余邹邹,等.人类免疫缺陷病毒感染与肠道菌群的变化研究进展 22药物治疗与HⅣⅴ阳性感染者肠道微生物的性病。然而,尽管病毒载量被抑制,免疫亦可重建 变化 但感染个体仍面对预期寿命减少及发病率和死亡 ART治疗过的病人中,在病毒被抑制时,其微率的增加。HⅣV的慢性化带来了后期进展及治疗 生物菌群并没有完全恢复至HV阴性水平。Vi-的挑战,因为慢性感染病人具有多样的非AIS失 lanueva- Millan等证实核苷类逆转录酶抑制剂(nu-调症,这些与长期病毒感染、ART治疗、免疫失调及 cleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIS)依潜在的微生物群失调相关2。 赖的ART治疗与系统性炎症水平及微生物群多样3.1心血管疾病与肠道菌群失调 性有关,此疗法使由于感染HIV导致粪便中细菌多 慢性的HⅣ感染通常具有增强的动脉粥样硬 样性减少得到了恢复。使用 NRTIS+蛋白酶抑制化表现,这会导致心血管疾病的发生,包括心肌梗 剂( protease inhibitor,Pls)疗法的患者与使用其他塞和脑血管疾病及周围性血管疾病。wang等证 抗逆转录病毒药物治疗的患者相比,抑制有害细菌实HIⅤ阴性个体中,肠道菌群会增加胆碱( choline) 生长的作用更强。 NRTIS+整合酶链转移抑制剂向三甲胺( trimethylamine,TMA)代谢,而三甲胺会 ( integrase strand transfer inhibitors, INSTIS)可使脱进一步氧化为三甲胺一氮一氧化物( trimethyl 硫弧菌科( Desulfovibrionaceae)和毛螺菌科(Lach- amine-N- oxide,TMAO),这具有潜在的导致动 nospiraceae)的细菌明显增多,然而使许多未分类的脉粥样硬化的风险。最近 Srinivasa等用计算机 梭菌目( Clostridiales)显著减少。因此不同的断层扫描血管造影术观察发现,与未受感染个体相 ART疗法与不同的肠道微生物群组成的表型有关。比,HIV阳性患者表现出恶化的钙化冠状动脉斑块 23HIV阳性感染者代谢途径改变与肠道细菌的特征,并且这些影像学特征和血清中TMA及LPS 变化 水平相关,这也在一定程度上说明微生物群和这些 运用全基因组鸟枪测序法, Vazquez- Castella系统性疾病风险有潜在关联。与此相似,另一项 nos等人研究了HⅣV感染病人肠道微生物代谢途径研究发现在HIV阳性个体中,血清中TMAO水平 的改变以及其与免疫活化及炎症之间的相关性。与无症状心肌缺血相关。HV阳性病人中,即使 发现在HIV阳性组中,LPS合成途径增强,这也是是在进行 HAART疗法之后,也会出现导致动脉粥 区别HV阳性组与阴性组的一个指标;该研究小组样硬化的免疫活化。 Hausman等对50位未经治 还证实LPS合成基因的表达升高和菌群多样性下疗和50位cART治疗的HIV感染者血浆样本进行 降及革兰阴性细菌比例升高相关。血浆中LPS检测,结果显示,不管cART治疗与否,TMAO和 浓度升高是一个已确定的HIV感染进展的标志,并HIV感染者的血小板受刺激后的聚集反应并没有 且LPS是一个众所周知的免疫刺激物,也许与感染相关性;但发现微生物群迁移和单核细胞活化可能 病人的系统性免疫活化有关。 McHardy等运用影响未经治疗HIV患者的TMAO水平,同时 l6 SrRNA测序,研究了HIV感染及随后ART治疗 Haussmann等认为未经治疗的HIV感染者体内可溶 过程中肠道粘膜细菌组成的变化,并推断细菌群体性CD14( soluble cd14,sCD14)是TMAO的独立 的功能,他们认为不仅细菌组分发生了变化,而且预测因子。这种微生态失调主要是普氏菌属 与之相关的代谢功能,包括氨基酸代谢及维生素合( Prevotella)的富集,因为这种细菌具有产生TMA 成也发生了变化,这表明在不同的研究人群之间,的能力。 Vujkovic- Cijin等还发现,通过超声波 养分有效性发生了变化{1。 扫描术测量的颈总动脉内膜厚度与血清中sCD14 总之,这些初步结果表明,HIV干扰了精细的及I-6相关;而且色氨酸分解代谢的改变可能会 肠道粘膜免疫平衡,破坏了肠道耐受,又反过来促增加心血管疾病风险,当犬尿酸比色氨酸( kynuren 进了HIⅤ阳性个体的生态失调;生态失调又导致免ine-to- tryptophan)比率升高时,患者表现出增强 疫细胞的活化,并促进细菌转位,从而引起系统性的动脉粥样硬化。因为色氨酸代谢途径是干扰素 炎症。 和细菌产物激活的,生态失调可能在这个代谢途径 3HV感染的非免疫方面表现与肠道菌群失调的转变中起关键作用。总之,这些发现表明肠道菌 关系 群的改变可能对HIV阳性病人的心血管疾病起着 HAART疗法的出现使HIV感染成为一种慢要作用。此外,在HIV阳性个体中,微生物易位诱余邹邹，等 . 人类免疫缺陷病毒感染与肠道菌群的变化研究进展 2.2 药 物 治 疗 与 HIV 阳 性 感 染 者 肠 道 微 生 物 的 变化 ART 治疗过的病人中，在病毒被抑制时，其微 生物菌群并没有完全恢复至 HIV 阴性水平［15］ 。Vil⁃ lanueva-Millán 等证实核苷类逆转录酶抑制剂（nu⁃ cleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs）依 赖的 ART 治疗与系统性炎症水平及微生物群多样 性有关，此疗法使由于感染 HIV 导致粪便中细菌多 样性减少得到了恢复。使用 NRTIs+蛋白酶抑制 剂（protease inhibitor，PIs）疗法的患者与使用其他 抗逆转录病毒药物治疗的患者相比，抑制有害细菌 生长的作用更强。NRTIs+整合酶链转移抑制剂 （integrase strand transfer inhibitors，INSTIs）可使脱 硫弧菌科（Desulfovibrionaceae）和毛螺菌科（Lach⁃ nospiraceae）的细菌明显增多，然而使许多未分类的 梭 菌 目（Clostridiales）显 著 减 少［20］。 因 此 不 同 的 ART 疗法与不同的肠道微生物群组成的表型有关。 2.3 HIV 阳性感染者代谢途径改变与肠道细菌的 变化 运用全基因组鸟枪测序法，Vázquez-Castella⁃ nos 等人研究了 HIV 感染病人肠道微生物代谢途径 的改变以及其与免疫活化及炎症之间的相关性。 发现在 HIV 阳性组中，LPS 合成途径增强，这也是 区别 HIV 阳性组与阴性组的一个指标；该研究小组 还证实 LPS 合成基因的表达升高和菌群多样性下 降及革兰阴性细菌比例升高相关［16］ 。血浆中 LPS 浓度升高是一个已确定的 HIV 感染进展的标志，并 且 LPS 是一个众所周知的免疫刺激物，也许与感染 病 人 的 系 统 性 免 疫 活 化 有 关 。 McHardy 等 运 用 16S rRNA 测序，研究了 HIV 感染及随后 ART 治疗 过程中肠道粘膜细菌组成的变化，并推断细菌群体 的功能，他们认为不仅细菌组分发生了变化，而且 与之相关的代谢功能，包括氨基酸代谢及维生素合 成也发生了变化，这表明在不同的研究人群之间， 养分有效性发生了变化［21］ 。 总之，这些初步结果表明，HIV 干扰了精细的 肠道粘膜免疫平衡，破坏了肠道耐受，又反过来促 进了 HIV 阳性个体的生态失调；生态失调又导致免 疫细胞的活化，并促进细菌转位，从而引起系统性 炎症。 3 HIV 感染的非免疫方面表现与肠道菌群失调的 关系 HAART 疗法的出现使 HIV 感染成为一种慢 性病。然而，尽管病毒载量被抑制，免疫亦可重建， 但感染个体仍面对预期寿命减少及发病率和死亡 率的增加。HIV 的慢性化带来了后期进展及治疗 的挑战，因为慢性感染病人具有多样的非 AIDS 失 调症，这些与长期病毒感染、ART 治疗、免疫失调及 潜在的微生物群失调相关［22］ 。 3.1 心血管疾病与肠道菌群失调 慢性的 HIV 感染通常具有增强的动脉粥样硬 化表现，这会导致心血管疾病的发生，包括心肌梗 塞和脑血管疾病及周围性血管疾病［23］ 。Wang 等证 实 HIV 阴性个体中，肠道菌群会增加胆碱（choline） 向三甲胺（trimethylamine，TMA）代谢，而三甲胺会 进 一 步 氧 化 为 三 甲 胺 - 氮 - 氧 化 物（trimethyl⁃ amine- N- oxide，TMAO），这具有潜在的导致动 脉粥样硬化的风险［24］ 。最近 Srinivasa 等用计算机 断层扫描血管造影术观察发现，与未受感染个体相 比，HIV 阳性患者表现出恶化的钙化冠状动脉斑块 特征，并且这些影像学特征和血清中 TMA 及 LPS 水平相关，这也在一定程度上说明微生物群和这些 系统性疾病风险有潜在关联［25］ 。与此相似，另一项 研究发现在 HIV 阳性个体中，血清中 TMAO 水平 与无症状心肌缺血相关［26］ 。HIV 阳性病人中，即使 是在进行 HAART 疗法之后，也会出现导致动脉粥 样硬化的免疫活化［27］ 。Haissman 等对 50 位未经治 疗和 50 位 cART 治疗的 HIV 感染者血浆样本进行 检测，结果显示，不管 cART 治疗与否，TMAO 和 HIV 感染者的血小板受刺激后的聚集反应并没有 相关性；但发现微生物群迁移和单核细胞活化可能 影 响 未 经 治 疗 HIV 患 者 的 TMAO 水 平 ，同 时 Haissman 等认为未经治疗的 HIV 感染者体内可溶 性 CD14（soluble CD14，sCD14）是 TMAO 的 独 立 预 测 因 子［28］。 这 种 微 生 态 失 调 主 要 是 普 氏 菌 属 （Prevotella）的富集，因为这种细菌具有产生 TMA 的能力［29］ 。Vujkovic-Cvijin 等还发现，通过超声波 扫描术测量的颈总动脉内膜厚度与血清中 sCD14 及 IL-6 相关；而且色氨酸分解代谢的改变可能会 增加心血管疾病风险，当犬尿酸比色氨酸（kynuren⁃ ine- to- tryptophan）比率升高时，患者表现出增强 的动脉粥样硬化。因为色氨酸代谢途径是干扰素 和细菌产物激活的，生态失调可能在这个代谢途径 转变中起关键作用［30］ 。总之，这些发现表明肠道菌 群的改变可能对 HIV 阳性病人的心血管疾病起着 要作用。此外，在 HIV 阳性个体中，微生物易位诱 · 3 ·