病毒学报 分泌及活化破坏了紧密联结所导致的。由此可物的影响 见,虽然HIV感染急性期,外周血被感染的CD4+T2H感染进展与肠道微生物的变化 细胞特别少(0.01%~1%),但在肠道中,由于病2.1HIV阳性感染者和健康人的肠道微生物的 毒直接攻击和诱导肠黏膜的CD4+T细胞凋亡,使差异 肠道内CD4+T细胞大量快速减少,这些CD4+T细 时至今日,在HIV感染进展的随访中,CD4+T 胞主要是来自肠道存在淋巴组织中的活化的记忆细胞计数仍然是实验室检测的主要指标,然而,越 性CD4+T细胞亚群及Th17细胞,然后又需不断来越多的实验表明肠道微生物和HV感染亦有相 地从胸腺等处补充或循环的T细胞增殖来维持,最关性,因而也可能作为HIV感染的指证。人肠道上 后就会导致CD4+T细胞的负平衡 皮细胞层具有复杂的微生态系统,其微生物数量超 1.2HIV感染慢性期肠道免疫反应的变化 出宿主细胞10—100倍。正常肠道微生物群对于免 慢性HIⅤ感染导致肠道来源的CD4+T细胞再疫自稳非常关键,肠道免疫的破坏会造成肠道生态 次减少,并显著影响了肠道的生理功能,也导致了失调,肠道生态失调反过来又造成粘膜和外周的慢 肠道及上皮网络的失衡;此外,也会导致诸如性炎症,HV阳性个体中一般都有肠道生态失调造 Th7及CD103树突状细胞(DC)等关键免疫细胞成的粘膜和外周的慢性炎症。 Lozupone等发现 的减少及功能异常2。HV阳性病人血浆脂多糖HV阳性个体肠道微生物与HV阴性个体相比,普 ( lipopolysaccharide,LPS)的升高放大了肠道微生物氏菌属明显增多;然而这种微生物增多的效应至今 的易位,也与活化的CD8+T细胞数目相关,并且会仍不清楚。 Vazquez- Castellanos等则发现HIV 诱导单核细胞的慢性活化。 Dillon等还发现结肠阳性和对照组个体相比较,普氏菌属( Prevotella)及 内NKp44+固有淋巴细胞(NKp44+ innate lymphoid琥珀酸弧菌属( Succinivibriothese)在HIV阳性组中 cels,ILCs)表达的IFNx在HIV-1感染者体内明富集,拟杆菌属( Bacteroides)及粪杆菌( Faecalibac 显升高,与相对丰富的有害性的黄单胞菌科(Xan- terun)在健康人中富集。这些典型组分(也称为 thomonadaceae)和普氏菌科( Prevotellaceae)数量成第一主成分)与疾病进展的免疫分子之间具有一定 正相关,并活化结肠内成熟DC和T细胞,这提示炎的相关性。特别是HIV微生物群相关的第一主成 症性ILCs可能导致肠道粘膜和上皮屏障破坏,因此分和C反应蛋白(CRP)水平,及T细胞活化标记 Dillon等认为这是HIV-1感染导致肠道粘膜疾病如CD4+HLA-DR+CD38+,CD4+CD25+,CD8 的重要原因。Lu等证实,在肠系膜淋巴结中,HLA-DR+CD38+,及CD8+CD38+T细胞的百分 CD8+T细胞转变成CD4Foxp3调节T细胞,丰富比)一起变化。然而这些关联的因果关系并不清 了大肠固有层并抑制了化学或免疫介导的炎症损楚,这些关联也许是潜在的HIV感染中微生物失调 伤。在无菌条件下,转换的CD4+T细胞在肠系膜淋的重要机制。Elis等通过对16sRNA的定量分 巴结中表达,但在大肠固有层中不表达,肠道微生析,发现一般的16 SrRNA的总量在HIV阳性个体 物群的存在放大了宿主体内的内源可塑性,从而导和对照组中并无差异,然而,与对照组相比,HIV阳 致肠道粘膜的免疫耐受,这可能与HIⅤ感染、肿瘤性个体的革兰阴性的肠杆菌比例有增高的趋势1。 和自身免疫功能紊乱有关。Hel等还证实,接受 Perez- Santiago等发现乳酸杆菌目和CD4+T细胞 抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者肠道能分泌针计数呈明显正相关,甚至在ART治疗后也持续相 对特定种类肠道微生物和食物抗原的抗体,其中关。近来, Monaco等人报道了HVv阳性病人的 IgM水平显著升高,lgA/lgM和lgG/IgM抗体比率免疫缺陷与肠道微生物,特别是其中的病毒组分之 下降,这是由于粘膜B细胞从IgM向其他类型转换间存在相关性。较低的外周T细胞数量和总的 能力的降低,限制了其对肠道内抗原种类变化反应系统发育多样性的减少及肠道细菌种群的丰度有 的能力。微生物群特异性IgA和IgG能力下降可能关系,然而,特异的细菌,如和炎症相关且可能引起 导致微生物抗原穿过肠道体液免疫屏障并播散,从AIDS相关肠病的肠杆菌科,其数量又有增加。 而导致HIV感染者产生慢性炎症。因此,HIV感肠道内共生微生物群的改变与HV阳性感染者的 染由于CD4T细胞减少及免疫调节会对肠道免疫肠道免疫现象之间的相互作用决定机制值得进 功能造成复杂的影响,而且这一过程受到肠道微生步研究病 毒 学 报 分泌及活化破坏了紧密联结所导致的［8］ 。由此可 见，虽然 HIV 感染急性期，外周血被感染的 CD4+ T 细胞特别少（ 0.01%～1% ）［9］ ，但在肠道中，由于病 毒直接攻击和诱导肠黏膜的 CD4 + T 细胞凋亡，使 肠道内 CD4+ T 细胞大量快速减少，这些 CD4+ T 细 胞主要是来自肠道存在淋巴组织中的活化的记忆 性 CD4+T 细胞亚群及 Th17 细胞［10］ ，然后又需不断 地从胸腺等处补充或循环的 T 细胞增殖来维持，最 后就会导致 CD4+ T 细胞的负平衡。 1.2 HIV 感染慢性期肠道免疫反应的变化 慢性 HIV 感染导致肠道来源的 CD4+ T 细胞再 次减少，并显著影响了肠道的生理功能，也导致了 肠 道 及 上 皮 网 络 的 失 衡［11］ ；此 外 ，也 会 导 致 诸 如 Th17 及 CD103+ 树突状细胞（DC）等关键免疫细胞 的减少及功能异常［12］ 。HIV 阳性病人血浆脂多糖 （lipopolysaccharide，LPS）的升高放大了肠道微生物 的易位，也与活化的 CD8+ T 细胞数目相关，并且会 诱导单核细胞的慢性活化［8］ 。Dillon 等还发现结肠 内 NKp44+ 固有淋巴细胞（NKp44+ innate lymphoid cells，ILCs）表达的 IFNɣ 在 HIV-1 感染者体内明 显升高，与相对丰富的有害性的黄单胞菌科（Xan⁃ thomonadaceae）和普氏菌科（Prevotellaceae）数量成 正相关，并活化结肠内成熟 DC 和 T 细胞，这提示炎 症性 ILCs 可能导致肠道粘膜和上皮屏障破坏，因此 Dillon 等认为这是 HIV-1 感染导致肠道粘膜疾病 的重要原因［12］ 。Lui 等证实，在肠系膜淋巴结中， CD8+ T 细胞转变成 CD4+ Foxp3+ 调节 T 细胞，丰富 了大肠固有层并抑制了化学或免疫介导的炎症损 伤。在无菌条件下，转换的 CD4+T 细胞在肠系膜淋 巴结中表达，但在大肠固有层中不表达，肠道微生 物群的存在放大了宿主体内的内源可塑性，从而导 致肠道粘膜的免疫耐受，这可能与 HIV 感染、肿瘤 和自身免疫功能紊乱有关［13］ 。Hel 等还证实，接受 抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 感染者肠道能分泌针 对特定种类肠道微生物和食物抗原的抗体，其中 IgM 水平显著升高，IgA/IgM 和 IgG/IgM 抗体比率 下降，这是由于粘膜 B 细胞从 IgM 向其他类型转换 能力的降低，限制了其对肠道内抗原种类变化反应 的能力。微生物群特异性 IgA 和 IgG 能力下降可能 导致微生物抗原穿过肠道体液免疫屏障并播散，从 而导致 HIV 感染者产生慢性炎症［14］ 。因此，HIV 感 染由于 CD4+ T 细胞减少及免疫调节会对肠道免疫 功能造成复杂的影响，而且这一过程受到肠道微生 物的影响。 2 HIV 感染进展与肠道微生物的变化 2.1 HIV 阳 性 感 染 者 和 健 康 人 的 肠 道 微 生 物 的 差异 时至今日，在 HIV 感染进展的随访中，CD4+ T 细胞计数仍然是实验室检测的主要指标，然而，越 来越多的实验表明肠道微生物和 HIV 感染亦有相 关性，因而也可能作为 HIV 感染的指证。人肠道上 皮细胞层具有复杂的微生态系统，其微生物数量超 出宿主细胞 10-100 倍。正常肠道微生物群对于免 疫自稳非常关键，肠道免疫的破坏会造成肠道生态 失调，肠道生态失调反过来又造成粘膜和外周的慢 性炎症，HIV 阳性个体中一般都有肠道生态失调造 成的粘膜和外周的慢性炎症［15］ 。Lozupone 等发现 HIV 阳性个体肠道微生物与 HIV 阴性个体相比，普 氏菌属明显增多；然而这种微生物增多的效应至今 仍不清楚［15］ 。Vázquez-Castellanos 等则发现 HIV 阳性和对照组个体相比较，普氏菌属（Prevotella）及 琥珀酸弧菌属（Succinivibriothese）在 HIV 阳性组中 富集，拟杆菌属（Bacteroides）及粪杆菌（Faecalibac⁃ terium）在健康人中富集［16］ 。这些典型组分（也称为 第一主成分）与疾病进展的免疫分子之间具有一定 的相关性。特别是 HIV 微生物群相关的第一主成 分 和 C 反 应 蛋 白（CRP）水 平 ，及 T 细 胞 活 化 标 记 （如 CD4+ HLA- DR+ CD38+ ，CD4+ CD25+ ，CD8+ HLA- DR+ CD38+ ，及 CD8+ CD38+ T 细胞的百分 比）一起变化。然而这些关联的因果关系并不清 楚，这些关联也许是潜在的 HIV 感染中微生物失调 的重要机制［16］ 。Ellis 等通过对 16S rRNA 的定量分 析，发现一般的 16SrRNA 的总量在 HIV 阳性个体 和对照组中并无差异，然而，与对照组相比，HIV 阳 性个体的革兰阴性的肠杆菌比例有增高的趋势［17］ 。 Pérez-Santiago 等发现乳酸杆菌目和 CD4+ T 细胞 计数呈明显正相关，甚至在 ART 治疗后也持续相 关［18］ 。近来，Monaco 等人报道了 HIV 阳性病人的 免疫缺陷与肠道微生物，特别是其中的病毒组分之 间存在相关性［19］ 。较低的外周 T 细胞数量和总的 系统发育多样性的减少及肠道细菌种群的丰度有 关系，然而，特异的细菌，如和炎症相关且可能引起 AIDS 相关肠病的肠杆菌科，其数量又有增加［19］ 。 肠道内共生微生物群的改变与 HIV 阳性感染者的 肠道免疫现象之间的相互作用决定机制值得进一 步研究。 · 2 ·