 预 防 高 剂 量 组，实验发现正常对照组大鼠胃黏膜 NF-κB 活性极 低，预防对照组大鼠胃黏膜 NF-κB 活性较正常对照 组显著升高; 褪黑素预防组大鼠胃黏膜 NF-κB 活性 较预防对照组显著降低，但褪黑素预防低剂量组和 高剂量组间差异无统计学意义，说明预防应用褪黑 素可使大鼠胃黏膜 NF-κB 活性较模型组显著下降。 1． 2 肝损伤 张楷等［5］研究褪黑素对缺血/再灌注 后大鼠肝脏 NF-κB 表达的影响，将 78 只 SD 大鼠随 机分成假手术组( S 组) 、缺血/再灌注组、褪黑素组 医学综述 2014 年 3 月第 20 卷第 6 期 Medical Ｒecapitulate，Mar． 2014，Vol． 20，No． 6 ·991·